한국로슈의 다발성경화증(Multiple sclerosis, MS) 치료제 희귀의약품 ‘오크레부스주’(Ocrevus, 성분명 오크렐리주맙 ocrelizumab)가 13일 식품의약품안전처 승인을 받았다.

오크레부스는 선택적으로 CD20을 발현하는 B세포를 표적으로 하는(CD20 표지자와 결합하는) 재조합 인간화 단일클론항체(mAb, IgG1)로 B세포의 수를 줄이고 기능을 감소시켜 다발성경화증을 억제한다. CD20은 전구 B세포(pre-B cell)의 일종으로, 성숙 및 기억 B세포에서 발현되지만 림프구 줄기세포 및 형질세포에서는 발현되지 않는 세포의 표면 항원이다. 

CD20이 발현되는 비정상 B세포는  뇌와 척수신경 세포 주변을 덮고 있는 미엘린을 공격해 다발성경화증을 초래한다.  다발성경화증은 뇌, 척수, 시신경으로 구성된 중추신경계에 발생하는 만성질환으로, 환자의 면역체계가 건강한 세포와 조직을 공격하는 자가면역질환의 하나다.

오크레부스는 처음에 600mg을 2주 간격으로 2회(각 300mg씩)에 나누어 정맥 주입으로 분할 투여한다(초회 투여, 유도요법). 이어 600mg을 6개월마다 정맥 주입으로 단회 투여(후속 투여, 유지요법)한다. 

오크레부스는 2017년 3월 28일 재발성이거나 또는 최초 발생한 진행성 다발성경화증 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 하지만 투약시간이 긴 게 문제였다. 이후 2020년 12월 당초 3.5시간 걸리던 투약시간은 2시간을 단축시킬 수 있도록 추가 승인을 받았다. 현재 정맥주사의 불편함과 투약시간을 단축하기 위해 피하주사제 제형의 임상시험을 마치고 추가 신청 제출을 준비 중이다. 

이 약은 미국에서 임상적 독립증후군(clinically isolated syndrome, CIS), 재발성-완화성 경화증(Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS), 재발형 다발성 경화증(Relapsing Forms of Multiple Sclerosis, RMS), 활성형 2차 진행성 다발성경화증(secondary progressive MS, SPMS), 원발성 진행성 다발성경화증(primary progressive MS, PPMS) 등 다발성골수종의 5가지 유형에 모두 허가받았다. 국내엔 오랫동안 도입되지 않다가 이번에 빛을 보게 됐다. 국내서도 5가지 유형의 다발성경화증에 모두 허가됐다.

특히 오크레부스는 일차(원발성) 진행형 다발성경화증(PPMS)에서 국내에서 처음으로 허가를 받아 환자들에게 새로운 치료 혜택을 제공할 수 있게 됐다. PPMS는 최초 발병 후 완화와 재발의 반복 없이 점진적으로 질환이 진행됨에 따라 모든 유형 중 가장 높은 장애 발생률을 보여 그동안 효과적인 치료제에 대한 미충족 수요가 높았다.

이번 오크레부스의 허가는 재발형 다발성경화증(RMS) 및 일차 진행형 다발성경화증(PPMS)에서 오크레부스의 임상적 유효성 및 안전성을  평가한 OPERA I & II  연구 및 ORATORIO 연구를 기반으로 이뤄졌다. 대조군 대비 유의한 재발률 감소 및 자기공명영상(MRI) 기준 질병활성도를 나타내는 뇌병변의 감소를 확인했다.

재발형 다발성경화증 환자를 대상으로 진행된 OPERA I & II  글로벌 3상 임상 연구에서 오크레부스는 대조군 대비 연간 재발률(ARR, Annualized Relapse Rate)을 절반 가까이 감소 시켰다(46% 및 47% 감소, p<0.0001 및 p<0.0001). OPERA I 임상에서 오크레부스 96주간 투여군의 연간 재발률(ARR)은 0.156, 대조군(인터페론 베타-1a 투여군)은 0.292였다. OPERA II 임상에서 오크레부스 96주간 투여군의 연간 재발률(ARR)은 0.155, 대조군(인터페론 베타-1a 투여군)은 0.290였다.

또 두 연구의 통합분석 결과, 12주 동안 대조군 대비 장애의 진행(CDP, Confirmed Disability Progression) 위험을 40% 감소시켰으며(p=0.0006), 이러한 결과는 24주까지 동일하게 나타났다(p=0.0025). 이 밖에도 MRI 스캔 당 병변의 평균 개수를 유의하게 감소시키며(각각 대조군 대비 94%, 95% 상대감소, 각각 p<0.0001 및 p<0.0001) 대조군 대비 임상적 유효성을 확인했다.

일차 진행형 다발성경화증 환자를 대상으로 진행된 ORATORIO 글로벌 3상 임상 연구에서 오크레부스는 12주 동안 대조군 대비 장애의 진행(CDP) 위험을 24% 감소시켰다(30.2% vs. 34.0%, p=0.0321). 또 MRI 상 T2 뇌병변 총 부피는 기저치로부터 오크레부스 투여군에서 평균 3.4% 감소한 반면, 위약군에서는 평균 7.4% 증가(p<0.0001)한 것으로 나타났다. 또 치료 120주차의 T25FW(Timed 25-Foot Walk) 평가를 통해 보행시간 변화율을 측정한 결과, 기저치 대비 보행시간이 오크레부스 투여군에서 위약군 대비 29.4% 감소했다(p=0.0404).

모든 3상 임상 연구에서 오크레부스와 관련된 가장 흔한 이상반응은 주입 관련 반응(IRR)과 상기도 감염이었으며, 중증도는 대부분 경증 내지 중등도였다.

이 외에도 오크레부스는 2023년 OPERA I & II와 ORATORIO의 오픈라벨 연장 연구 3건에 대한 10년 후속 분석 연구 결과를 통해 장기 유효성 및 안전성 프로파일을 확인했다. 해당 데이터에 따르면, 오크레부스로 10년간 지속 치료받은 재발형 다발성경화증 환자 중 77%는 장애의 축적을 경험하지 않았으며, 92%는 보행 보조 기구의 도움없이 독립적인 보행이 가능했다. 또한 일차 진행형 다발성경화증 환자 36%가 장애의 축적을 경험하지 않았으며, 80%가 보행 보조 기구의 도움없이 보행이 가능했다. 10년 간 오크레부스 투여군에서 새롭거나 예상치 못한 이상 반응은 발견되지 않았고 양호한 안전성 프로파일을 보였다.

신수희 한국로슈 헬스케어 이노베이션 클러스터 리드는 “이번 오크레부스의 허가로 재발형 다발성경화증 뿐만 아니라 그동안 마땅한 치료 옵션이 없었던 일차 진행형 다발성경화증 환자에게도 새롭게 치료 혜택을 제공할 수 있게 돼 기쁘다”며 “오크레부스는 다수의 글로벌 임상 연구 및 10년 장기간 데이터를 통해 질병 활성 억제 및 장애 진행 위험 감소 등에서 임상적 효과와 안전성 프로파일을 확인한 만큼 국내 다발성경화증 환자들의 질병 부담을 완화할 수 있는 좋은 치료 옵션이 될 것으로 기대한다”고 말했다.

오크레부스는 처음으로 재발형 및 일차 진행형 다발성경화증 두 유형 모두에서 임상적 유효성을 확인한 치료제로서 2016년 미국 FDA로부터 ‘혁신치료제’(Breakthrough Therapy)로 지정받은 바 있다. 현재 미국, 유럽, 중동, 아시아 지역에 걸쳐 전세계적으로 100개국 이상에서 30만 명 이상의 다발성경화증 환자들에게 치료 혜택을 제공해오고 있다.