2002년 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받아 20년간 독점적 지위를 누려온 애브비의 명불허전 블록버스터인 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 Adalimumab)의 바이오시밀러가 본격 출하되기 시작한다.    암젠은 항 종양괴사인자-알파(TNF-α) 단일클론항체인인 휴미라의 바이오시밀러인 ‘암제비타’(Amjevita, Amjeadalimumab-atto)를 미국 시장에서 지난 1월 31일부터 출시한다고 이날 발표했다.   2016년 9월 23일, FDA의 허가를 받은 암제비타는 휴미라의 퍼스트 바이오시밀러다. 휴미라의 물질특허는 가장 핵심적인 물질특허가 2016년에 끝나지만 애브비가 특허 방어를 위해 추가로 132개의 특허를 추가 등록했다. 부차적으로 핵심적인 특허가 2018년 대부분 만료되고, 최종적으로는 모든 특허가 2034년에야 종결된다. 다만 2023년 상반기에 웬만한 핵심특허가 종결됨에 따라 올해부터 바이오시밀러가 풀리기 시작한다.   미국에서는 정부와 여론이 오리지널보다 15~35% 저렴한 바이오시밀러를 개발하고 쓰도록 권장하고 있지만 지재권 방어에 강력하게 나서는 오리지널 업체의 기득권 유지 노력 때문에 2022년 12월말 기준 허가된 바이오시밀러는 총 40개다.   휴미라에 대한 바이오시밀러가 8개로 가장 많이 허가됐고 다음으로 뉴라스타 6개, 허셉틴 5개, 아바스틴 및 레미케이드 각각 4개, 뉴포젠 및 리툭산 각각 3개 순이다. 2022년에 총 7개의 바이오시밀러가 허가돼 가장 많이 탄생한 한 해가 됐다.   애브비도 결국 여론의 비난에 끝까지 저항하지는 못하고 애브비는 바이오시밀러 업체와 협상을 통해 바이오시밀러 출시를 늦추는 전략을 썼다. 지적재산권을 공유하는 대신 소정의 로열티를 챙기는 방식이다.   현재 미국에서 허가된 휴미라의 바이오시밀러는 암젠 암제비타, 삼성바이오에피스/오가논의 ‘히드리마’, 베링거인겔하임 ‘실테조’, 알보텍/테바의 ‘AVT02’, 화이자의 ‘아브릴라다’, 비아트리스(옛 마일란 및 화이자 제네릭 부문 간 합병 신설기업)/휴지필름쿄와기린의 ‘훌리오)’, 산도스(노바티스)의 ‘히리모즈’, 코헤루스바이오사이언스의 ‘유심리’ 등 8개다.   이 중 암제비타가 1월 31일로 제일 출시가 빠르고 삼성, 베링거, 비아트리스, 알보젠 등이 7월 전후에 제품을 내놓을 것으로 예상된다. 9월에는 산도스, 올 연말 가까이에 화이자와 코헤루스바이오가 제품을 출시할 예정이다.   암제비타(40mg 용량)는 휴미라의 도매상 공급가보다 55% 저렴한 가격으로 출하한다. 하지만 실제 소비자가 지불할 암제비타의 의약품 가격은 고작 휴미라보다 5% 낮은 수준으로 줄어들 전망이다.   여기에 ‘암제비타’는 ‘휴미라’의 현행 권장 소비자가격에 비해 5% 추가로 저렴한 권장 소비자가격으로 공급이 이루어지게 된다. 왜냐하면 미국에서는 독특한 의료보험시스템 때문에 미국 의료보험사로부터 급여를 받으려면 거간꾼(middlemen)이라고 불리는 PBM(Pharmacy benefit manager)들이 나서서 보험사와 제약사, 병의원, 약국 사이에서 리베이트를 나눠 먹는 것을 교통정리해주기 때문이다. 결국 약가 절감분 55%에서 소비자 인하분 5%를 뺀 50%에 달하는 비용이 소비자 혜택으로 이어지지 않고 영리 추구의 각 주체들에게 분배돼 누수되는 것이다. 미국에서는 이런 주체별 리베이트가 합법적이다.   암제비타는 휴미라와 마찬가지로 무구연산염(citrate-free) 제제다. 무구연산염 제제는 주사 부위의 통증이 덜하다는 장점을 갖고 있다. 베링거인겔하임의 실테조, 비아트리스의 훌리오, 화이자의 아브릴라다 등 총 4품목 무구연산 제제여서 더 경쟁력이 있다.   미국 식품의약국(FDA)은 2021년 10월 18일 베링거인겔하임의 실테조를 FDA 사상 두 번째로, 휴미라의 교체가능한(Interchangeable) 첫 바이오시밀러로 승인했다. 교체가능한 바이이오시밀러란 처방 의사의 개입 없이 약국에서 대체처방이 가능한(Pharmacy-level substitution) 품목을 말한다. 따라서 값싼 바이오시밀러를 투여하려는 의료소비자의 선택 폭이 넓어지고 업체 간 경쟁이 촉발될 수 있다.   하지만 아직 실테조 외에는 휴미라의 교체가능한 바이오시밀러는 나오지 않고 있다. 대체가능 바이오시밀러가 되기 위해 AVT02이 승인 대기 중이며, 아브릴라다, 암제비타는 임상시험을 진행 중이다. 무구연산 제제인데다가 교체가능 승인까지 얻어야 비로서 휴미라를 견제할 위상이 자리잡힐 것으로 보인다.   출시가 가장 늦은 약점을 갖고 있는 화이자의 아브릴라다는 주력 용량인 40mg/0.8mL 외에 유일하게 최저 용량인 10mg/0.2mL과 바이알을 출시하는 등 선택지가 많은 게 강점이다.   무구연산 제제가 아닌 삼성, 알보젠, 산도스, 코헤루스바이오의 제품들은 당분간 저렴한 약가로만 시장을 공략해야 할 것으로 보인다.   한국의 셀트리온은 유럽에서 이미 ‘유플라이마’로 삼성보다 먼저 진출했다. 하지만 삼성은 2022년 8월 ‘히드리마’의 고농도 제형을 미국에서 승인받았다. 아달리무맙의 고농도 제형은 미국에서 휴미라와 히드리마만 허가받았다. 고농도 제형은 투약량과 투여 횟수를 줄일 수 있어 환자의 편의성을 높여줄 수 있다.   이에 셀트리온도 고농도 제형을 개발, 2020년에 미국 FDA에 허가신청을 내고 결과를 기다리는 중이다. 아울러 유플리마를 휴미라의 데체가능한 바이오시밀러로 인정받기 위해 3상 임상을 FDA에 신청한 상태다. 미국 시장에서는 삼성에서 밀리는 셀트리온이 역전에 성공할지 관심이 주목된다.   한편 휴미라는 역대 의약품 중 가장 많은 돈을 벌어준 화수분으로 꼽힌다. 휴미라는 2003년 출시부터 2022년까지 누적 매출액 2190억달러를 기록해 누적매출 세계 1위를 유지하고 있다. 2022년까지 누적 매출액 2위는 비아트리스의 고지혈증 치료제 ‘리피토정’(1720억달러), 3위는 화이자의 자가면역질환 치료제 ‘엔브렐주사’ 등이다.   특허만료 및 바이오시밀러 등장 후에 2028년까지는 누적 매출액 기준으로 휴미라가 1위를 유지할 것으로 전망된다. 이후에는 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)가 1위를 차지할 것으로 보인다. 키트루다는 2015년 출시부터 2022년까지 누적 매출 770억달러를 기록했다. 2023년부터 2028년까지 1790억 달러의 매출을 기록할 것으로 예상된다. 

2023-02-01 13:52:50

전 세계 인구의 10%가 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)을 앓고 있지만, 타인들은 그들이 환자인 것도 모르고 지낸다. 만성신장질환이라고 정확히 명시된 적응증을 가진 약들도 드물다. 대개는 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 또는 안지오텐신수용체차단제(angiotensin receptor I blocker, ARB) 계열의 고혈압약, 스테로이드, 오프라벨 치료제를 만성신장질환 치료제로 여기고 버티는 실정이다. 미국에서만 CKD 치료에 연간 1200억달러 이상을 지출하며, 그 중 대부분은 투석, 이식, 신장기능이 떨어진 후의 지지치료에 사용되고 있다. 신장질환의 진행을 막는 치료제는 거의 없다. 하지만 연구자들이 신장질환에 대한 이해와 통찰력을 얻음에 따라 다소 희망적인 변화가 엿보이고 있다.내년에 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인신청(NDA)가 접수돼 2024년 중 승인 여부가 결정될 약물을 중심으로 내년 초에 허가가 날 신장 관련 질환 치료제에 대해 알아본다. 치눅테라퓨틱스의 ‘아트라센탄’미국 워싱턴주 시애틀에 본사를 둔 치눅테라퓨틱스(Chinook Therapeutics)는 엔도텔린A형(endothelin A, ETA) 수용체의 선택적 길항제인 아트라센탄(atrasentan)으로 면역글로블린A신병증(immunoglobulin A nephropathy, IgAN)에서 ‘Align’ 3상 연구, 단백뇨성 사구체질환(proteinuric glomerular diseases)에서 ‘Affinity’ 2상 연구를 진행 중이다. IgAN 3상은 내년에 예비결과가 나올 것으로 기대하고 있다.애브비로부터 도입한 이 소분자물질은 신장의 염증 및 섬유화 촉진과 관련된 단백질인 엔도텔린A 수용체을 차단하도록 설계됐다. 엔도텔린A(ETA) 수용체 길항제로서 엔도텔린(ET-1)과 그 수용체의 결합을 방지해 메산지움 세포(mesangial cell) 활성화(증식), 사구체 내압, 사구체 투과성, 단백뇨 등을 억제한다. Align 3상의 대리지표(surrogate endpoint)는 단백뇨다. 이 회사의 CEO인 에릭 도브마이어(Eric Dobmeier)는 “단백뇨 지표는 IgA신증에 대한 가장 강력한 바이오마커이며 FDA의 빠른 승인을 위한 대리지표 역할을 할 수 있다”며 “혈압을 낮추는 약물 외에 단백뇨를 20~30% 줄일 수 있는 약이 나온다면 임상적으로 의미가 있다”고 말했다. 2022년 11월 18일 개최된 미국신장학회(ASN)에서 치눅테라퓨틱스는 아트라센탄이 단백뇨를 50~60% 낮춰 신장기능을 장기간 보전할 수 있다고 보고했다. 이 회사가 개발 중인 또 다른 화합물인 BION-1301도 2상을 진행 중이다. 이 신약후보는 질병 진행 초기 단계에서 갈락토스 결핍 IgA 분자(galactose-deficient IgA molecule)를 보일 때 IgAN 진행에 제동을 거는 기전을 갖고 있다. 도브마이어는 “갈락토스 결핍 IgA 분자는 비정상적이므로 환자의 면역체계는 이와 결합하는 IgG 항체를 생성하고, 면역복합체를 형성하는 방향으로 반응한다”며 “BION-1301을 사용하면 성숙한 형질세포(mature plasma cell)를 고갈시키면서 이러한 비정상적인 IgA 분자가 처음부터 형성되는 것을 방지할 수 있다”고 설명했다. 잠재적으로 질병 교정 메커니즘을 갖는 약물로 최대 70%의 단백뇨 감소가 관찰되고 있다고 덧붙였다. 그는 “그러나 아직은 소수의 환자를 대상으로 한 단일군 임상시험”이라며 “BION-1301과 아트라센탄이 매우 보완적인 접근법이라고 생각한다”며 “궁극적으로 이들 약물을 병용요법으로 개발하고 싶지만, 현재는 각각 개별 약물로 임상시험 중”이라고 말했다. 도브마이어는 “신장 족세포(podocytes, 신장 기저세포) RNA 시퀀싱을 통해 세포의 유전적 유형을 살펴본 다음 특정 세포 유형에서 신장질환의 진행을 멈추거나 늦추는 방법을 모색 중”이라며 경우에 따라서는 약물 처방에 적합한 환자를 유전자검사로 선별할 수 있음을 시사했다. 트래비어테라퓨틱스 ‘스파센탄’아트라센탄보다 진화된 기전의 치료제가 미국 캘리포니아주 샌디에이고의 트래비어테라퓨틱스(Travere Therapeutics)의 IgAN 신약후보물질 스파센탄(sparsentan)이다. 스파센탄은 엔도텔린 안지오텐신 수용체 길항제(Dual Endothelin Angiotensin Receptor Antagonist, DEARA)로서 엔도텔린A 수용체(ET AR)와 안지오텐신II 아형1 수용체(AT 1R)를 이중 선택적으로 표적한다. 만약 승인된다면 FDA 사상 최초의 비(非) 면역억제제 계열 IgAN 치료제가 된다. 스파센탄은 2022년 5월 16일, FDA ‘우선심사’ 대상으로 지정됐다. 이에 따라 2022년 11월 17일까지 승인 여부가 결정날 예정이었으나 2023년 2월 17일로 심사기한이 3개월 연장됐다. FDA는 다른 IgAN 신약과 마찬가지로 간에 대한 위험평가모니터링전략(Risk Evaluation Monitoring Strategy, REMS) 자료를 살펴봐야 한다면 승인 결정을 미뤘다.전임상시험 데이터에 따르면 희귀 만성 신장질환에서 엔도텔린A형 및 안지오텐신II의 1형(아형) 경로를 모두 차단하면 단백뇨가 감소하고 신장 족세포가 보호되며 사구체경화증 및 메산지움세포(mesangial cell) 증식이 방지된다. 스파센탄은  IgAN 관련 임상 가운데 최대 규모인 3상 ‘PROTECT’ 임상시험에서 단백뇨 감소 효과를 입증했다. 총 404명의 지속성 단백뇨 환자들을 대상으로 유효성을 평가한 결과 스파센탄은 대조약으로 사용된 ‘아프로벨정’(APROVEL, 성분명 이르베사르탄, irbesartan)에 비해 사전에 규정된 임시 1차 유효성 평가지료를 충족했다. 치료 36주차에 스파센탄 투여군은 착수시점과 비교했을 때 단백뇨가 평균 49.8% 감소해 이르베사르탄 대조군의 15.1%를 압도했다. 안전성과 내약성도 양호했다. 스파센탄은 IgAN 및 국소분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS) 치료제로 미국과 유럽에서 희귀의약품으로 지정받았다. 현재 FSGS 치료를 위한 3상 DUPLEX 임상도 진행 중이다. 릴리 및 베링거인겔하임의 ‘자디앙정’베링거인겔하임 및 릴리의 동일 계열 당뇨병 치료제인 ‘자디앙정’(Jardiance 성분명 엠파글리플로진 Empagliflozin)은 2022년 11월 4일, 신장질환 진행 또는 심혈관계 사망의 상대적 위험을 위약 대비 28% 감소시켰고, 모든 원인으로 인한 입원치료의 가능성을 14% 감소시켰다는 3상 EMPA-KIDNEY 연구결과를 내놓았다. 이 임상에서 1차 평가지표를 충족함으로써 2023년에 FDA 승인이 나올 것으로 기대된다. 만약 이 적응증을 획득한다면 자디앙은 모든 원인으로 인한 CKD 환자의 입원치료 가능성(위험)을 감소시킨 최초의 SGLT2 억제제가 될 전망이다. EMPA-KIDNEY 임상시험에는 6609명의 CKD 환자가 참가했으며 상당수가 심혈관질환, 다른 신장질환, 대사이상질환, 당뇨병 등을 앓고 있었다. SGLT2 억제제 전용 임상시험 중 역대 최대 규모이자, 가장 질병의 종류가 광범위하다. 기존 SGLT2 억제제 관련 임상시험은 당뇨병이 있거나 소변 내 단백질 수치가 높은 사람 등 CKD를 앓고 있는 특정 그룹에 초점을 맞춘 반면 EMPA-KIDNEY 임상은 당뇨병이 없는 사람도 포함됐고, 신장기능 지표인 추정 사구체여과율(eGFR)과 요중 알부민/크레아티닌 비율(albumin to creatinine ratio, ACR)이 CKD 기준에 해당하는 다양한 기저 원인을 가진 환자들이 중심이 됐다. 이 임상시험은 명확하고 긍정적인 효능이 입증됨에 따라 올해 3월 중간 분석결과를 바탕으로 독립 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Monitoring Committee)의 권고에 따라 조기 중단됐다. 베링거인겔하임의 인체의약품 책임자이자 이사회 멤버인 카린 브루이용(Carinne Brouillon)은 “이 임상데이터는 심혈관, 신장, 대사 질환을 앓고 있는 70만명 이상의 성인을 포함하는 자사의 임상 프로그램에 또하나의 증거를 추가하는 것”이라며  “EMPA-KIDNEY는 이렇게 상호 연결된 질병 조건을 관리할 수 있는 방식을 변화시키는 엠파글리플로진의 잠재적 역할을 강화해준다”고 말했다.  자디앙의 경쟁약인 아스트라제네카의 SGLT-2(sodium·glucose co-transporter 2, 나트륨·포도당 공동수송체-2) 억제제 계열 2형 당뇨병 치료제인 ‘포시가정’(Farxiga, 성분명 다파글리플로진, dapagliflozin)은 2021년 4월 30일, 당뇨병 발병 여부와 상관 없이 심부전으로 인한 사망 및 입원 위험성이 높은 만성 신장병 환자들을 대상으로 신장 사구체 여과기능의 감퇴, 말기 신부전, 심인성 사망 및 입원 위험성 등을 감소시키는 용도로 쓸 수 있도록 FDA 승인을 얻었다. 프로키드니의 자가유래 신장세포치료제 ‘REACT’미국 노스캐롤라이나주 윈스턴-살렘(Winston-Salem)의 프로키드니(ProKidney)는 자가유래 신장세포치료제인 ‘REACT’(renal autologous cell therapy)로 미국에서 CKD 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 3상 임상시험 환자를 모집 중이고, 2건의 2상 임상시험(환자 등록 완료)을 진행 중이다. REACT는 환자맞춤형 세포치료제로서 손상된 신장 조직을 복구하고 희망적으로 신장 기능을 회복하는 것을 목표로 한다. REACT는 환자에게서 채취한 선별된 건강한 신장세포로 구성된다. 이를 증식한 다음 젤라틴 기반 하이드로겔로 제형화하거나, 손상된 신장에 재주입되기 전에 동결 보존한다. 임상시험에서 REACT는 eGFR을 안정화하거나 eGFR 감소 속도를 완화하는 것으로 나타났다. 전임상 연구에서는 신장을 통해 이동해 신장 기능을 개선할 수 있음을 시사했다. 2022년 11월에 열린 미국신장학회(ASN) 연례회의에서 제시된 데이터는 선별된 신장세포가 자가조직화되어(self-organized) 신장 마커를 발현하는 오가노이드를 형성함을 보여줬다. 하이드로겔이 첨가될 때, 이 오가노이드는 미소세관(tubule) 및 새로운 신원(neo-nephron)으로 자가조직화됐다. 자가조직화된 세포 소기관은 신장에 도입됐을 때 신장 실질l(parenchyma)에 통합됐고, 최소 4개월 유지했다. 또 세포 소기관들은 사구체 모세관 루프를 형성했다. 연구자들은 REACT가 신장세포의 생존과 여과기능을 모두 개선했다고 결론지었다.이 회사의 CEO인 팀 버트람(Tim Bertram) 박사는 “REACT는 신부전 위험이 높은 말기 CKD 환자의 신장 기능을 실제로 증가시키는 최초의 치료제가 될 수 있다”며 “효능은 질병의 안정에서 기능의 향상으로 이어지고 있다”고 말했다. 2상 임상시험에서 REACT는 eGFR 기저치(정상치는 90~120)가 32~33ml/min인 환자의 경우 평균 4~5ml/min가량 개선했다고 그는 소개했다. 버트람은 “REACT가 투석의 문 앞에 서 있는(투석 시작을 막는) 근본적인 치료 플랫폼”이라며 “단일 작용 메커니즘에 초점을 맞춘 미래약물의 보완제 또는 다른 치료법과 함께 사용할 수 있는 잠재적인 보완제가 될 것”이라고 강조했다.  REACT는 FDA로부터 재생의학 첨단치료제(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT)로 지정받았다. 3상 프로그램은 FDA와 EMA의 승인을 받았다. 2025년에 3상 데이터가 도출될 것으로 예상된다. 오메로스의 ‘나르소플리맙’미국 동부 워싱턴주 시애틀 소재 오메로스(Omeros Corporation, 나스닥 OMER)는 MASP-2(mannan-binding lectin-associated serine protease-2)를 억제하는 인간 단일클론항체인 나르소플리맙(narsoplimab, 개발코드명 OMS721)의 IgAN 2상 결과를 2021년 11월 5일에 발표했다. 이 시험에서 나르소플리밥을 투여한 치료는 전례 없는 단백뇨 중앙값 64.4% 감소를 이끌어냈다. 최장 35개월의 장기 추적관찰 결과 추정 사구체여과율 (eGFR)의 감소 속도가 현저하게 느려졌음을 보여줬다. 요컨대 단백뇨의 64.4% 감소는 표준치료에 비해 신장투석으로 진행하는 기간을 41.6년 지연시킬 것으로 예측됐다. 다른 회사들이 eGFR에 대해 최대 1년간의 추적 관찰 데이터를 보고한 반면, IgA신증에서 이처럼 장기적으로 eGFR이 안정화될 수 있다고 보고한 것은 오메로스가 처음이다. 나르소플리맙은 3상 ARTEMIS-IGAN 임상을 진행 중이다.2상 결과에 대해 영국 라이세스터(Leicester) 의대 신장내과 교수인 조나단 바랫(Jonathan Barratt)은 “장기적인 데이터는 IgAN 환자의 향후 관리에서 렉틴(lectin) 경로 억제가 핵심적인 역할을 한다는 것을 깊게 지원하며, 진행 중인 ARTEMIS-IGAN 3상 임상시험의 결과를 매우 기대하게 한다”고 말했다. 이어 “이번 데이터에서 가장 놀라운 점은 10년 이상 IgAN을 앓고 있는 진행성 신부전 및 중증 단백뇨 환자에서 볼 수 있었던 치료 반응이 초기에 덜 진행된 질병을 앓고 있는 환자와 유사하다는 것”이라며 “이는 신원(腎元, nephron: 신소체, 세뇨관, 집합관으로 이뤄진 신세포의 기본단위)의 일부 부분(segment)에서 렉틴 경로 활성화를 억제하는 나르소플리맙의 효능을 방증하는 것이라고 생각한다”고 덧붙였다.바랫 교수는 “이는 초기 IgAN에서는 사구체 보체 활성화가 질병 악화에 우세한 역할을 하는 반면 보다 진행된  IgAN에서는 콜렉틴-11(collectin-11)을 통해 매개되는 세뇨관 간질성 구획(tubulointerstitial compartment)에서의 렉틴 경로 활성화가 질병 진행에 중요하다는 의미”라며 “나르소플리맙은 IgAN뿐만 아니라 모든 단백뇨 신장질환의 치료에 영향을 미치는 병리학적 경로를 모두 표적화하는 데 효과적일 것으로 보인다”고 추정했다. 베타테라퓨틱스의 ‘아타시셉트’ 미국 캘리포니아주 브리즈번(Brisbane) 소재 베라테라퓨틱스(Vera Therapeutics)는 BLyS(B lymphocyte stimulator) 및 APRIL(a proliferation-inducing ligand) 등 두 개의 표적을 차단하는 융합단백질인 아타시셉트(atacicept)로 2b상 평가를 진행 중이다. 2022년 11월 19일 미국신장학회(ASN) 2022년도 연례학술대회에서 발표된, 조나단 바랫 교수 주도의 2a상 ‘JANUS’ 임상시험 결과 아타시셉트는 IgAN 환자의 면역복합체 수준뿐만 아니라 순환계(혈중) Gd-IgA1 및 항-GdIgA1(anti-GdlgA1)을 모두 감소시킬 수 있음을 보여줬다.  IgAN은 염증성 병리 진행과정에서 다중 표적(hit) 기전을 가진 자가면역질환이다. 혈중 Gd-IgA1은 첫 번째 표적으로 IgAN 병인에서 핵심적인 역할을 하며 질병 진행과정에서 상승하는 것으로 알려져 있다. 두 번째 표적인 항-Gd IgA1는 Gd-IgA1에 대한 항체로서 점차 발달한다. 세 번째 표적은  IgA 및 IgG 면역복합체 형성이다. 순환하는 IgA 및 IgG 면역복합체는 신장에 축적돼 네 번째 표적인 표적손상(hit injury)을 일으킬 수 있다.무작위, 위약대조 방식의 2a상 임상에서 연구자들은 아타시셉트가 순환계 Gd-IgA1과 항-Gd-IgA1을 모두 감소시키는 최초의 치료제임을 발견했다. 아타시셉트 25mg 또는 75mg을 주 1회 피하주사하고 기저선(치료시작), 4주, 12주, 24주, 48주, 72주차에 ELISA 검사로 혈중 IgA-IgG 면역복합체 수치를 측정했더니 용량의존적으로 72주 동안 지속적으로 감소했다. 24주차에 모든 피험자는 혈청 Gd-IgA1 수준이 기저선의 최저 사분위수로 감소했다. 이는 신장 생존 결과(renal survival outcome)에 가장 유리한 지표로 해석된다. 연구자들은 또한 시간이 지남에 따라 아타시셉트 25mg 및 75mg 투여군 모두에서 혈청 항-Gd-IgA1 수치가 감소하는 것을 확인했다. 마찬가지로 두 투여군 모두 시간 경과에 따라 혈청 IgA-IgG 면역복합체 수치가 감소했다. 24주차 IgA-IgG 면역복합체 수치는 아타시셉트 25mg 투여군에서 기저선 대비 17% 감소, 75mg 투여군에서 21% 감소, 위약에서 3% 감소를 보였다. 72주차에는 각각 29% 감소, 26% 감소, 위약 13% 감소가 관찰됐다. 전반적으로 아타시셉트는 IgAN 환자에서 혈청 Gd-IgA1, 항-Gd-IgA1, 면역복합체 수준의 감소를 보여주는 최초의 치료제라는 게 연구자들의 결론이다. 다중 표적(hit) 가설의 처음 세 가지 히트를 모두 완화하는 아타시셉트의 능력은 질병을 교정할 수 있는 잠재력을 보여준다고 덧붙였다. 현재 IgAN 분야에서 아타시셉트를 150mg까지 평가하는 2b상 ‘ORIGIN’ 임상시험이 진행 중으로 2023년 1분기에 결과가 나올 예정이다. 긍정적인 결과가 나올 경우 2023년 안에 3상에 들어갈 계획이다. 2b상이 성공하면 다중 표적의 감소가 신장기능 개선을 이끌 수 있음을 확정하는 데 큰 도움이 될 전망이다. 

2022-12-26 17:03:41

아데노 관련 바이러스(adeno-associated viral, AAV) 벡터는 유전자를 세포 안에 전달하기 위해 사용된 여러 바이러스 벡터 중 가장 안전하고 효과적인 매개체로 평가받고 있다. 단회 주사로 장기간 유전자 및 단백질 발현을 유지할 수 있다. AAV 벡터는 다양한 인류의 질병을 치료하기 위한 유전자를 전달하는 데 선도적인 역할을 해왔다.  임상적으로 바람직한 AAV 캡시드(capsid) 개발, 게놈(유전자 서열) 설계 최적화, 혁신적인 생명공학 활용 등 최근 발전은 유전자 치료제 분야의 성장에 광범위하게 기여했다. 캡시드는 적합한 세포에 전달될 때까지 유전자 치료제를 보호하는 외부 코팅을 말한다. 생물의 종마다 다른 세포 특이적 또는 조직 특이적 형질도입(transduction) 속성 및 향상된 친화성(tropisms)을 갖추는 게 관건이다. 신흥 유전자 치료제에 활용된 10가지 AAV 벡터 사례를 알아본다.젠사이트바이오로직스의 ‘루메보크’(GS010) 프랑스 파리의 젠사이트바이오로직스(Gensight Biologics)가 개발 중인 ‘루메보크’(LUMEVOQ 성분명 lenadogene nolparvovec, 개발코드명 GS010)는 파리의 시각연구소(Institut de la Vision)가 수용한 연구에서 개발한 ‘미토콘드리아 표적화 서열(MTS)’ 독점 기술 플랫폼을 활용해 창출된 레버유전성시신경병증(Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON, 레버유전성시신경위축) 치료제다. 이 플랫폼은 AAV 벡터를 사용해 미토콘드리아 내부의 결함을 구체적으로 해결할 수 있다. 관련 유전자는 누락되거나 결함이 있는 미토콘드리아 기능을 복원하기 위해 세포 내 미토콘드리아로 전달돼 발현되고 기능성 단백질을 생산한다. 루메보크란 명칭은 2018년 10월 유럽 의약품청(EMA)으로 승인받았다. 그러나 2015년 9월 10일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 3상 진입을 승인받았음에도 아직 미허가 상태다. EMA로부터는 제조공정에 대한 심사 대응 답변 및 실사가 늦어져 올해 10월 승인신청서를 재제출했으며 이르면 내년 3분기에 EMA 산하 의약품사용자문위원회(CHMP)로부터 승인 여부를 통보받게 된다. 바이오마린파마슈티컬스의 ‘록타비안’ 미국 캘리포니아주 샌라파엘의 바이오마린파마슈티컬(BioMarin Pharmaceutical 나스닥 BMRN)의 신약후보물질인 ‘록타비안’(Roctavian, 성분명 발록토코젠 록사파보벡 Valoctocogene Roxaparvovec, 옛 상품명 발록스 Valrox)은 중증 혈우병 A 치료제로 심사를 받고 있는 AAV5 유전자 치료제다. 바이오마린은 2021년 6월, EMA)에 마케팅 승인 신청서(MAA)를 다시 제출해 올해 8월 24일 유럽연합에서 조건부 승인을 받았다. 미국에서는 FDA가 2020년 8월에 록타비안의 위험성 대비 유익성을 평가하기 위해 3상 GENEr8-1 연구의 모든 연구 참가자에 대한 2년간의 안전성 및 유효성 추적결과 데이터를 요구, 2022년 10월 12일에 관련 데이터를 포함한 다양한 보완자료를 첨부해 생물학적제제승인신청서(Biologics License Application, BLA)를 재제출했다. 6개월 검토가 끝나는 내년 3월말까지 FDA 승인 여부가 나올 것으로 예상된다.울트라제닉스파마슈티컬의 ‘DTX401’미국 캘리포니아주 노바토(Novato)에 소재한 울트라제닉스파마슈티컬(Ultragenyx Pharmaceutical, 나스닥 RARE)의 ‘DTX401’은 네이티브 프로모터의 통제를 받는 G6Pase-α의 안정적인 발현과 활성을 전달하도록 설계된 연구용 AAV8 유전자 치료제다.  DTX401은 단회 정맥주사로 투여되며 전임상 연구에서 G6Pase-α가 활성화되면 글리코겐축적질환1형(Glycogen storage disease type I) 진행의 잘 알려진 바이오마커인 간내 글리코겐 수치를 감소시키는 것으로 나타났다. 1/2상 임상 연구에서 9명의 환자 모두 기준치에 비해 옥수수 전분(cornstarch)의 필요성이 크게 감소하고 포도당 조절 및 기타 대사 매개변수가 개선되는 임상 반응을 보였습니다. 이 약물은 현재 3상을 진행 중이다. 메이라GTx의 ‘AAV5-RPGR’ 미국 뉴욕의 메이라GTx(MeiraGTx, 나스닥 MGTX)의 AAV-RPGR은 RPGR 유전자(RPGR ORF15)의 안 특이적 질병 유발 변이에 의해 유발되는 X연관색소성망막염(X-linked retinitis pigmentosa, XLRP)을 겨냥한 연구 단계의 유전자 치료제다. AAV-RPGR은 시각 기능을 개선하고 보존하기 위해 망막하 공간에 RPGR 유전자의 기능적 사본을 전달하도록 설계돼 있다. 메이라의 개발 파트너인 얀센은 현재 RPGR ORF15에서 질병 유발 변이가 있는 XLRP 환자를 대상으로 AAV-RPGR의 3상 임상시험을 수행 중이다.바이오젠의 ‘Timrepigene emparvovec’ 미국 바이오젠의 ‘팀레피진 엠파보벡’(Timrepigene emparvovec, 개발코드명 BIIB 111/AAV REP1)은 망막하 주사로 투여되는 AAV2 벡터로, 기능성 CHM 유전자와 REP-1 단백질을 발현시켜 맥락의 막 소통(membrane trafficking)을 복원해 시력 저하를 늦추거나 멈추거나, 잠재적으로 역전시키는 것을 목표로 한다.1/2상 임상연구 데이터는 치료받지 않은 환자 자연적인 맥락막 사멸에 비해 timrepigene emparvovec으로 치료받은 환자의 시력 감소 속도가 더 느린 것으로 나타났다. 또 timrepigene emparvovec으로 치료받은 일부 환자에서 시력이 개선됐고, 환자가 수용할 만한 내약성과 안전성 프로필이 입증됐다. 현재 timrepigene emparvovec의 단회 망막하 주사제의 안전성과 유효성을 검증하는 3상 STAR 임상연구가 진행 중이다.한편 바이오젠이 2019년에 나이트스타테라퓨틱스(Nightstar Therapeutics)를 약 8억달러에 인수하면서 timrepigene emparvovec과 함께 획득한 코토레티진 토리파보벡(cotoretigene toliparvovec, BIIB112)은 RPGR(retinitis pigmentosa GTPase regulator) 유전자 변이로 인한 X-연관 망막색소변성증(KLRP) 환자에게 전장(full-length) 기능성 RPGR 단백질을 제공하도록 설계됐다. 망막 주사로 투여하는 아데노관련바이러스8(AAV8) 벡터 기반의 유전자 치료제로서 병든 유전자를 대체함으로써 RPGR 단백질 수치를 증가시켜 광수용체의 추가적인 퇴행을 지연, 중단하거나 예방할 가능성을 보고 개발 중이다. 하지만 2021년 5월 14일 3상 임상시험에 실패했다는 보도가 나왔다. 호주 CSL베링, ‘헴제닉스’( AMT061/CSL222 )호주 기반의 CSL베링(CSL Behring)이 개발해 온 성인 B형 혈우병 유전자 치료제인 ‘헴제닉스’(Hemgenix: 에트라나코진 데자파보벡, etranacogene dezaparvovec, 코드명 CSL222 또는 AMT-061)이 2022년 11월 22일(현지시각) FDA 승인을 받았다. 같은 해 12월 16일에는 유럽연합에서 승인을 권고하는 결정이 내려졌다. 헴제닉스(당시 AMT061)는 CSL베링이 원개발사인 벨기에 유니큐어(UniQure)로부터 2020년 6월, 선불 계약금 4억5000만달러에 최대 16억달러의 마일스톤을 얹혀주는 조건으로 인수했다. 이 거래는 2021년 5월 완료됐다. AMT-061은 변형되고 무해한 아데노 관련 바이러스 5(AAV5)를 사용해 혈액응고인자9인자(FIX)의 고기능 복제본 유전자인 일명 ‘FIX-Padua’를 환자의 세포에 정맥주사하는 단회용 유전자 치료제다.  FIX-Padua는 표준 F9 유전자(혈액응고 9인자)보다 8배에 달하는 9인자 혈액응고 활성을 보이는 것으로 나타났다.리젠엑스바이오의 ‘RGX-314’ 미국 메릴랜드주 록빌에 소재한 유전자 치료제 개발 전문 생명공학기업 리젠엑스바이오(Regenxbio)는 리젠RGX-314는 습성 노인성황반변성(wet age-related macular degeneration, wet AMD), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy, DR) 단회 유전자 치료제 ‘RGX-314’를 공동으로 개발‧발매하기 위해 2021년 9월 13일 애브비와 제휴했다. 선불계약금 3억7000만달러, 추가 마일스톤 최대 13억8000만달러를 받는 조건이었다.RGX-314는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 억제하도록 설계된 항체 단편을 암호화(인코딩)하는 NAV AAV8 벡터로 구성돼 있다. 망막 내 비정상 새 혈관이 자라게 하고 망막의 체액 축적에 기여하는 VEGF 경로를 억제하는 것으로 여겨진다. 리젠엑스바이오는 표준화된 망막하 약물전달체계를 이용하는 방법 외에 맥락막위 공간으로의 약물을 전달하는 2가지 투여 경로에 대해 연구 중이다. 맥락막위 공간에 유전자 치료제를 전달하기 위해 를 제공하기 위해 클리어사이드바이오메디컬(Clearside Biomedical)로부터 SCS Microinjector® 독점기술을 도입해 임상 중이다. 리젠엑스바이오는 망막 하 약물전달방법을 이용해 습성 노화 관련 황반변성 환자들에게서 나타내는 효과를 평가하기 위한 1건의 3상 임상시험을 진행 중이다. 이와 함께 습성 노화 관련 황반변성 및 당뇨병성 망막병증 환자들을 대상으로 진료실 내 맥락막 위 공간(suprachoroidal) 약물전달방법을 이용한 2건의 2상 임상도 병행하고 있다. 스파크테라퓨틱스 ‘SPK-8011’ 미국 펜실베이니아주 필라델피아의 스파크테라퓨틱스가 개발한 혈우병A 유전자치료제 ‘SPK-8011’은 ‘AAV-LK03 캡시드’(일명 Spark200)를 활용한 새로운 생명공학 설계의 AAV 벡터다. 간(肝) 특이적 프로모터의 제어 하에 코돈 최적화codon-optimized)된 인간 혈액응고인자 8인자 유전자를 포함하고 있다. FDA는 희귀의약품 및 혁신치료제로, EMA는 희귀의약품으로 지정했다.로슈는 2019년 2월 48억달러에 스파크테라퓨틱스를 사들였다. 로슈는 이미 혈우병A 치료제인 ‘헴리브라’(Hemlibra 성분명 에미시주맙, emicizumab-kxwh)를 갖고 있어 경쟁저해(독과점) 심사를 거친 끝에 그 해 12월초에야 미국 연방거래위원회(Federal Trade Commission, FTC)로부터 인수합병을 인가받았다. 현재 1/2상을 진행 중이며 순항하고 있다.중국 뉴로프스 ‘NFS-01’ 중국 우한과 미국 캘리포니아주 샌디에이고에 근거를 둔 뉴로프스(Neurophth, 紐福斯)는 사이토메갈로바이러스 프로모터(promoter) 및 인핸서(enhancer)의 제어 하에 코돈 최적화된 NADH-데하이드로저나제 서브유닛 4(NADH-dehydrogenase subunit 4, ND4) 유전자를 포함하는 새로운 재조합 아데노 관련 바이러스 혈청형 2 벡터(rAAV2)인 연구용 NR082를 활용하는 ‘NFS-01’를 개발 중이다. 현재 ND4 돌연변이와 관련된 레버유전성시신경병증(LHON)의 치료제로 2/3상을 진행 중이다.이 회사는 같은 표적과 적응증을 노리는 신규 버전인 NFS-02도 개발 중이다. 2022년 12월 19일 FDA로부터 1/2상 임상연구 개시를 승인받았다. NFS-02는 2021년 1월 희귀의약품으로 FDA 승인을 얻었다.LHON은 주로 젊은 성인 남성에서 약 3만1000명 내지 5만4000명 중 1명꼴로 유병률을 보이는 모계 유전 양측 실명 시신경 위축질환이다. 모든 LHON의 약 90% 이상이 3개의 미토콘드리아 DNA 점 돌연변이에 의해 유발된다.  ND1의 G3460A,  ND4의 G11778A,  ND6의 T14484C 지점에서 돌연변이가 일어난다. 특히 ND4의 G11778A 변이는 아르기닌이 히스티딘으로 잘못 대체되고 NADH 탈수소효소의 활성을 50-80% 감소시키는 전 세계적으로 가장 흔한 돌연변이다. 이러한 돌연변이는 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I 서브유닛에 영향을 미쳐 미토콘드리아 기능을 손상시키고 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 생성을 증가시킨다. 이로 인해 망막신경절세포(retinal ganglion cells, RGC)는 미토콘드리아 기능 장애에 선택적으로 취약해 세포 사멸, 시신경 변성, 시신경 위축을 초래하는 것으로 보인다. 따라서 LHON의 병리생리학은 RGC 및 그 축삭의 선택적 손실을 특징으로 하며, 이는 양측 시력손실로 빠른 진행으로 이어진다. 현재 LHON에 대해 승인된 효과적인 치료법은 없으며 기존 치료법은 제한적이다. 자이로스코프테라퓨틱스의 ‘GT005’영국 런던의 안과질환 유전자치료제 전문 제약기업 자이로스코프테라퓨틱스(Gyroscope Therapeutics)의 ‘GT005’는 망막 아래에 전달되는 노인성황반변성(AMD)의 2차 합병증인 지도모양위축(geographic atrophy, GA)을 겨냥하는 AAV2 벡터 기반 단회성 연구용 유전자치료제다.GT005는 면역계를 구성하는 보체계의 과활성을 조절(억제)하는 CFI 단백질의 생성량을 증가시키는 기전으로 작용하게 된다.  보체 과활성화는 AMD의 진행과 밀접한 관련이 있다. CFI 생산을 늘리면 보체계의 과활성을 완화하고 염증을 감소시켜 시력을 보호할 수 있다고 믿어진다. 자이로스코프는 2상 임상시험에서 GT005를 평가하고 있다.노바티스는 2021년 12월 22일 자이로스코프테라퓨틱스의 지분 100%를 최대 15억달러에 인수한다고 22일(현지시각) 발표했다. 선불 계약금으로 8억달러, 추가 마일스톤으로 최대 7억달러를 지급키로 했다.  유전자치료제 분야에서 AAV 벡터에 대한 치료법을 개발하고 있는 70개 이상의 주요 회사는 이들 업체 외에 다음과 같다.PTC therapeutics, Pfizer, Sarepta therapeutics, LYSOGENE, Nanoscope Therapeutics, Homology medicines, Passage Bio, Freeline therapeutics, Astellas Pharma, Astellas Gene Therapies, Aspa therapeutics, Adrenas Therapeutics, ESTEVE, Sio Gene Therapies, Amicus therapeutics, 4D Molecular therapeutics, Taysha Gene Therapies, Atsena Therapeutics, Abeona Therapeutics, Asklepios BioPharmaceutical, Forge Biologics, Sangamo therapeuics, Bayer, Logic Biotherapeutics, Solid Biosciences, Applied Genetic Technologies, Eli lilly, Lexeo Therapeutics, Alcyone Lifesciences, Audentes therapeutics, Vivet Therapeutics, Takeda, Homology Medicines, Adverum Biotechnologies, Libella Gene Therapeutics, Rocket Pharmaceuticals, Brain Neurotherapy Bio, Ocugen, Neurogene, Jaguar Gene Therapy, Axovia Therapeutics, Coave therapeutics,  Arctos medical(노바티스), Vedere Bio(노바티스), StrideBio, Sirion therapeutics(사노피), Capsida Biotherapeutics, Kriya therapeutics, Poseida Therapeutics, BridgeBio Pharma, DiNAQOR(바이오마린), ViGeneron, AskBio(원개발사)/Selecta Biosciences(라이선스 도입사), Prevail therapeutics, Intas Pharmaceuticals, Tenaya Therapeutics, Scout Bio therapeutics, Oyster Point pharmaceuticals, Cyprium Therapeutics, AvantiBio, Voyager Therapeutics(화이자), Aruvant Sciences, Alcyone Lifesciences, Gene Therapy Research Institution Co.

2022-12-19 14:03:13

당뇨병과 비만을 동시에 양수겸장하는 치료제 시장에서 덴마크 노보노디스크(Novo Nordisk)가 선도하는 가운데 미국 릴리(Eli Lilly)가 추격의 고삐를 죄고, 미국 암젠(Amgen)이 뒤늦게 경쟁에 뛰어드는 양상을 보이고 있다. 릴리는 노보노디스크와 양강 구도를 형성하길 바라지만 암젠은 여기에 균열을 내고 틈새를 비집고 들어가기 위해 분주히 움직이는 양상이다.노보노디스크 ‘GLP-1 작용제의 왕국’ 건설 노보노디스크다. 이 회사는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 2014년 12월 23일 글루카곤 유사 펩타이드-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 작용제 ‘삭센다펜주’(Saxenda, 성분명: 리라글루타이드·liraglutide, 3mg 함유)를 비만 치료제로 승인받았다. 앞서 리라글루티드 6mg을 함유한 ‘빅토자펜주’(Victoza)는 2010년 2월 당뇨병 치료제로 FDA 승인을 얻었다.삭센다 등장 이후 GLP-1 작용제는 체중조절의 새로운 패러다임을 제시하는 약물 계열로 부상했다. 이에 노보노디스크는 2021년 6월 4일 같은 계열의 후속 신약 ‘위고비’(Wegovy, 성분명: 세마글루타이드·semaglutide)로 비만 치료제 FDA 승인을 얻었다. 노보노디스크는 세마글루타이드 성분의 당뇨병 치료 피하주사제 ‘오젬픽프리필드펜’(Ozempic)과 경구용 정제 ‘라이벨서스’(Rybelsus)를 보유하고 있다. 오젬픽은 성인 2형 당뇨병 치료제 용도로 0.25, 0.5, 1, 2mg 등 4가지 용량이 공급되고 있다. 라이벨서스는 7mg과 14mg 용량이 허가돼 있다. 삭센다 이전에는 마약류 성분의 식욕억제제가 비만치료제의 주류를 이뤘다. 2014년 9월 FDA 허가가 난 ‘콘트라브서방정’(Contrave 성분명 날트렉손 염산염, 부프로피온 염산염, 국내선 광동제약 판매)과 미국 아레나파마슈티컬스Arena Pharmaceuticals)가 2012년 5월 FDA 승인을 얻어 일동제약이 국내에 도입한 ‘벨빅정’(BELVIQ 성분명 로카세린 lorcaserin) 등이 있다. 애보트(현 애브비)의 ‘리덕틸캅셀’(REDUCTIL 성분명 시부트라민, sibutramine: 미국 제품명 Meridia)이 2010년 10월 뇌심혈관질환 발생 위험으로 퇴출된 바 있다. 콘트라브, 벨빅, 리덕틸의 공통점은 향정신성 의약품으로, 중추신경계에 작용해 우울감, 무기력감, 공허감 등의 부작용을 동반한다. 이에 반해 GLP-1 작용제는 뇌의 시상 하부에 작용해 포만감을 느끼게 하는 호르몬인 GLP-1 수용체에 작용해 장내 호르몬인 인크레틴을 활성화하고 인슐린 생성을 촉진하여 혈당 수치를 낮춘다. 이러한 과정에서 음식물이 위에서 소장으로 이동하는 속도를 늦춰 포만감을 증가시킨다.릴리의 ‘마운자로’ 반격 … GLP-1 및 GIP 수용체 이중작용 … 2023년 상반기 3상 완료노보노디스크가 시장을 독점하자, 당뇨병 분야의 오랜 라이벌인 릴리는 GLP-1과 더불어 포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 수용체에 이중으로 작용하는 세계 최초의 GLP-1·GIP 이중 작용 대사 질환 치료제 ‘마운자로’(Mounjaro, 성분명: 티어제파타이드 tirzepatide)로 2022년 5월 13일 FDA 승인을 받았다. 주1회 투여하는 피하주사제 제형의 당뇨병 치료제다. 마운자로는 비만치료제로서 2022년 10월 6일 FDA ‘패스트트랙’으로 지정됐다. 릴리는 올해 말부터 비만 적응증에 대한 ‘마운자로’의 순차심사 서류를 FDA에 제출하고, 내년 4월까지 SURMOUNT-2 연구를 최종 마무리할 계획이다. 마운자로의 비만 적응증 허가 신청서는 이미 완료된 SURMOUNT-1과 내년 4월 말에 완료될 SURMOUNT-2 등 두 건의 3상 임상시험 결과를 바탕으로 이뤄질 예정이다.올해 4월 릴리는 SURMOUNT-1 임상시험에서 티어제파타이드를 투여받은 참가자의 평균 체중이 최대 22.5%(15mg 용량 투여시) 감소한 것으로 나타났다고 발표했다. 체중이 최소 20% 이상 감소한 환자 비율은 10mg, 15mg 투여군이 각각 55%, 63%였다. 이에 비해 위약군은 1.3%로 집계됐다.SURPASS-1, 2, 3, 4, 5 등 5건의 임상시험에서 마운자로 치료군은 12파운드(5.4kg, 5mg 투여군)~25파운드(11.3kg, 15mg 투여군)의 체중을 감량했다. 마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드(오젬픽, 1mg) 투여군에 비해 당화혈색소가 0.4%p(-2.3 vs –1.9) 더 감소했다. 마운자로 15mg 투여군은 세마글루타이드 투여군(오젬픽, 1mg)에 비해 평균 체중이 12파운드(5.4kg, -25 vs –13) 더 감소했다. 위고비는 세마글루타이드 함유량이 2.4mg으로, 오젬픽보다 훨씬 높다.릴리 ‘마운자로’ vs 노보노디스크 ‘위고비’ 위고비는 승인 당시 3상 임상시험에서 성인을 대상으로 15~18%의 체중감량 효과를 입증했다(68주차 평가시점에서 평균 15.8%). 위고비는 대규모 PIONEER-2 임상에서 치료 52주차에 4.7kg의 체중감량 효과를 보였다. 속단하기에 이르지만 위고비는 마운자로와 비슷하거나 약간 모자란 체중감량 효과를 보일 것으로 예상된다. 올해 1월 11일 미국의사협회저널(JAMA)에 게재된 주1회 피하주사되는 위고비와 1일 1회 요법의 삭센다의 68주차 과체중 및 비만 치료효과를 비교한 3b상 (STEP8, NCT04074161) 임상 결과에 따르면 위고비 2.4mg 투약 받은 환자군은 평균 15.8%의 체중 감소를 보인 반면 삭센다군은 6.4%로 두 군 간 차이가 9.4%p에 달했다.체중 10% 이상 감소한 환자의 비율은 위고비가 70.9%, 삭센다군 25.6%였다. 15% 이상 감소는 55.6% 대 12%, 체중 20% 이상 감소는 38.5% 대 6%였다.68주차 장기투약에 따른 복용중단 비율은 위고비 13.5%, 삭센다 27.6%로 위고비가 상대적으로 안전했다. GLP-1 수용체 작용제의 특성상 위장 관련 부작용이 많았다. 위고비와 삭센다의 위장 장애비율은 각각 84.1%와 82.7%로 유사했다. 미국 샌디에이고에서 2022년 11월 1~4일에 열린 미국 비만주간(Obesity Week 2022)에서 청소년 비만 환자(평균 연령 15.4세,  평균 체질량지수(BMI)  37kg/㎡, 평균 체중 107.5kg)를 대상으로 위고비와 대조군〔삭센다(리라글루타이드), 큐시미아(펜터민/토피라메이트), 제니칼(오르리스타트)〕을 비교한 결과 위고비가 우위를 보였다. 68주차에 위고비군 73%(131명 중 95명)에서 5% 이상 체중감소가 나타났고, 대조군은 18%(62명 중 11명) 감소에 그쳤다(P<0.001). 10% 이상 체중감소는 각각 62%, 8%였고, 20% 이상 감소는 37%, 3%로 분석됐다. 또 위고비군은 체중이 15.3kg 감소했고, 대조군은 2.4kg 증가했다. BMI는 위고비군이 16.1%, 대조군이 0.6% 감소했다. 연구팀은 “위고비는 FDA가 12세 이상 청소년에게 처방할 수 있다고 승인한 삭센다, 큐시미아, 제니칼보다 더 나은 성과를 보였다”며 “위고비를 처방받은 성인보다 청소년에서 체중감소 효과가 더 나은 것은 식욕 억제 효과가 더 강하게 나타났기 때문으로 추정한다”고 말했다. 암젠의 복병 ‘AMG133’, 최대 150일간 체중감소 지속 … 늦은 시장 진입에 경쟁력 우려 암젠은 지난 12월 3일 미국 로스엔젤레스(LA)에서 개최된 인슐린저항성·당뇨·심혈관질환세계회의(WCIRDC)에서 비만 치료 신약후보물질 ‘AMG133’의 1상 임상시험 데이터를 발표했다.AMG133은 GLP-1와 위 운동 억제성 폴리펩타이드(GIP) 수용체에 이중으로 작용한다. 마운자로가 두 수용체에 모두 작용(촉진)하는 기전을 가진 반면 AMG133은 GLP-1은 촉진하고 GIP에는 길항(억제)하는 기전을 가졌다. 이 신약후보는 당뇨병을 앓고 있지 않은 BMI 30이상~40미만인 비만 성인 110명을 대상으로 AMG133를 여러 용량으로 나주어 월 4회씩(매주 1회, Q4W, every 4 weeks) 12주간 위약과 함께 무작위로 투약했다. 시험의 중간 분석 결과, 최고 용량(420mg) AMG133 투약군은 약 70일 동안 체중 감소 효과가 유지됐고 평균 체중은 14.5% 감소한 것으로 나타났다. 최소 용량(140mg) 투여군은 평균 체중이 7.2% 감소했다. AMG133의 가장 흔한 이상반응은 메스꺼움 또는 구토였지만, 대부분 경미했으며, 첫 투약 이후 수일 내에 사라졌다.눈에 띄는 점은 AMG133가 위고비와 마운자로 대비 체중 감량 및 유지 능력의 우월성을 입증했다는 것이다. 위고비, 마운자로는 1상 연구에서 투약 12주간 각각 평균 6%, 9%의 체중 감량 효과를 보였었다. 특히 AMG133는 투여군 일부에서 최대 5개월(150일) 동안 체중 감소 효과를 유지했다.따라서 AMG133 개발이 순항할 경우, 글로벌 비만 치료제 시장에서 기존 강자들을 위협할 수 있는 다크호스로 부상할 수 있다는 분석이 나온다. 암젠은 내년 상반기에 AMG133의 2상 임상시험에 들어갈 계획이다.그러나 AMG133의 비만 치료제 시장 진입 시기가 너무 늦고, 비만에만 효과를 나타내기 때문에 당뇨병과 비만에 동시에 효과적인 노보노디스크와 릴리의 제품에 비해 접근성 면에서 뒤떨어질 수 있다는 분석이 나온다.JP모건의 크리스 쇼트(Chris Schott) 애널리스트는 “모든 것이 순조롭게 진행된다 하더라도 AMG133의 3상 연구는 2024년에 시작되고 FDA 승인은 2026년 또는 2027년에나 나올 것”이라고 예상했다. 

2022-12-08 15:43:07

지난 17일 JW중외제약의 저산소유도인자 프롤린수산화효소(HIF-PH) 저해제 계열 신성빈혈 치료제 ‘에나로이정’(ENAROY 성분명 : 에나로두스타트 enarodustat)가 국내 허가를 받았다. 지난해 7월 9일에는 같은 계열의 한국아스트라제네카의 ‘에브렌조정’(록사두스타트, roxadustat)이 국내 허가를 받았다.  이로써 만성신장병(chronic kidney disease, CKD)으로 인해 신장 내 세포의 조혈호르몬(적혈구생성촉진호르몬 Erythropoietin, EPO, erythropoiesis stimulating agents, ESA) 생산기능 저하가 와서 빈혈로 고생하는 환자들에게 도움을 줄 약물들의 경쟁이 시작됐다. HIF-PH 저해제는 기존 EPO 제제의 낮은 치료반응으로 인해 효과를 보지 못하는 신성빈혈 환자에게 절실히 필요하다. 더욱이 EPO제제는 주사제인데 반해 HIF-PH 저해제는 경구제여서 투여가 편리하다.저산소유도인자 프롤린수산화효소(Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase, hypoxia-inducible factor-proline dioxygenase, HIF-PH) 저해제는 HIF를 분해하는 효소를 저해한다. HIF는 저산소 상태에서 인체가 적응할 수 있도록 산소 감지 경로가 켜지고 혈관신생, 적혈구생성, 해당작용에 관여하는 유전자가 상향 발현하도록 유도한다.  HIF-PH 억제제는 HIF-PH 안정화제라고도 하는데, HIF-PH를 억제하면 인체가 마치 저산소증에서 적응하려는 것을 흉내내게 돼 내인성 에리스로포이에틴( erythropoietin, EPO) 생성을 자극하게 된다. EPO의 약 90%가 신장에서 생성되는데, 만성신장병 환자는 EPO의 감소로 빈혈을 겪게 된다. HIF-PH 저해제로 개발되고 있는 약물은 아스트라제네카-피브로겐(Fibrogen)이 함께 개발 중인 ‘록사두스타트’(roxadustat, FG-4592), 글락소스미스클라인(GSK)가 개발 중인 ‘다프로두스타트’(daprodustat, GSK-1278863), 미국 아케비아테라퓨틱스(Akebia Therapeutics)가 개발 중인 ‘바다두스타트’(vadadustat, AKB-6548), 일본 재팬타바코(Japan Tobacco Inc.)가 개발한 ‘에나로두스타트’(enarodustat, JTZ-951), 바이엘의 ‘몰리두스타트’(molidustat, BAY 853934) 등 5가지다. 이들 5가지 성분이 모두 일본에서 가장 먼저 허가를 받았다. 반면 미국에서는  HIF-PH 억제제의 효과가 과장됐고, 주요심혈관계이상반응(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) 또는 간독성(liver toxicity)이 있다는 이유를 들어 아직 아무런 HIF-PH 억제제도 허가하지 않았다. 한국아스트라제네카의 ‘에브렌조정’록사두스타트는 2019년 9월 일본에서 투석 의존성 만성신장질환 관련 빈혈 치료제로 허가를 획득, ‘에브렌조(Evrenzo)’라는 상품명으로 출시됐다. 일본에서 피브로겐이 아스텔라스와 계약을 맺고 판매 중이다. CKD 환자를 대상으로 한 2상에서 적혈구 생성인자, 헤모글로빈의 증가와 함께 철 성분의 항상성이 관찰됐다. 록사두스타트는 당초 2020년 12월 미국에서 승인이 날 것으로 예상됐으나  2021년 8월 식품의약국(FDA)으로부터 신약승인신청이 반려되는 고난을 겪었다. FDA는 허가신청 반려를 통보하면서 현재로선 록사두스타트를 승인할 수 없으며 다시 승인신청서를 제출할 경우 추가 임상연구를 진행할 것을 요청했다.2021년 7월 15일 FDA 산하 심혈관계‧신장계 약물 자문위원회(CRDAC)가 이 약의 승인을 압도적인 표결결과로 반대했기 때문이다. 자문위는 록사두스타트의 투석치료 비 의존형(nondialysis-dependent, NDD) 만성 신장병(CKD) 수반 빈혈 치료 적응증에 승인에 대해 찬성 1표, 반대 13표로 표결했다. 또 투석치료 의존형(dialysis-dependent, DD) CKD 빈혈 치료 적응증에는 찬성 2표, 반대 12표를 던졌다.FDA 심사관들은 같은 해 7월 13일 사전 공개한 브리핑 문서를 통해 록사두스타트의 혈전 생성 위험과 이에 따른 주요 심장 이상반응(MACE) 증가 등을 이유로 승인을 반대하는 의견서를 자문위 위원과 언론에 알림으로써 승인에 부정적인 구름이 드리워졌다.일본 미쓰비시다나베의 ‘바프세오’미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아케비아테라퓨틱스(Akebia Therapeutics)가 개발하고 일본 오츠카(Otsuka)가 도입한 바다두스타트(Vadadustat)는 2022년 3월, FDA로부터 HIF-PH 저해제로는 두 번째로 퇴짜를 맞았다.FDA는 비투석치료(NDD) 환자군에서 바다두스타트가 대조약인 암젠(Amgen)의 ‘아라네스프(Aranesp, 성분 darbepoetin alfa)’와 비교해 주요심장부작용(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)의 비열등성 지표를 충족하지 못했다고 지적했다. 첫 MACE 발생까지 걸리는 기간이 더 짧았다는 설명이다. 이밖에 FDA는 투석치료(DD) 환자군에서 혈전색전증 위험성 증가, 약물 유발성 간 손상 위험성 등 안전성 측면에서 우려를 표시했다. 임상시험 도중 황달이 생기는 사례도 발생했으나 의료적으로 관리하면 문제가 없는 것으로 자체 평가했다. 바다두스타트는 2020년 8월 일본에서 ‘바프세오’(Vafseo)라는 제품명으로 출시됐다. 바다두스타트의 일본 및 일부 아시아 국가에 대한 판권은 미쓰비시다나베(Mitsubishi Tanabe Pharma), 유럽 판권은 오츠카가 보유하고 있다.그러나 2020년 9월에 아케비아가 발표한 3상 임상인 PRO2TECT 연구 결과 유효성은 확인했지만 심혈관 안전성 입증에는 실패한 것으로 나타났고, FDA는 이를 그대로 꼬집었다. 일본 쿄와기린의 ‘더브록’이에 따라 미국에서 최초의  HIF-PH 저해제로 승인받을 기회가 GSK의 다프로두스타트에게 왔다. FDA 승인을 위한 글로벌 3상 임상시험인 Ascend-D(투석 의존성)와 Ascend-ND(투석 비의존성)의 1차 완료일이 각각 2021년 11월과 2022년 3월로 지체된 게 오히려 호기가 됐다. 다프로두스타트는 만성 신장병(CKD)으로 투석치료를 받고 있거나 받지 않은 성인 빈혈 환자 치료제로 2022년 4월 19일, FDA에 신약승인신청서(NDA)가 제출됐다. 2023년 2월 1일까지 처방약생산자수수료법(PDUFA)에 의거해 승인 여부가 결정될 예정이다.FDA 산하 CRDAC는 2022년 10월 26일, 투석 동반(DD) CKD 환자의 빈혈 치료에서 다프로두스타트의 유익성이 위험성을 상회한다는 데 찬성 13표, 반대 3표로 지지했다. 그러나 반면 투석치료를 받지 않고 있는(비투석, NDD) 성인 빈혈 동반 CKD 치료와 관련해서는 다프로두스타트의 유익성이 위험성을 웃도냐는 질문에 찬성 5표, 반대 11표로 부정적인 의견이 더 많았다.찬성 측은 EPO제제보다 안전하고, 그 대안이 될 수 있다는 견해지만 안전성 모니터링은 이뤄져야 한다고 밝혔다. 반대 측은 효과를 확신할 수 없으며 심장 관련 안전성 면에서 우려할 부분이 많다는 얘기였다.  전반적으로 다프로두스타트는 투석 및 비투석 환자 모두에서 표준치료인 에리스로포이에틴 자극제(ESA)에 비해 주요심혈관사건(MACE)의 증가 없이 목표 헤모글로빈 수치를 개선하거나 유지하는 데 도움이 되는 것으로 나타났다고 GSK는 올 4월에 강조한 바 있다. 결론적으로 다프로두스타트는 미국에서 투석 동반 CKD 환자에 한해 부분적으로 허가받을 공산이 높은 편이다. 록사두스타트와 바다두스타트는 미국 시장에서 허가를 받지 못하면 시장성이 크지 않기 때문에 계속해서 개발사들은 FDA와 접촉하면서 추가 임상시험을 진행하든, 절충적 방안을 모색해서 허가를 얻기 위해 총력을 기울일 것으로 보인다. 미국에서 허가가 지체되는 이유로는  암젠의 ‘에포젠’(Epogen 성분명 Epoetin alfa)과 얀센의 ‘프로크리트’(Procrit 성분명 epoetin alfa) 등 ESA 제제가 관행적으로 오래 사용돼왔고, 이런 아성을 산업적인 차원에서 보호하려는 FDA의 의중이 깔렸다는 분석도 있다. 물론 HIF-PH 저해제의 효능이 ESA 제제보다 혁신적이지 않아 기대에 못 미치는 게 더 큰 이유다.다프로두스타트는 2020년 6월 일본에서 ‘더브록(Duvroq)’이라는 상품명으로 투석 여부와 무관하게 만성 신장질환 치료제로 허가받았다. GSK와 파트너십을 맺은 쿄와기린이 판매 중이다.  JW중외제약의 ‘에나로이’  JW중외제약이 2016년 일본 재팬타바코(Japan Tobacco Inc.)로부터 도입한 에나로두스타트는 혈액 투석을 받는 만성신장질환 성인 환자에게 발생되는 빈혈을 치료하는 신약이다. 2020년 9월 25일 일본에서 ‘에나로이’(Enaroy)라는 브랜드로 허가받았다. 아직 미국이나 유럽에 대한 허가를 진행하지 않고 있다. HIF-PH 저해제로, 적혈구생성촉진 호르몬인 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO)의 생산을 활성화하고 철 대사를 조절하는 호르몬인 헵시딘 (Hepcidin)을 감소시켜 헤모글로빈 수치를 개선하는 신성빈혈 치료제다. 1㎎, 2㎎, 4㎎ 세 가지 용량의 정제다.JW중외제약은 에나로두스타트의 국내 판권을 도입해 국내 28개 병원에서 3상 가교임상을 통해 JTZ-951의 유효성과 안전성을 입증했다. 기존 치료제인 ‘다베포에틴 알파’에 대한 비열등성도 확인했다.아스트라제네카의 에브렌조정이 아직 보험약가를 받지 못한 상황이다. JW중외제약도 보험급여를 받기 원하지만 녹록치 않은 상황이다. FDA 승인을 받은 HIF-PH 저해제가 없는데다가 유효성이 확증되지 않았기 때문이다. 신개념 약물이긴 하지만 시장 안착에는 상당한 시간이 걸릴 것으로 보인다. 바이엘의 ‘머스레도’바이엘의 몰리두스타트(BAY-853934)는 바이엘쉐링파마가 발굴해 바이엘헬스케어가 개발 중이다. 2021년 1월 일본에서 ‘머스레도’(Musredo)란 브랜드로  5mg, 12.5mg, 25mg, 50mg, 75mg 등 5가지 용량의 제품이 허가받았다. 현재 3상을 진행 중이다. 지난해 나온 3상 초기 결과 몰리두스타트의 헤모글로빈 수치는 11.28g/dl로 대조약인 ESA 제제인 다베포에틴(ESA, 11.70g/dl)보다 비열등성을 입증했다.만성신장병의 대표적 합병증인 신성빈혈은 에리트로포이에틴이 결핍되어 적혈구의 분화·증식이 잘 이뤄지지 않아 생기는 빈혈이다. 적혈구 감소에 따른 산소 공급 부족은 장기의 에너지 생산 저하를 유발해 일상생활 활동성을 떨어트려, 삶의 질 저하 및 사망률에 중대한 영향을 미친다. 전 세계적으로 7억명 이상이 CKD를 앓고 있는 것으로 추정되며 이들 중 약 14%가 빈혈을 앓고 있다고 제약사들은 보고 있다.  

2022-11-29 15:42:34

로슈, 릴리, 바이오젠 등이 알츠하이머병 치매 치료제 개발에서 3파전을 벌이고 있는 가운데 로슈가 경쟁에서 밀리는 불리한 조짐이 나타났다. 로슈는 알츠하이머병 신약후보물질인 간테네루맙(gantenerumab)이 GRADUATE I 및 II 등 2건의 3상 임상시험에서 1차 평가지표를 충족하지 못했다고 14일(현지시각) 발표했다.30개국에서 알츠하이머병 또는 알츠하이머치매에 의한 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 환자(초기 알츠하이머병) 1965명을 모집해 27개월여 동안 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 방식으로 진행된 두 임상시험에서 간테네루맙으로 치료받은 환자의 ‘임상치매등급 평가총점’(Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, CDR-SB)의 점수는 평가시작시점(기저선)보다 각각 0.31점 및 0.19점 감소했다. 이는 모두 통계적 유의성에 도달하지 못했다.이를 상대적으로 수치화하면 간테네루맙은 위약에 비해 두 임상에서 각각 8%, 6% 정도의 임상적 증상의 감소(발현 지현)를 보인 것에 불과하다. 감소를 늦췄습니다.CDR-SB는 기억력, 지남력(방향감각 orientation), 판단력 및 문제 해결능력, 일상 사회활동(community affairs), 가정과 취미, 개인관리(personal care) 등을 포함한 6개 영역에 걸쳐 인지 및 기능 변화를 평가하는 지표이다.임상시험에서 알츠하이머병 환자의 뇌 내부에 축적돼 플라크를 형성시키는 단백질인 베타-아밀로이드의 제거 수준(청소율)도 예상보다 낮은 것으로 나타났다.로슈는 두 임상시험의 톱라인 결과를 오는 11월 29일~12월 2일 미국 캘리포니아주 샌프란시스코에서 열리는 제15회 알츠하이머병 임상시험 학술대회(CTAD)에서 30일 공개할 예정이다.아밀로이드 관련 비정상적 자기공명영상소견(Amyloid related imaging abnormalities, ARIA)은 아밀로이드 표적치료제의 유효성과 안전성을 확인하는 방사선 진단 소견이다. 간테네루맙 치료군은 ARIA 기준 혈관부종 및 열구삼출액(ARIA-vasogenic edema and sulcal effusions. ARIA-E) 소견이 발생한 비율이 25%에 달했으나 대부분 무증상을 나타냈고, 약물투여 중단으로 이어진 사례는 극히 일부에 불과했다고 로슈는 설명했다.뇌내 미세출혈, 뇌내 대출혈, 표재성 철색소 침착증 등이 나타났음을 반영하는 ARIA 기준 헤모시데린 침착(ARIA-hemosiderin deposits, ARIA-H) 소견은 간테네루맙 투여군과 위약 대조군 사이에서 별다른 차이가 나타나지 않았다.이에 로슈는 대변인 입장 표명을 통해 “이번 3상 결과에 따라 초기 알츠하이머병에 대한 모든 간테네루맙 연구를 중단할 것”이라며 “알츠하이머병 2차 예방(치매의 재발과 악화 방지)에 관한 SKYLINE 임상 연구도 중단할 것”이라고 밝혔다. 피하주사 제형인 간테네루맙은 플라크, 원섬유(fibrils), 올리고머와 같은 응집체를 형성하는 베타-아밀로이드를 표적으로 삼아 결합하는 완전 인간 단일클론 IgG1 항체다. 뇌의 면역세포를 활성화해 이러한 응집체를 제거하고 추가 형성을 방지한다.로슈는 이번 임상 실패로 올해 들어 알츠하이머병 분야에서 두 번째 고배를 들었다. 지난 6월, 베타-아밀로이드 단일클론항체인 크레네주맙(crenezumab)은 희귀한 유형의 상염색체 우성 알츠하이머병(autosomal-dominant Alzheimer’s disease, ADAD)을 늦추거나 예방하는 데 실패했다 .ADAD는 희귀 유전성 치매로 APP, PSEN1 또는 PSEN2 유전자의 단일 돌연변이로 인해 발생한다. 전 세계 모든 환자의 1% 미만이 ADAD를 가지고 있지만 보통 다른 치매에 비해 수십 년 전에 발병한다. 크레네주맙은 2019년에도 2건의 다른 3상 임상시험에 실패했다. CREAD 1 및 2라고 불리는 이 연구는 초기 단계 알츠하이머병에서 크레네주맙을 평가했는데 둘 다 중단됐다. 그러나 로슈는 가장 복잡한 신경계질환의 하나이자 주요한 공공보건 도전요인인 알츠하이머병 치료제 개발을 위해 정진할 것을 다짐했다. 이 회사는 현재 알츠하이머병을 조기에 진단할 수 있는 검사법을 개발 중이며 다양한 표적·유형·증상 진행단계에 따른 파이프라인을 보유하고 있다.로슈는 초기 알츠하이머병에 대한 2상을 진행 중인 베프라네맙(bepranemab)과 경증~중등도 알츠하이머병에 대한 2상을 마치고 결과를 분석 중인 세모리네맙(semorinemab) 등을 보유하고 있다. 이들 두 신약후보는 타우 단백질을 표적으로 하는 단일클론항체다.바이오젠 ‘레카네맙’ 긍정적 3상 결과 … 내년 1월초 FDA 심사 결과 발표 예정하지만 경쟁 제약사는 최근 알츠하이머병 분야에서 복합적인 성공을 거뒀다. 지난 9월 27일, 일본 에자이와 미국 바이오젠이 공동 개발 중인 항 베타-아밀로이드 원시섬유(protofibril) 항체 신약후보인 레카네맙(lecanemab, 개발코드명 BAN2401)은 3상 임상시험에서 긍정적인 결과를 내놓았다. 뇌내 아밀로이드 침착이 확인된 알츠하이머병 및 경도 알츠하이머병에 의한 경도인지장애(초기 알츠하이머병) 환자를 대상으로 한 대규모 글로벌 3상 확증 임상시험 ‘Clarity AD’ 연구에서 레카네맙은 1차 평가지표인 CDR-SB와 모든 주요 2차 평가지표를 충족했다. 통계적으로 매우 유의한 결과를 보였다.Clarity AD 임상시험은 전 세계에서 초기 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 진행한 위약 대조, 이중맹검, 평행군, 무작위 환자 배정 방식의 연구다. 치료 18개월 차에 레카네맙은 CDR-SB 기준으로 인지 및 기능과 관련 임상적 저하를 위약 대비 27% 감소시켰다. 치료 의향(ITT) 모집단 분석에서 레카네맙 치료군은 위약군보다 0.45점 개선된 것으로 나타났다.레카네맙 치료는 위약과 비교했을 때 빠르면 6개월 차부터 모든 시점에 걸쳐 기저치 대비 매우 통계적으로 유의한 CDR-SB 변화를 보였고 모든 주요 2차 평가지표도 통계적으로 매우 유의했다.주요 2차 평가지표는 아밀로이드 양전자 단층촬영(PET)으로 측정된 뇌 내 아밀로이드 수치의 변화와 알츠하이머평가척도 인지기능영역14(ADAS-cog14), 알츠하이머종합점수(ADCOMS), 알츠하이머협력연구-경도인지장애 일상생활수행능력 척도(ADCS MCI-ADL) 점수가 포함된다.항 아밀로이드 항체와 관련된 부작용인 ARIA-E 발생률은 레카네맙 치료군이 12.5%, 위약군이 1.7%였다. 유증상 ARIA-E 발생률은 레카네맙 치료군이 2.8%, 위약군이 0.0%였다.ARIA-H 부작용 발생률은 레카네맙 치료군이 17.0%, 위약군이 8.7%이었다. 유증상 ARIA-H 발생률은 각각 0.7%, 0.2%로 집계됐다.ARIA-E를 경험하지 않은 환자의 ARIA-H 단독 발생은 레카네맙 치료군과 위약군 간에 큰 차이가 없었다. 총 ARIA(ARIA-E 및 ARIA-H) 발생률은 레카네맙 치료군이 21.3%, 위약군이 9.3%였다. 양사는 전반적으로 레카네맙의 ARIA 발생 프로파일이 예상 범위 이내였다고 설명했다.나이토 하루오(Haruo Naito) 에자이 최고경영자(CEO)는 “아세틸콜린 에스테라제 억제제인 ‘아리셉트’(성분명 도네페질) 출시 후 거의 25년 만에 나온 항 Aβ 원시섬유 항체 레카네맙의 긍정적인 결과는 알츠하이머병 커뮤니티의 기대를 충족시키려는 우리의 사명을 수행하는 데 중요한 이정표를 세웠다”고 말했다. 이어 “레카네맙 Clarity AD 연구 결과는 알츠하이머병의 주요 원인 중 하나가 뇌내 비정상적인 아밀로이드 베타 축적이라는 아밀로이드 가설을 입증했다”며 “뇌내 아밀로이드 베타 응집체 제거가 질병 초기 단계에서 질병 지연과 관련이 있다는 점을 보여준다”고 강조했다. 에자이는 미국, 일본, 유럽의 규제당국들과 이러한 데이터에 대해 논의할 것이며 2022 회계연도(2023년 3월 31일 종료) 말까지 미국에서 정식 승인 신청, 일본과 유럽에서 판매 허가 신청을 제출할 계획이다. 미국 식품의약국(FDA)은 올해 7월에 레카네맙의 생물의약품승인신청(BLA)을 접수하고 우선심사 대상으로 지정했다. 처방의약품생산자수수료법(PDUFA)에 따른 심사 기한은 내년 1월 6일까지로 정해졌다.에자이는 앞서 올해 3월에 일본에서 레카네맙의 조기 승인을 얻기 위해 일본 의약품 및 의료기기관리청(PMDA) 사전평가 협의 시스템 하에 Clarity AD 데이터를 제외한 승인 신청 데이터 제출 절차를 시작했다.이는 지난해 6월 7일 유효성 부족 논란, 임상 데이터 조작에 의한 해석 방법 변경 논란을 일으킨 끝에 FDA 허가를 받은 바이오젠의 항 베타-아밀로이드 알츠하이머병 신약 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)에 대한 의혹을 어느 정도 해소하는 전환점이 됐다. FDA는 알츠하이머병 환자의 인지기능 저하에 대한 약물의 개선효과를 직접적으로 판단하기보다는 아밀로이드-베타 수준을 감소시키는 능력을 기반으로 애듀헬름을 가속승인해 논란을 야기했다. 그러나 지난 10월 레카네맙 임상시험에서 한 80대 남성 환자가 뇌출혈로 사망했다는 보고가 나왔다. 연구자들은 이것이 레카네맙에 의한 것이라 판단했다. 릴리 ‘도나네맙’ 내년 2월 가속승인 여부 결정 … 광범위 처방 받으려면 3상 성공해야 릴리는 2022년 8월 4일, 2분기 실적발표를 통해 알츠하이머병 치료제 후보인 항 베타-아밀로이드 항체 도나네맙(donanemab, 개발코드명 LY3002813)이 FDA 가속승인 심사 절차에 들어갔다고 밝혔다. 이에 따라 2023년 2월 초까지 FDA의 심사 결과가 도출될 예정이다. 릴리는 2021년 가을부터 임상 데이터를 FDA에 순차 제출했지만 미국 보건복지부 산하 메디케어 및 메디케이드 서비스센터(CMS)가 바이오젠의 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)에 대해 공적 의료보험 적용 범위를 임상시험에 참여하는 환자로 제한하기로 2022년 1월 12일에 확정함에 따라 서류 제출 속도를 늦춰왔다.릴리도 애듀헬름의 전례에 따라 가속승인으로 도나네맙이 시판허가를 얻을 경우 처방량이 크게 증가하지 않을 것으로 예상하고 있다. 릴리의 가속승인 신청은 애듀헬름과 마찬가지로 피험자의 뇌에서 아밀로이드 플라크를 실질적으로 제거했음을 보여준 중간 단계(2상)의 연구결과를 바탕으로 이뤄졌다. 이 연구 데이터는 도나네맙의 인지 및 기능적 이점을 시사했으며, 릴리는 현재 진행 중인 더 큰 규모의 3상 연구를 통해 이를 확증할 계획이다. 릴리의 신경과학 사업부 책임자인 앤 화이트(Anne White)는 ”단기적으로는 현 CMS 정책에 따라 도나네밤의 환자 접근이 매우 제한적일 것이라는 점을 인정해야 한다”며 “잠재적인 가속승인에 이어 가까운 시일 내에 우리가 할 일은 진단 생태계를 구축하고 참조 자료 제공과 정맥주사법 교육을 통해 의사를 돕는 데 그 시간(가속승인 후 정식승인이 나올 때까지 기간)을 사용하는 것”이라고 말했다. 릴리가 3상 연구가 성공한다면 정식 승인을 얻어 잠재적으로 CMS 정책에 따라 더 유리한 보험 적용 범위를 얻을 수 있을 것이다. 화이트는 “우리가 정통 FDA 승인을 얻는다면 CMS가 온-라벨(적응증대로 처방) 치료에 대한 보험 적용 범위를 계속 제한하지 않을 것으로 낙관한다”고 말했다. 릴리의 3상 결과는 내년 초에 나올 예정이다. 그 사이 바이오젠의 레카네맙은 긍정적인 결과를, 로슈의 간테네루맙은 부정적인 결과를 내놓았다. 릴리로서는 레카네맙의 성공에 도나네맙도 성공할 수 있다는 자신감을 얻고, 간테네루맙의 낙마에 경쟁자가 하나 사라짐에 대한 시원섭섭함을 느낄 것으로 보인다.레카네맙, 도나네맙, 간테네루맙은 모두 뇌의 끈적끈적한 플라크에 축적되는 아밀로이드 베타라는 단백질을 공격하는 항체다. 이를 표적으로 삼고 나온 항체 의약품은 실패 리스트가 아주 길다. 임상적 유효성을 입증해 여느 치료제처럼 광범위하게 처방되려면 넘어야 할 산이 많다. 

2022-11-15 11:28:53

다발성경화증(MS)의 고식적 정맥주사제로는 바이오젠(국내 한국에자이 판매)의 ‘티사브리주’(Tysabri 성분명 나탈리주맙  natalizumab), 사노피아벤티스코리아의 ‘렘트라다주’(Lemtrada, 알렘투주맙, alemtuzumab), 이연제약의 ‘미트론주’(Mitron 성분명 미톡산트론 mitoxantrone) 등이 있다. 이들 약은 MS의 2차 치료제로 간주된다.    바이오젠 ‘티사브리’   주성분인 나탈리주맙은  α4β1-integrin에 대한 IgG4 인간화 재조합 단일클론항체로 TNF-α를 표적으로 하지 않는 생물학적제제 중 하나다.   크론병 염증 부위에서 나탈리주맙은 α4β1 인테그린과 어드레신(addressin, 림프구의 귀소 수용체에 결합해 림프구의 귀소를 이끄는 분자기관) 간 상호 작용을 차단할 수 있다. 크론병 치료제로도 연구됐으나 현재 다발성경화증에만 적응증을 갖고 있다.   부작용으로 진행성 다초첨 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)이 발생할 수 있다. 이 약은 PML JC 바이러스라는 원인 인자에 대한 항체를 가진 양성 환자에서 잠재적으로 심각한 PML을 일으킨다. 하지만 JC바이러스에 항체가 없는 사람이 PML에 걸릴 위험은 지극히 낮다. 다발성경화증 치료제 중 PML 발병 위험이 가장 높으므로 주기적인 PML 관찰이 요구된다.   나탈리주맙은 자가면역반응을 일으키는 파괴적인 면역세포가 혈액으로부터 뇌척수액으로 흘러들어가는 것을 차단해 신경세포의 손상을 막는다. 중증 MS와 1차 치료제나 기타 MS의 2차 치료제로 간주된다.   사노피 ‘렘트라다’   렘트라다 주성분인 알렘투주맙은 면역세포 표면의 CD52를 표적으로 하는 단일클론항체로서 과거 백혈병 치료제 사용되기도 했으나 지금은 빠르게 진행하는 고활성 중증 재발-완화성 다발성경화증(RRMS)의 2차 치료제로 쓰이고 있다.   즉 한 가지 이상(국내 기준, 미국에서는 2가지 이상)의 질병 조절 치료제로 적절하게 치료했음에도 불구하고 고활동성을 보이는 불응성 환자, 또는 1년에 2회 이상 기능적 손상을 동반한 재발을 보이는 중증의 RRMS 환자 또는 과거와 최근의 뇌 자기공명영상(MRI) 촬영 결과와 비교했을 때 1개 이상의 가돌리늄(Gadolinium) 증강 병변이 있거나 T2 병변의 현저한 증가가 있는 환자에게 처방된다.   이 약은 자가면역반응을 일으키는 백혈구를 제거함으로써 MS의 재발 빈도를 낮추지만 한편으로는 항체 생성을 약화시키거나 또 다른 자가항체를 출현시켜 심한 감염, 면역 매개 희귀 신장질환(항사구체 기저막질환)이나 자가면억성 갑상선질환, 길랭바레증후군, 자가면역성 저혈소판증 등을 초래할 수 있다. 주기적인 부작용 모니터링이 필요하다. 심한 부작용 때문에 미국에서는 3차 치료제로 허용된다.   이 약은 첫 해에는 5일 연속 정맥주사하고, 둘째, 셋재, 넷째 해에는 각각 12개월의 간격을 두고 3일 연속 정맥주사한다. 이연제약 ‘미트론’   미톡산트론 성분은 안트라사이클린 계열의 항암 화학요법제다. MS의 재발 빈도를 줄이고 장애 진행 속도를 늦출 수 있다. 하지만 심장 손상 또는 혈액암을 유발할 수 있으므로 다른 약물이 효과가 없을 때에만, 일반적으로 최대 2년 동안만 사용한다. 주기적인 부작용 모니터링이 필요하다.   면역글로불린 제제 및 줄기세포이식    종종 다른 약물의 효과가 없었을 때는 한 달에 한 번 정맥주사로 투여하는 면역 글로불린 제제가 도움이 된다. 면역 글로불린은 정상 면역체계를 가진 사람의 혈액에서 채취한 항체를 말한다.   줄기세포 이식은 전문 병원에서 수행한다. 치료가 어려운 중증 질병에 다소 유용할 수 있다.   브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제   새로운 기전으로는 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제가 다발성경화증에 연구되고 있다. 기존 다발성경화증 치료제가 혈액에서의 림프구 작용 증식을 억제하거나 뇌로 들어가는 것을 억제했다면, BTK 억제제는 혈액에서 림프구를 억제하는 동시에 뇌로 들어가서 뇌 안의 면역 세포를 억제한다.   연구가 가장 앞선 제약사로 사노피의 경구용 BTK 억제제 신약후보물질인 톨레브루티닙(Tolebrutinib)이 올 상반기 임상 2상을 마치고, 7월부터 3상에 들어갔다.   로슈도 페네브루티닙(Fenebrutinib)으로 올해 9월부터 3상 임상을 진행하고 있다. 다만 그동안 모집한 피험자의 20~30%가 우크라이나와 러시아에 있어 어려움을 겪고 있다. 

2022-11-11 08:58:43

국내 다발성경화증(MS) 2차 치료제 중 경구약으로 S1P 조절제인 한국산도스의 ‘피타렉스캡슐’(FYTAREX 성분명 핀골리모드 Fingolimod), B세포 및 T세포 억제제인 독일 머크(Merck KGaA)의 ‘마벤클라드정’(Mavenclad, 성분명 클라드리빈 cladribine)이 있다.  S1P 조절제한국산도스 ‘피타렉스’산도스의 ‘피타렉스’는 노바티스의 ‘길레냐’(Gilenya, 성분명 핀골리모드 fingolimod)와 같은 성분의 국내 제네릭이다. 길레냐는 국내에 도입되지 않았고 노바티스의 제네릭 계열사인 산도스가 대신 피타텍스를 허가받았다. 길레냐는 한 때 독보적인 위상을 누린 블록버스터였지만 이젠 나이를 한참 먹었다. 피타렉스는 하루에 한 번 복용함으로서 MS의 재발을 낮춘다. 부작용은 심장박동과 혈압을 낮추는 것이므로 첫 복용 후 6시간 동안은 이를 모니터링해야 한다. 이밖에 중증 감염, 두통, 고혈압, 시야혼탁 등의 부작용을 초래할 수 있다. 핀골리모드는 선택적 스핑고신-1-인산염 수용체 1 조절제(sphingosine 1-phosphate receptor modulator)로서 림프구의 S1P(sphingosine 1-phosphate) 단백질의 활성을 억제하고, 이를 통해 혈액뇌장벽을 통과할 수 있는 림프구들의 수치를 낮추는 기전을 갖고 있다. 재발을 줄이고, 반복·지속적인 증상 발생으로 인한 추가적인 장애가 발생·축적되는 것을 방지할 수 있다. S1P 조절제로는 핀골리모드 외에 노바티스(Novartis)의 ‘메이젠트’(Mayzent, 성분명 시포니모드, siponimod), 브리스톨마이어스스큅(Bristol Myers Squibb, BMS)의 ‘제포시아캡슐’(Zeposia, 성분명 오자니모드 ozanimod), 한국얀센의 ‘폰보리정’(PONVORY, 성분명 포네시모드 ponesimod) 등이 있다. 국내에선 핀골리모드(피타렉스 2011년 6월 7일 발매)와 포네시모드(폰보리 2022년 10월 11일 허가)만 출시됐다. 모두 2차 치료제로 간주된다. 노바티스 ‘메이젠트’ 메이젠트는 하루 한번 복용하며 MS의 재발률을 낮추고 진행을 지연시킨다. 노바티스의 ‘길레냐’의 후속 제품으로 2019년 3월 26일 FDA 승인을 얻었다. 임상적 독립증후군(CIS), 재발성-완화성 경화증(RRMS), 활성형 2차 진행성 다발성경화증(SPMS) 등의 유형에 적응증을 갖고 있다.S1P조절제로서 백혈구의 림프구가 중추신경계와 체내 곳곳을 순환하지 못하도록 저해함으로써 다발성경화증이 악화되는 것을 막는다. 약물이 혈액뇌장벽을 통과하므로 뇌와 척수의 손상을 막고 항염증 작용을 한다. 이상반응으로 바이러스감염, 간 독성, 백혈구감소증, 두통 등을 초래할 수 있다. 핀골리모드와 마찬가지로 심장박동 변화, 시야 혼탁 등을 초래할 수 있다. 고혈압과 심장박동 증가에 대비해 첫 복용 후 6시간은 혈압, 심박수 등을 모니터링한다. 태아에게 해로우므로 임신을 원하는 여성은 약 복용 후 최소 10일은 피임을 해야 한다. 브리스톨마이어스스큅(BMS) ‘제포시아’2020년 3월 25일에 FDA 승인을 받았다. CIS, RRMS, SPMS 유형에 적응증을 갖고 있다. 2021년 5월 27일에는 성인의 중등도~중증의 활동성 궤양성대앙염(UC) 치료제로 두 번째 승인을 얻었다. S1P조절제 중 궤양성대장염 적응증을 획득한 것은 제포시아가 처음이다. 다발성경화증에서는 중추신경계의 림프구 수를 감소시키지만, 궤양성대장염에서는 말초혈액의 림프구 수를 감소시키는 게 기전을 갖는 것으로 추정된다. 1일 1회 복용한다.제포시아는 바이오젠(Biogen)의 ‘아보넥스’(Avonex 성분명 인터페론 베타-1a,  interferon beta-1a)와 비교했을 때 S1P 조절제 계열 약물 중 재발성 다발성골수종에서 가장 나은 림프구 배설물(노폐물) 억제 효과를 보였다. 얀센 ‘폰보리’ 2021년 3월 18일에 FDA 허가를 얻었다. CIS, RRMS, SPMS 유형에 적응증을 갖고 있다. S1P1 조절제로 1일 1회 복용한다. 폰보리는 ‘오바지오필름코팅정’(AUBAGIO, 성분명 테리플루노미드, teriflunomide)과 비교해 우월성을 입증한 게 돋보인다. 108주(2년) 동안 사노피의 오바지오와 비교해 연간재발률(ARR)을 30.5% 더 낮췄음을 입증했다. 폰보리는 또 2년 후 환자의 71%에서 확인된 재발이 없었던 반면 오바지오 복용군은 61%에 그쳤다. 아울러 가돌리늄-증강 조영촬영 시 신규 T1 병변 및 신규 T2 병변, 비대 T2 병변도 오바지오 복용군 대비 각각 59%, 56%씩 감소한 것으로 드러나 우위를 보였다. 또 자기공명영상(MRI) 진단 결과 가시적인 질병 활동 억제 측면에서 폰보리가 더 나은 것으로 나타났다. 장애 악화를 예방하는 측면에서도 수치적으로 오바지오 대비 우위를 입증했다. 폰보리 FDA 승인 당시 얀센의 신경학 글로벌 의학학술 담당 책임자인 알리티아 디베르나르도(Allitia DiBernardo) 박사는 “포네시모드가 현재 발매 중인 치료제와 비교했을 때 새로운 염증성 병변이나 장애의 축적을 감소시키는 등 비교 우위가 있음에 고무돼 있다”며 “폰브로이는 투여 후 1주일 만에 림프구 수가 정상으로 돌아올 수 있다”며 “빠른 가역성은 순환하는 면역세포 숫자를 신속하고 완전하게 재구성해 예방접종이나 가족계획(계획임신)과 같은 상황에서 유리하다”고 설명했다. 그러나 노바티스의 ‘케심프타’(Kesimpta 성분명 ofatumumab 오파투무맙) 등 CD20 표적 항체는 대체로 다발성경화증 조절에서 S1P 조절제보다 더 강력한 효과를 보이는 것으로 추정된다. 이에 대해 얀센 측은 폰보리가 가진 면역세포의 빠른 회복력은 CD20 표적치료제와 비교해 우월하다고 강조했다. 폰보리는 면역세포의 뇌내 ‘밀입국’을 차단해 밀어내지만 항 CD20 약물은 B세포를 고갈시켜 작동하므로 면역세포가 정상 수준으로 돌아가는 데 시간이 더 오래 걸린다는 설명이다. B세포 및 T세포 억제제 … 독일 머크의 ‘마벤클라드’독일 머크의 마벤클라드는 2017년 8월에 유럽연합에서, 2019년 3월 29일 미국에서 허가받았다. 미국에서 재발과 완화를 반복하는 유형(relapsing-remitting, RRMS), 또는 활동성 2차 진행성(active secondary progressive, SPMS) 유형 등 2가지에서만 적응증을 획득했으나 MS 치료제 중 유일한 경구용 단기 치료법이 된 게 의미가 크다. 임상적 독립증후군(CIS)에서 투여가 권장되지 않는다. 단기치료법이란 독특한 용법으로 귀결된다. 체중 1kg 당 연간 1.75mg의 마벤클라드를 투여하도록 돼 있다. 따라서 체중 40kg 이상~50kg 미만인 사람은 연간 70~87.5mg의 약을 복용하게 돼 있다. 마벤클라드 한 알이 10mg이므로 이들은 7~8알을 복용해야 한다. 하지만 편의상 이 체중 범위에서는 8알을 복용한다. 8알은 첫 달 초에 4일간에 걸쳐 하루에 한 알, 두 번째 달 초에 4일간에 걸쳐 하루에 한 알을 복용하게 돼 있다. 체중이 나갈수록 알약의 복용 수는 늘어나게 마련이다. 1차 년도와 2차 년도에 걸쳐 두 번까지 실시하며 3차 년도와 4차 년도의 복용법은 아직 확립되지 않았다. 단기 투여로 효과가 오래도록 유지된다는 것은 그만큼 이 약의 효과와 부작용도 크다는 것을 의미한다. 마벤클라드의 클라드리빈은 다발성경화증 발현에 관여하는 B세포 및 T세포를 억제한다. 특히 B세포 억제에 강점이 있다. 정상적인 B세포나 T세포는 세균이나 바이러스를 공격하지만 다발성경화증에서는 수초를 공격하는 자가반응성 T세포를 포함해 뇌척수 등 신경섬유를 파괴한다. 클라드리빈은 친염증성 사이토카인 및 항체 반응에 의한 다발성경화증 발병 캐스케이드(cascade)를 막는다.비활성형인 클라드리빈은 세포내 인산화효소에 의해 활성형인 클라드리빈 인산염(Cladribine-phosphate)으로 변한다. 활성형 클라드리빈은 DNA중합효소(DNA polymerase) 및 리보뉴클레오티드 환원효소(ribonucleotide reductase) 등 DNA의 대사에 관련된 효소를 억제함으로써 DNA 통합(합성과 수리)을 억제 및 교란한다. 이는 DNA 가닥의 파괴, 궁극적으로 세포사를 유도한다. 반대로 세포내 낮은 수준의 클라드리빈은 활성화된 클라드리빈 인산염을 비활성화하는 포스파타제 5’-뉴클레오티다제(phosphatase 5’-nucleotidase)를 증가시킴으로써 피드백의 균형을 맞춘다.   클라드리빈은 핵산의 퓨린 고리의 2번 위치에 있는 수소 원자를 염소 원자로 치환한 데옥시아데노신(deoxyadenosine) 유사체로, 아데노신 탈아미노산효소(adenosine deaminase, ADA)에 의한 탈아미노화에 저항한다. 세포면역에 관여하는 T세포, 체액면액에 관여하는 B세포를 선택적으로 파괴함으로써 중증 면역결핍 장애를 조장한다. 세포 내에서 높은 클라드리빈 농도는 데옥시시티딘 키나제(deoxycytidine kinase, DCK)의 발현을 증가시켜 림프구 세포자살을 유도한다. 조직병리학적 슬라이드에서 MS 뇌 조각은 CD8+ 및 CD4+ 림프구와 동시에 염색돼 B세포 활성화가 올리고클론 면역글로불린 G 밴드(oligoclonal immunoglobulin G band)의 형성과 상관관계가 있음을 보여준다. 이러한 올리고클론 밴드는 MS에서 임상적으로 유용한 뇌척수액(CSF) 마커다. 클라드리빈은 이런 면역반응 시그널을 약화시킬 수 있다. 임상적, 방사선학적으로 다발성경화증 환자의 질병 부담을 줄여준다. 마벤클라드는 악성 종양을 유발하고 태아 손상의 위험을 증가시킬 수 있다는 부작용이 박스경고문으로 표기돼 있다. 현재 악성 종양을 가지고 있거나 발생할 위험이 증가하고 있는 환자는 의사로부터 정밀검진을 받아야 한다. 가임 여성은 물론 남성도 복용 후 6개월 이상 피임해야 태아의 안전을 지킬 수 있다. 

2022-11-10 08:54:16

다발성경화증(MS)의 급성기 치료에는 주로 스테로이드가 쓰인다. 장기화된 대부분의 다발성경화증에는 질환조절 치료제(disease modifying therapy, disease modifying drug, DMT, DMD)가 쓰인다. 흔히 말하는 MS 치료제라는 게 질환조절 치료제를 의미한다. 국내서 다발성경화증 치료제는 1차 치료제와 2차 치료제로 나뉜다. 처음 발생 시 대개 1차 치료제로 시작하지만 처음부터 공격적인 염증 및 재발을 보인다면 2차 약제를 바로 쓰기도 한다. 현재 사용 중인 재발-완화성(재발-이장성) 다발성경화증의 1차 약제로는 인터페론 제제, 피하주사제인 한독테바의 제네릭 ‘코팍손프리필드주’(Copaxone 성분명 글라티라머 초산, glatiramer acetate), 경구약인 바이오젠(국내 판매 한국에자이)의 ‘텍피데라캡슐’(Tecfidera, 성분명 디메틸푸마레이트, dimethyl fumarate)과 사노피의 ‘오바지오필름코팅정’(AUBAGIO, 성분명 테리플루노미드, teriflunomide)이 있다. 인터페론 제제인터페론은 알파, 베타, 감마로 나뉘는데 MS 치료에 쓰이는 것은 베타다. 인터페론 베타(interferon beta, IFN-β)는 재발 빈도를 줄이고, 장애를 지연시키는 데 도움을 준다. 항염증 작용을 가지며 인터페론 알파(IFN-α)에 의해 유도되는 항원 발현을 저해하고, T세포의 활성화를 막는다. 또 자가반응성 T세포가 자연사(apoptosis)하도록 유도하기도 한다.IFN-β 제제로는 바이엘의 ‘베타페론주’(BETAFERON 성분명 interferon beta-1b), 독일 머크의 ‘레비프프리필드주사’(Rebif, 성분명 interferon beta-1a)와 ‘레비도즈프리필드펜’(REBIDOSE 성분명 interferon beta-1a), 바이오젠(국내 판매 한국에자이)의 ‘아보넥스펜주’(Avonex, 성분명 interferon beta-1a)와 ‘플레그리디펜주’(Plegridy, 성분명 peginterferon beta-1a) 등이 있다. 베타페론은 다발성경화증의 재발방지 및 진행억제가 적응증이다. 격일로 800만IU(250mcg)를 피하주사한다. 다발성경화증으로 추정되는 증상이 발병했을 경우 이를 억제하려는 목적으로 200만IU, 400만IU, 600만IU, 800만IU로 격일로 매 용량당 3회 투여한 뒤 점차 증량한다. 투여자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응으로는 림프구감소증(86~88%), 항체생성(10~45%), 주사부위반응(78~85%), 독감유사증상(57~60%) 등이 있다.interferon beta-1a 성분 제제들은 국내서 임상적 독립증후군(CIS)이거나 임상적으로 확진된 다발성경화증(Clinically Definite Multiple Sclerosis, CDMS, MS의 나머지 4가지 유형)으로 진행될 위험이 높은 경우, 재발성 다발성경화증(2년간 2회 이상 급성악화 경험)으로 적응증이 설정됐다. 2차적 진행성 다발성경화증(SPMS)에서는 유효성이 입증되지 않았다. interferon beta-1a 제제 투여 시 환자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응은 두통(58~70%), 피로(33~41%), 독감유사증상(49~59%), 백혈구감소증(28~36%), 주사부위반응(3~92%) 등이다. 한독테바 ‘코팍손’ 코팍손은 국내의 경우 4주 약제비가 84만원선으로 가장 저렴하다. 다른 경구제나 인터페론 제제보다 20만~50만원 낮다. 국내 적응증은 재발성-이장성 다발성경화정의 재발 빈도 감소이며, 40mg을 주 3회 피하주사한다.이 약은 면역계의 수초 공격을 차단한다. 초기 경증 MS 환자에게 효과적이다. 주성분인 글라티라머 초산(glatiramer acetate)은 4개의 아미노산 중합체(평균 분자량 6.4kD)로 수초 염기성 단백질(myelin basic protein)을 모방한 것이다. MS의 발병기전 관여하는 면역반응에서 T세포의 주력을 친염증성(proinflammatory) Th1세포에서 염증반응을 억제하는 조절(regulatory) Th2 세포로 변환시키는 역할을 하는 것으로 추산된다. 즉 글라티라머가 수초 염기성 단백질과의 유사해 미엘린에 대한 자가면역반응을 무마하는 미끼로 작용할 수 있다. 여러 시험관실험 및 동물실험에서 글라티라머 초산 특이적 조절 T 세포(Treg)가 뇌 및 말초신경에서 유도 및 활성화된 것이 관찰돼 면역계의 미엘린 염기성 단백질에 대한 염증반응을 억제하는 것으로 보인다. 인체 대상 임상시험에서 글라티라머 초산은 다발성경화증 악화의 빈도와 중증도를 감소시키는 것으로 나타났다. 주요 이상반응은 IgG항체생성(30~90%), 감염(30%), 주사부위반응(홍반/염증, 22~43%) 등이다. 한국사노피 ‘오바지오’ 오바지오는 하루에 한번 경구 복용한다. 재발률을 낮추는 효과가 있다. 면역억제제로서 피리미딘 합성에 관여하는 효소를 억제한다(pyrimidine synthesis inhibition). 이에 따라 백혈구 중 MS 발병 시 활성화되는 임파구(T세포와 B세포) 증식을 차단한다. 이 약은 또 T세포에 의한 면역매개 화학물질의 생성을 억제한다. 오바지오(테리플루노미드)는 류마티스관절염 치료제인 레플루노미드(leflunomide)를 활용해서 만들었다. 2012년 9월 12일 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 성인의 모든 유형의 다발성경화증에 투여할 수 있다. MS 신약을 개발할 때 대조약으로 가장 많이 채택되는 게 오바지오다. 오바지오는 2017년 10억달러 매출을 목전에 두고 ‘진행성 다초점 백질뇌병증’(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 등의 부작용이 노출돼 2018년 이후 새로 진입한 신약들에 의해 점차 뒷전으로 물러나고 있다. PML 부작용을 가진 약으로는 오바지오 외에도 나탈리주맙(가장 강함), 핀골리모드, 디메틸푸마레이트(디메틸푸마르산) 등이 있다. 이들 약물은 미국에서 특별 교육을 받은 의사만 처방할 수 있다. 의사는 주기적으로 PML 발생을 확인하는 검사를 시행해야 한다. 또 PML을 유발하는 JC바이러스에 대한 혈액검사도 정기적으로 시행한다. 만약 이들 약을 복용하다가 PML에 걸릴 경우 혈장교환술로 약물을 신속하게 제거하는 게 필요하다.오바지오는 간독성(ALT 상승), 탈모, 두통, 저인산혈증, 호중구감소증, 설사, 오심 등의 부작용을 초래할 수 있다. 또 태아손상(기형)을 초래할 수 있으므로 약 복용 후 최대 2년간 피임하는 게 권장된다. 한국에자이 ‘텍피데라’  텍피데라(dimethyl fumarate)는 바이오젠이 개발한 대어(개발코드명 BG-12)로 엄청난 수익을 안겨다줬다. 국내서 한국에자이가 판매하고 있다. 재발-이장성 다발성경화증의 빈도를 낮추는 치료제로 널리 쓰인다. 부작용이 다른 약제에 비해 덜한 게 장점이다. Nrf2(Nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2) 경로 활성화제로 MS 발병 조직에서 항염증 반응을 유도해 항산화 반응 및 세포보호(뇌 및 척수) 작용을 나타낸다. 하루 두 번 복용한다.  환자의 10% 이상에서 나타나는 이상반응은 감염(60%), 홍조(40%) 등이다. 이밖에 복통, 설사, 오심, 백혈구감소증 등이 빈도 높게 나타난다. 화학적으로 이 약은 독일에서 건선에 의한 급성발진을 치료하는 데 쓰였던  ‘푸마덤’( Fumaderm: dimethyl fumarate 및 fumaric acid esters)에서 유래했다.2013년 3월 27일 FDA 승인을 얻었다. 2020년 8월 20일 텍피데라와 동일 성분 첫 제네릭인 ‘Dimethyl Fumarate’(상품명 및 성분명 동일)가 FDA 승인을 얻었다. 마일란(Mylan)이 임상적으로 동일하고 대체 가능한 최초의 제네릭을 허가받는 데 성공했다. 텍피데라의 특허를 무효화하는 소송에서 승리한 직후였다. 서방형으로 제형을 업그레이드한 게 차별점이다. 2019년  10월말에 승인된 바이오젠의 ‘뷰메리티’(Vumerity, 성분명 디록시멜 퓨마레이트, Diroximel Fumarate)는 텍피데라 복용 시 위장관계 부작용이 나타나는 것을 보완하기 위해 개발된 후속 개량신약이다. 텍피데라의 제네릭이 등장하는 것을 막기 위한 견제가 더 큰 목적이다. 텍피데라와 유사한 성분의 제네릭으로 미국 노스캐롤라이나주 하이포인트(HIGH POINT) 소재 배너라이프사이언스(Banner Life Sciences LLC)이 개발한 ‘바피어탐’(Bafiertam 성분명 모노메틸푸마레이트, monomethyl fumarate)이 2020년 4월 30일 FDA 승인을 획득했다. 텍피데라와 비교해 위장관 부작용이 적다는 것을 장점으로 내세우고 있다. 역시 바이오젠과의 특허 소송에서 승리한 결과로 허가를 획득했다. 바피어탐은 텍피데라와 대등한 생물학적동등성, 안전성, 유효성, 표준품질을 인정받았다. CD20 항체의약품 … 로슈 ‘오크레버스’ vs 노바티스 ‘케심프타’ 로슈(Roche)의 ‘오크레버스’(Ocrevus, 성분명 오크렐리주맙 ocrelizumab)는 백혈구의 임파구 내 B세포에서 발현하는 CD20 표지자를 타깃으로 하는 인간 재조합 단일클론항체다. B세포는 신경 손상을 초래할 수 있어 이 약은 다발성경화증에 의한 신경 손상을 막는 데 기여한다. 미국(2017년 3월 28일)과 유럽(2018년 1월 8일)에서 6개월마다 정맥주사로 맞도록 승인됐다. 미국에서 임상적 독립증후군(CIS), 재발성-완화성 경화증(RRMS), 활성형 2차 진행성 다발성경화증(SPMS), 원발성 진행성 다발성경화증(PPMS) 등에 모두 허가받았다. 국내엔 아직 도입되지 않았다. 오크레버스는 주사부위 반응, 저혈압, 고열, 오심 등의 이상반응을 초래한다. B형간염 등에 걸릴 감염 위험, 유방암 등 특정암의 발병 위험을 증가시킬 수 있다. 노바티스의 재발성 다발성경화증(relapsing multiple sclerosis, RMS) 치료제 ‘케심프타’(Kesimpta 성분명 ofatumumab 오파투무맙, 코드명 OMB157) 피하주사제는 2020년 8월 20일 FDA 허가를 취득했다. 오크레버스와 같은 항 CD20 단일클론항체로 약리 기전은 같다. 케심프타의 주성분인 오파투무맙은 2009년 10월 만성림프구성백혈병(CLL) 치료제인 ‘아르제라주’(Arzerra 성분명 오파투무맙, ofatumumab)로 처음 허가받아 10년 동안 미국 시장에서 판매돼왔으며 정맥주사로 의료인이 놓게 돼 있다. 글락소스마스클라인과 덴마크에 소재한 젠맙(Genmab)이 개발한 이 약은 2015년 12월 노바티스에게 권리가 양도됐다. 국내서도 특정 CLL 치료제로 허가받았다가 자진 취하됐으며 MS 적응증은 아직 승인되지 않았다. 오파투무맙은 11년 만에 CLL에서 MS로 옷을 갈아 입으면서 항CD20 단일클론항체로는 처음으로 자가주사가 가능한 피하주사제(SC)로 등장해 비교 우위를 확보했다. 환자는 가정에서 월 1회 ‘센소레디’(Sensoready)란 자가주사용 펜을 사용해 스스로 피하주사할 수 있다.CD20 표적 항체는 다발성경화증 조절에서 기존 스핑고신-1-인산염 수용체 1 조절제(sphingosine 1-phosphate receptor modulator, S1P 조절제)보다 더 강력하다고 여겨진다. 케심프타는 사노피의 오바지오보다 재발 횟수를 줄일 수 있는 1대1 비교 임상데이터를 갖고 있다. 노바티스의 자체 연구에서 한 달에 한 번 자가투여하는 피하주사제인 케심프타는 매일 한번 경구 복용하는 오바지오와 비교할 때 한 3상 임상에서는 50.5%, 다른 3상에서는 58.5%까지 연간재발률(ARR)을 줄였다. 

2022-11-09 09:03:31

다발성경화증(Multiple sclerosis, MS)은 중추신경계의 탈수초성 질환(신경세포의 축삭을 둘러싸고 있는 절연물질인 수초가 벗겨지는 병) 중 가장 흔한 유형이며, 주로 젊은 연령층에서 발생하는 만성 염증성 질환이다. 시신경척수염범주질환(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)도 시각장애 또는 실명을 일으키는 대표적인 탈수초 질환의 하나다.    다발성경화증은 모든 연령층에서 발생할 수 있지만, 20~40세에 가장 많이 발생하고, 10세 이전이나 60세 이후에는 발병이 드물다. 남성보다 여성에서 2배 정도 더 발생하는 편이다. 인종에 따라서 발생률에 뚜렷한 차이를 보이는데, 유럽계 백인에서 가장 빈번하게 발생하며 동양인과 흑인에서는 발생률이 상대적으로 낮다.   우리나라에서는 10만명당 4명 정도로 발병률이 낮지만 미국이나 유럽에서는 10만명당 100명 정도의 유병률을 가진다.   원인은 명확하지 않다. 우선 유년기의 감염(헤르페스바이러스 또는 레트로바이러스 추정)이나 자가면역반응이 수초를 손상시켜 신경섬유 염증으로 이어질 수 있는 것으로 보고 있다. 유전성도 하나의 원인이지만 부모에서 자녀로 유전될 확률은 2~4%에 불과하다. 부모나 형제, 자매가 겪고 있을 경우 이 질환에 걸릴 위험은 몇 배 더 증가한다.   환경적 요인은 적도에서 멀수록 발병률이 낮다는 것이다. 이는 비타민D 수치가 일조량이 적을수록 낮게 나타나며, 다발성경화증 발병률이 높아지는 것과 관련 있는 것으로 추정된다.   증상은 광범위하고 포괄적으로 나타난다. 팔·다리·몸통·얼굴에서의 저림, 무감각, 통증, 작열감, 가려움증, 촉각 감소 등이 나타난다. 팔과 다리의 힘 또는 기민함이 상실돼 경직될 수 있다.   신경섬유의 탈수초 현상이 감각신경에 나타나면 감각 증상, 운동신경에 나타나면 운동 증상으로 표출된다. 예컨대 시신경에 문제를 일으키면 한쪽 또는 양쪽 시각 장애/상실 증상을 보인다. 뇌간에 영향을 미치면 안진(눈 떨림), 복시(겹쳐 보임)가 나타난다. 척수에 탈수초가 진행되면 감각 및 운동 장애, 배뇨장애(주로 절박성 요실금), 배변장애(주로 변비), 성기능장애가 나타난다. 대뇌에 영향을 미치면 마비, 피로, 인지기능장애, 우울감이 나타난다. 소뇌에 영향을 미치면 보행 및 균형 장애, 떨림, 어지럼증을 일으킨다. 길게 보면 운동량 감소로 인한 골다공증, 인지기능장애로 인한 치매 등의 가능성이 높아진다.   증상의 진행 패턴에 따른 5가지 다발성경화증 유형   재발-완화성(재발-이장성, 再發弛張性) 다발성경화증(RRMS, Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) : 재발(증상이 악화됨)과 완화(증상이 줄며 악화되지 않음)가 번갈아 나타난다. 증상의 강도가 크게 높아지지는 않는다. 회복 기간이 몇 개월 또는 몇 년 간 지속될 수 있다. 재발은 자발적으로 발생하거나 인플루엔자 감염으로 촉발될 수 있다. 가장 흔한 유형이며 10년 이내에 2차 진행성으로 진행할 확률이 약 50% 정도다. 25년 이상 지나면 90%에 이른다. 시간이 갈수록 신경 손상이 축적돼 만성 퇴행성질환(2차 진행성)처럼 변한다.   원발성 진행성(primary progressive MS, PPMS): 일시적인 정체기가 있을 수 있지만, 명백한 완화나 재발없이 일관되게 진행된다. 점진적으로 증상의 강도가 올라간다.   2차 진행성(secondary progressive MS, SPMS): 재발과 완화가 교차되며 점차적으로 증상의 강도가 높아진다. 재발-완화의 주기는 후기로 갈수록 길어지거나 짧아질 수 있다.   진행성 재발(progressive Relapsing): 질환이 점진적으로 진행되며 갑작스런 재발로 증상이 일시적으로 강해지는 패턴을 보인다.   임상적 단독증후군(clinically isolated syndrome, CIS, 임상적독립증후군) : 1~2회 정도 증상의 재발과 회복을 반복한 후, 더 이상 병이 악화되지 않고 가벼운 정도의 장애만 남거나 장애가 전혀 없이 회복된다. 이를 양성(良性, benign) 다발성경화증이라고도 한다. 전체 환자의 10%에 불과하다.   증상의 갑작스런 재발을 어택(attack)이라고 한다. 급성 재발은 관리하는 치료제로는 스테로이드가 메인이다. 재발의 기간과 심한 정도를 줄이는 수준으로 정맥주사(methylprednisolone) 또는 경구약 복용(prednisone)으로 해결한다.   환자의 혈액을 혈장과 혈구로 분리한 다음 혈장만 건강하고 새로운 것으로 교체하는 혈장교환술을 실시할 수 있다. 스테로이드에 반응하지 않는 심한 재발에 한해 실시한다.   다발성경화증에 따른 다양한 증상의 대증적 약물치료   배뇨장애(요실금) 치료제 : 보툴리눔톡신A, 데스모프레신(desmopressin) 비강 스프레이, 톨테로딘(tolterodine), 옥시부티닌(oxybutynin), 다리페나신(darifenacin), 탐술로신(tamsulosin), 프라조신(Prazosin), 미라베그론(mirabegron), 이미프라민(imipramine), 솔리페나신(solifenacin succinate)   요로감염 치료제(항균제) : 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 메테나민(methenamine), 페나조피리딘(phenazopyridine)   배변장애 치료제(변비약) : 도큐세이트(docusate), 비사코딜(bisacodyl), 인산타트륨(sodium phosphate) 관장, 광유(Mineral Oil) 관장, 차전자피(psyllium hydrophilic musilloid), 수산화마그네슘(Phillips Milk of Magnesia, magnesium hydroxide), 글리세린(gylcerin) 좌약 또는 관장   통증 치료제(신경염증 또는 우울증 수반) : 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 아미트립틸린(amitriptyline), 라모트리진(lamotrigine), 프레가발린(pregabalin), 가바펜틴(gabapentin), 노르트립틸린(nortriptyline), 카르바마제핀(carbamazepine), 옥스카르바마제핀(oxcarbazepine)   우울증 치료제 : 시탈로프람(citalopram), 둘록세틴, 벤라팍신, 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프로피온(bupropion), 서트랄린(sertraline)   피로 개선제(각성제, 기면증 치료제 또는 항우울제) : ‘애더럴’(dextroamphetamine 및 amphetamine: 국내선 마약성 약물로 시판 금지), 아만타딘(Amantadine), 모다니필(modafinil), 플루옥세틴, 메틸페니데이트(methylphenidate)가려움증 치료제 : 하이드록시진(hydroxyzine)   어지럼증 및 현기증 치료제 : 메클리진(meclizine)기분장애(Emotional Changes) 개선제 : ‘뉴덱스타’(Nuedexta 성분명 dextromethorphan + quinidine)   성기능장애(발기부전) 치료제 : 실데나필(sildenafil), 타다라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil), 아바나필(avanafil). 알프로스타딜(alprostadil) 음경해면제 주사   경직, 경련 치료제 : 바클로펜(Baclofen), 보툴리눔톡신 A, 단트롤렌(dantrolene), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 티자니딘(tizanidine)   몸 떨림(진전) 치료제 : 이소니아지드(isoniazid, 항결핵제), 클로나제팜보행장애 치료제 : ‘암피라’(Ampyra 성분명 달팜프리딘 dalfampridine)

2022-11-08 17:00:05

말더듬(Stuttering,  stammering)은 언어를 습득하기 위해 필요한 시행착오 과정의 하나일 수 있다. 하지만 나이에 걸맞지 않은 발음이 계속된다면 의학적으로 아동기발병유창성장애(childhood-onset fluency disorder, COFD)라고 한다.  COFD는 2~7세에 발생하며 이 중 80~90%는 6세까지 발생한다. 미취학 아동의 5~10%에 영향을 미치고 이 중 80%는 성장 과정에서 호전돼 16세가 되면 대부분 말더듬에서 벗어나지만 나머지 20%는 성인이 돼서도 그대로 남는다. 결론적으로 전체 성인의 1%가량이 COFD의 영향을 받는다는 통계다. 이들은 말더듬이 영형으로 학교, 직장, 사회 생활에서 심각한 지장을 겪는다. 말더듬 장애가 해소될 것인지, 장기간 지속돼 성인에서도 영향을 미칠지는 8세가 분수령이 된다. 어린이의 65~85%가 유년기 난독증(childhood dysfluency)에서 회복된다. 따라서 8살을 넘겨서도 말더듬이 계속되면 본격적인 교정치료를 받는 게 바람직하다.건강보험심사평가원 자료에 따르면 2010~2018년 19세 이하 말더듬 환자는 총 4534명으로 남자가 3586명(79.1%)으로 여자가 948명(20.9%)보다 3.8배 많았다. 0~9세 소아기에는 남자 2684명, 여자 897명으로 약 3배 정도 차이를 보였다. 남아가 여아보다 많은 것은 언어 발달이 상대적으로 느린 편이고, 자라면서 차차 나아질 것이라는 낙관으로 말더듬을 방치하다 만성화되기 때문인 것으로 분석된다. 여아가 남아에 비해 두뇌 발달이 빠른 경향을 보이는데다가 언어 발달과 관련된 측두엽이 활발하게 발달하는 반면 남아는 공간지각이나 운동감각과 관련된 두정엽이 먼저 발달하는 것도 이런 요인을 심화시킨다는 해석이다. 또 남아가 주로 좌뇌를 사용하기 때문에 여아에 비해 사용하는 단어량이 적고 표현도 단조로워 말에 대한 감각이 무딜 수 있다는 점도 하나의 원인으로 제기된다. 좌뇌는 논리력, 수학적 능력, 언어 능력을 담당하고 우뇌는 종합적인 사고, 심미적 감성 능력을 담당한다. 말의 맥락을 파악하고 풍부한 표현을 가능하게 하는 것은 우뇌의 역할이기 때문에 남아는 발달 과정에서 꾸준히 우뇌를 자극하는 학습이나 취미생활, 훈련을 해야 할 필요가 있다. 말더듬은 △소리·음절 반복 △모음·자음을 길게 발음함  △단어 깨짐(한 단어 내에서 멈춤)  △대화 중 길거나 짧은 발성 멈춤  △발음에 문제거 았는 단어를 회피하기 위한 단어 대체 △발성 시 과도한 신체 긴장(머리 흔들기, 주먹 꽉쥐기) △말과 관련된 좌절감 또는 당혹감 등을 7대 증상으로 한다. 이 중 한두 개에 해당한다면 말더듬을 의심해보고 진단에 들어가야 한다.말더듬의 원인은 복합적이다. 언어·운동·감정·타이밍 신경의 부조화, 신경적 요인(뇌 특정 영역 이상) 등에 의해 말더듬이가 시작되고 진행된다고 연구자들은 밝히고 있다. 염색체 9, 10, 12, 13, 18번의 특정 유전자가 말더듬 발병과 관련돼 있다는 유전학적 연구도 나와 있다. 말더듬은 가족 간 의사소통 장애로 시작해 학교, 직장, 사회로 연장되는 특성을 보인다. 긴장 또는 압박감 등을 느끼는 상황에서 유발 또는 악화되는 양상을 띤다. 뇌졸중, 뇌손상, 불안장애, 뚜렛장애(투렛장애 또는 뚜렛증후군, Tourette’s disorder, Tourette’s Syndrome), 특정 약물로 인한 언어장애인지를 감별하고 이를 배제한 상태에서 COFD 진단에 들어가는 게 기본 방향이다. 연구에 따르면 말더듬이 성인의 22~60%, 어린이의 24%가 사회불안장애 기준을 충족한다. 하지만 불안장애의 일부로 말더듬이가 나타나는 것은 합리적이지만, 말더듬이가 불안장애의 시그널로 인식되는 것은 문제가 있다.뚜렛장애는 운동틱(motor tic)과 음성틱(vocal tic)으로 나뉜다. 갑작스럽고 빠르고 반복적이며 리듬감 없는 움직임 또는 발성을 수반한다. 음성틱은 종종 말더듬과 혼동될 수 있지만 엄연히 별개의 질환이다. 말더듬의 비약물치료  COFD 치료는 언어병리학자, 언어치료사, 언어재활 전문가 등 훈련된 의료 전문가에 의해 이뤄진다. 다면적이며 효과적인 의사소통 기술을 습득해 학교, 직장, 사회 생활에 대한 참여를 촉진하고 발성 유창함 문제를 줄이거나 제거하는 데 초점을 둔다. 언어치료의 시작은 아동과 부모 사이의 의사소통 방식을 개선하는 것이다. 아이와 대화할 때 아이가 쉽게 알아듣고 따라할 수 있도록 천천히, 정확하게, 뜻이 효과적으로 전달되도록 한다. 부드러운 대화 자세로 아이의 말을 지지해주는 것도 도움이 된다. 대화 중 아이가 말을 더듬거나 틀린 표현을 사용할 경우, 직접 아이의 말을 지시적으로 고쳐주기보다 자연스럽게 시범을 보여주도록 한다. 서구에서는 말하는 사람의 속도를 늦추기 위해 청각 피드백을 지연시키는 소형 전자기구가 사용되기도 한다. 인지행동요법은 말더듬을 악화시키는 사고 패턴을 식별하고 말더듬과 관련된 스트레스나 불안에 대처하거나 해결하는 데 도움이 될 수 있다. 말더듬을 반드시 치료해야 할 장애가 아니라 받아들여야 할 ‘다름(차이)’이라고 보는 견해도 있다. 장애를 개선해야 한다기보다는 수용과 연대를 바탕으로 공동체 생활을 할 수 있도록 보듬자는 것이다. COFD의 약물치료 현재 COFD의 치료제로 승인된 약물은 없다. 일부 항정신병(주로 조현병(정신분열증) 치료제) 약물이 오프라벨로 처방되고 있지만 추체외로증상(증후군, 지연성운동이상, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 등 장기간 지속되는 운동기능 및 대사기능 부작용을 일으켜 거의 쓰이지 않는다.말더듬은 뇌내 도파민 수치가 높기 때문에 도파민 수용체를 차단하는 약물이 효과적일 것이라는 가설이 1980년대부터 나왔다. 이에 따라 도파민 수용체 차단제를 말더듬에 적용하는 연구가 진행됐는데 말더듬에서는 선택적 도파민 D1 차단제가 D2 차단제보다 더 효과적이고 부작용이 적은 것으로 분석됐다. 도파민 수용체는 크게  D1, D2로 나뉘며 D1의 아형으로는 D1, D5가 있다. D2의 아형으로는 D2, D3, D4가 있다. 1세대 도파민 차단제인 할로페리돌(Haloperidol)은 1980년에 도출된 연구 결과 뇌내 언어 영역에서 뇌 활동을 증가시켜 유창성을 향상시킨 것으로 나타났다. 불행하게도 불쾌감, 성기능장애, 추체외로 증상(Extrapyramidal symptoms, EPS), 지연성 운동이상증(tardive dyskinesia, Tardive syndrome, TS) 등의 부작용으로 인해 내약성이 낮고 장기간 순응도가 좋지 않은 것으로 나타났다. 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone)과 같은 2세대 도파민 차단제이자 비정형 항정신병 약물은 D2 수용체에서 도파민을 차단하여 선조체의 활성을 증가시키고 유창성을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 2세대는 1세대보다 지연성운동이상증 같은 운동장애 부작용이 적고 내약성이 우수하다. 하지만 리스페리돈의 경우 프로락틴 호르몬의 혈중 농도를 증가시켜 성기능장애, 유즙분비, 무월경, 불쾌감 등의 잠재적인 부작용을 유발할 수 있다. 올란자핀은 리스페리돈에 비해 운동장애 부작용, 성기능장애가 적고 프로락틴 수치가 적게 상승하는 모습을 보였다. 올란자핀이 도파민 D2 차단효과뿐만 아니라 시냅스 후 GABA-A 수용체의 하향 조절(억제) 효과도 갖고 있기 때문일 것으로 분석됐다. 하지만 부작용으로 상당한 체중 증가(평균 4kg)를 보였다. 주관적인 말더듬 평가척도 감소 효과는 올란자핀이 22%, 위약이 1%로 큰 차이를 보였다. 이에 따라 이런 연구가 나온 2013년 당시에는 올란자핀이 말더듬하는 사람에게 권장될 수 있는 1차 선택약물로 추천됐다. 참고로 도파민 수치가 과도하게 증가하면 피드백에 의해 선조체의 활성이 떨어진다. 반면 파킨슨병은 뇌내 도파민 수치가 절대적으로 부족해 선조체의 활성이 떨어지는 퇴행성 중추신경질환이다.2018년의 증례 보고에 따르면 지프라시돈(ziprasidone)은 말더듬 치료에 효과적이고 내약성이 뛰어난 약물이며 대안적인 비정형 항정신병제로 평가받았다. 추가적인 새로운 도파민 길항제인 아세나핀(asenapine)은 올란자핀에 비해 체중 증가 또는 혈중 포도당/지질 증가 같은 부작용이 적었다. 아세나핀은 더 빨리 흡수되는 설하정을 투여할 수 있다. 2011년에 나온 말더듬 관련 제한된 라벨 공개 임상시험 결과 5~10mg 투여가 개선된 유창성과 내약성을 보였다.아리피프라졸(Aripiprazole)은 D2 및 5HT1a 수용체의 부분 작용제로 작용하는 독특한 조현병 치료제다. 이 약은 어린이와 성인의 뚜렛증후군 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 2016년에 나온 성인과 청소년의 말더듬 대상 임상(1일 15mg 투여) 결과 유창성은 개선됐지만 부작용으로 정좌불능증(akathisia) 나타나 유용성을 떨어뜨리는 요인으로 지목됐다. 약값이 비싼 미국에서는 아리피프라졸의 제네릭이 많아 다른 약물에 비해 비용 효율적이라는 입장도 있다. 말더듬과 투렛증후군과 많은 유사점을 갖고 있다. 둘 다 어린 시절에 시작하고, 남녀 비율이 4대1이고, 좋았다가 쇠약해지는(waxing and waning, 달이 차고 기우는, 榮枯盛衰) 과정을 갖고, 불안으로 악화되고, 틱 동작과 관련되고, 기저핵에 국한된 뇌 이상을 갖고, 도파민 작용제에 의해 증상이 악화되고 도파민 길항제로 증상이 개선되는 양상을 보인다.루라시돈(Lurasidone)도 독특한 약리학적 프로파일을 가진 비교적 최신의 도파민 길항제다. 조현병(13~17세) 및 양극성우울증(10~17세) 치료제로 미국에서 승인됐다. 2017년에 나온 말더듬 청소년을 대상으로 한  루라시돈의 소규모 라벨 공개 연구 결과 말더듬의 주관적 선별(Subjective Screening of Stuttering, SSS) 척도가 개선됐다. 주관적인 증상과 전반적인 임상적 인상 척도(Clinical Global Impression Scale)에서도 개선이 나타났다. 진정 작용이 적고 대사 부작용(체중 증가 및 지질 상승 포함)의 위험이 낮은 게 장점으로 평가됐다. 이밖에 할로페리돌과 유사한 도파민 차단제인 피모자이드(Pimozide)는 긍정적인 말더듬 개선 임상 반응을 나타냈지만 EPS, 지연성운동장애(TD), 불쾌감, 프로락틴 상승, 심장전도이상 등으로 추천되지 않았다.대조적으로 세로토닌의 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제인 파록세틴 (paroxetine)은 말더듬에서 임상적 반응을 나타내지 않았다. 1995년의 연구 결과 SSRI와 마찬가지로 삼환계 항우울제인 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine)은 유창함과 자가보고 말하기 회피(self-reported speaking avoidance)에서 단기적으로 미미한 개선을 보였다. 다른 분석에서는 클로미프라민이 데시프라민보다 더 우수한 유창성 개선을 보였다. 개발 중인 신약들 미국 일리노이주 시카고의 에말렉스바이오사이언스(Emalex Biosciences)는 COFD 및 뚜렛증후군 치료제로 에코피팜(Ecopipam)을 개발 중이다. 현재 말더듬 관련 2상을 진행 중이다.D1에 고도로 민감한 선택적 길항제로서 주로 D2 수용체에 작용하는 다른 도파민 길항제와 다르다. 청소년을 대상으로 한 뚜렛증후군 임상에서는 유효성을 입증했다. 성인 대상 라벨 공개 연구에서는 D2 길항제에서 일반적으로 나타나는 파킨슨병 유사 추체외로증상(EPS)에 대한 보고가 없었다다. 체중 증가 관련 보고도 없었고 오히려 일부는 체중 감소를 경험했다. 2019년에 나온 자선단체가 지원한 성인 말더듬 환자 대상 임상에서는 화자의 말더듬 경험에 대한 종합 평가(Overall Assessment of the Speaker’s Experience of Stuttering, OASES) 결과 객관적 주관적인 평가척도에서 말더듬 증상을 유의하게 개선한 것으로 나타났다. 말더듬 관련 개인의 삶의 질도 향상됐으며, 내약성도 양호했다. 평가 중인 COFD 신약후보물질 중 또 다른 범주는 소포성 모노아민 수송체 2(vesicular monoamine transporter 2, VMAT2) 억제제로 발베나진(Valbenazine)과 듀테트라베나진(deutetrabenazine)이 있다. 발베나진은 뉴로크라인바이오사이언스(Neurocrine Biosciences)가 2017년 4월 11일 당시로는 최초로 성인 지연성 운동이상증(TD) 치료제로 FDA 승인을 받았다. 브랜드명은 ‘인그레자’(Ingrezza)다.   듀테트라베나진은 테바가 2017년 8월 30일 성인 지연성 운동이상증(TD) 치료제로 FDA 승인을 받았다. 브랜드명은 ‘오스테도’(Austedo)다. 현재 두 약물이 TD에서 쌍벽을 이루고 있다.듀테트라베나진은 도파민을 중추신경계 내에 방출하기 위해 시냅스 소포(synaptic vesicle)로 포장하는 수송 단백질인 VMAT2를 억제해 도파민 합성을 감소시킨다. VMAT 억제제는 뚜렛장애, 지연성 운동이상증, 헌팅턴병과 관련된 비정상적인 운동기능장애에서 효과를 보였다. 한 가지 단점은 VMAT2 억제가 모노아민 계열 신경전달물질을 비선택적으로 억제하고 세로토닌 감소를 초래해 우울증 증상을 유발할 수 있다는 것이다. 다만 새로 개발된 제형은 이런 위험을 낮추는 것으로 기대되고 있다. 스위스 바젤의 노에마파마(Noema Pharma)가 개발 중인 COFD 신약후보물질은 PDE10A 억제제인 젬라포덱(Gemlapodect, 개발코드명 NOE-105)이다. 2022년 6월 27일  Orpheus 2b상 연구가 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 젬라포덱는 D2 수용체 신호를 조절하고 포유류 선조체의 중간가시 신경세포(medium spiny neuron)에서 고도로 발현되는 효소인 PDE10A(Phosphodiesterase 10A, 운동이상증 유발) 를 억제한다. 이는 2세대 항정신병약에서 일반적으로 관찰되는 대사 이상을 유발하지 않는다. Orpheus Phase 2b상 연구는 COFD로 고통받는 성인을 대상으로 젬라포덱트 단일요법의 안전성과 유효성을 평가하는 다의료기관, 위약 대조 방식의 11주간의 전향적 연구다. 2023년 말에 판독 결과가 나올 것으로 예상된다. 젬라포덱은 현재 뚜렛증후군 환자를 대상으로 2a상 임상도 진행 중이다.  한편 노에마파마는 로슈가 임상개발을 중단한 퇴행성 쇠약성 중추신경질환 관련 신약후보물질을 별도로 라이선스 도입해 2020년말 출범했다. 당시 소피노바파트너스(Sofinnova Partners)와 폴라리스파트너스(Polaris Partners)의 주도 아래 로슈, Gilde Healthcare, Invus, Biomed Partners 등 총 6개사가 출자에 참여했다. 시리즈A에서 5900만달러를 유치했다. 당시 확보한 파이프라인은 4개이며 이 중 2가지가 임상단계로 접어들었다. NOE-105 외에 mGluR5 억제제(negative allosteric modulator, NAM)인 ​​Basimglurant(NOE-101)은 결절성 경화증 복합증(Tuberous Sclerosis Complex TSC)의 지속성 발작과 삼차신경통(Trigeminal Neuralgia, TN)의 중증 통증을 겨냥한 신약후보물질로 두 가지 적응증에 대한 2b상 준비를 마쳤다.행동대사클러스터장애(Behavioral Metabolic Cluster disorders)에서 NOE-115이 전임상시험을 진행 중이다. mGluR2/3 억제제인 ​​NOE-109를 미공개 적응증으로 개발할 계획이다. 

2022-10-17 17:02:14

프랑스 사노피와 미국의 연구개발 파트너인 리제네론파마슈티컬스는  IL-4 및 IL-13 억제제인  ‘듀피젠트프리필드주’(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)의 아토피 피부염 치료제 ‘듀피젠트’(두필루맙)가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 결절성 양진(結節性 痒疹, 결절성 소양증, Prurigo nodularis, PN) 적응증을 28일(현지시각) 추가로 승인받았다. 이로써 듀피젠트는 미국에서 결절성 양진 적응증을 승인받은 최초이자 유일한 치료제가 됐다. FDA는 지난 5월 31일 듀피젠트를 결절성 양진 치료제의 ‘우선심사’ 대상으로 지정하고 관련 절차를 빠르게 진행했다. 결절성 양진은 기저 2형 염증(아토피피부염, 천식, 만성부비동염 등)에 속하는 만성적이고 파괴적인 피부질환의 하나다. 2~3㎜ 크기의 작은 구진이 붉은색을 띠며 심한 가려움증을 동반한다. 결절은 피부에 생기는 단단한 덩어리를, 양진은 가려움증(소양증)을 뜻한다. 긁게 되면 아토피나 화폐상습진의 진물보다 묽은 연갈색 진물이 조금 누출된다. 주로 팔, 다리에 심한 소양증을 동반한 태선화된 결절을 형성한다. 일반적인 구진이 표피나 진피 상부에 존재하는 것과 달리 결절성 양진은 진피나 피하지방층에 뿌리를 내린다. FDA는 조절할 수 없는 결절성 양진을 나타내는 18세 이상의 환자들을 대상으로 진행된 ‘PRIME2’와 ‘PRIME’ 등 2건의 3상 임상시험에서 도출된 자료를 근거로 이번 적응증을 추가 승인했다.  이들 임상시험에서 듀피젠트는 위약 대조군에 비해 징후 및 증상이 개선돼 1차 및 2차 평가지표를 충족한 것으로 나타났다. 두 임상시험에서 듀피젠트 투여군은 치료 24주차에 착수시점에 비해 가려움증이 임상적으로 유의미하게 감소한 이들의 비율이 각각 60%, 58%에 달해 대조군의 18%, 20%를 3배 이상 웃돌아 1차 평가지표를 충족했다. 또 두 임상에서 24주차에 소양증이 피부가 깨끗하거나 피부가 거의 깨끗한(almost clear) 상태에 도달한 비율이 각각 48%, 45%로 집계돼 대조군의 18%, 16%에 비해 3배 가까이 근접함으로써 2차 평가지표를 만족했다.  24주차에 소양증이 임상적으로 유의미하게 감소하면서 피부가 깨끗하게 또는 거의 깨끗하게 개선된 피험자의 비율은 듀피젠트 투여군이 각각 39%, 32%로 두 임상에서 도출된 위약 대조군의 9%에 비해 3배 이상 높게 나타났다.이밖에 건강 관련 삶의 질, 피부통증, 불안증 및 우울증 등도 듀피젠트 투여군은 통계적으로 유의미하게 개선됐다. 듀피젠트는 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13) 경로의 신호 전달을 억제하는 완전 인간 단일클론항체로서 스테로이드나 면역억제제와는 다르다. 미국에서 아토피피부염, 호산구성 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 호산구성 식도염에 이어 이번에 결절성 양진 치료제로 승인됐다. 결절성 양진은 유럽 의약품청(EMA)에서도 승인 심사를 진행 중이다. 사노피의 나이미쉬 파텔(Naimish Patel) 글로벌 개발, 면역‧염증 담당 대표는 “지금까지 결절성 양진과 싸워온 환자는 끊임 없는 가려움증과 피부가 화끈거리고 쑤시는 느낌을 관리하고 싶어도 치료대안 선택의 폭이 제한적이서 삶의 질에 부정적인 영향을 감내해야 했다”며 “이제 듀피젠트가 소양증을 감소시키고 피부를 말끔하게 개선하는 등 결절성 양진의 핵심적이고 특징적인 증상들을 완화시켜 주면서 표준요법을 바꿔놓을 것”이라고 피력했다.임상시험에서 듀피젠트는 이미 허가된 다른 적응증에서 나타난 안전성 프로필과 대동소이한 모습을 보였다. 피험자의 2% 이상에서 가장 흔하고, 위약대조군에 비해 높게 나타난 부작용은 비인두염, 결막염, 헤르페스감염, 현훈, 근육통, 설사 등이었다. 결절성 양진의 임상 증상과 진단결절성 양진(PN)은 일반적으로 몸통보다는 사지의 피부에 국한된 여러 개의 단단하고 가려운 결절을 특징으로 한다. 가려움증은 항상 심각하고 고통스럽다. 발작적, 산발적, 지속적일 수 있다. 열, 발한, 의복의 자극에 의해 악화되는 특징을 보인다.PN 진단에는 만성 소양증을 유발하는 만성 신장질환, 간질환, 갑상선질환, HIV감염, 기생충감염, 악성종양 등과 감별하는 게 중요하다. 다음으로 PN과 비슷한 피부질환인 후천성 반응성 천공성 피부염(Acquired reactive perforating dermatoses), 천포창 결절(Pemphigoid nodularis), 결절성 옴(Nodular scabies), 비후성 편평태선(Hypertrophic lichen planus), 다발성 각화극세포종(Multiple keratoacanthomas), 수포성표피박리증(Epidermolysis bullosa pruriginosa) 등을 조직학적, 병리적 분석을 통해 전문의가 면밀하게 판별해야 한다. 듀피젠트 등장 이전의 PN 치료 현황듀피젠트가 등장하기 전까지는 피부 자극과 가려움으로 긁은 찰과상을 줄이기 위한 환자교육, 가려움증을 완화하는 대증적 약물치료, 가려움과 긁기를 멈추고 피부가 결절이 없는 평평한 상태로 만드는 국소요법 또는 전신요법제 투여 등이 사실상 치료의 전부였다.소양증을 줄이는 생활요법 및 약물요법, 국소 스테로이드 도포 PN 환자는 목욕이나 샤워 시 순한 클렌저를 사용하고 피부를 진정시키고 건조감을 줄이기 위해 여러 번 완화제(emollient)를 발라 부드러운 피부가 유지되도록 해야 한다. 칼라민로션 또는 멘톨과 장뇌(Camphor) 함유 로션, 국소 마취제인 프라목신 염산염(pramoxine hydrochloride)을 함유한 로션 등으로 피부에 청량감과 동시에 완화 효과를 줘야 한다.피부 긁기와 찰과상을 최소화하려면 환자는 손톱을 짧게 유지하고, 밤에 장갑을 착용한다. 붕대나 드레싱으로 환부를 덮는 것도 한 방법이다. 가려워 피부를 뜯어내는 것을 막는 게 가장 중요하다. 자기 전에 진정제인 1세대 항히스타민제( hydroxyzine, diphenhydramine)를 바르면 야간 가려움증을 조절하는 데 유용하다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 삼환계 항우울제(doxepin 또는 amitriptyline)는 만성 소양증과 이로 인한 우울증이 중첩될 때 고려해볼 수 있다. 결절성 병변이 몇 개 정도에 불과할 때에는 초강력 국소 코르티코스테로이드(그룹 1)에 속하는 베타메타손 디프로피오네이트(Betamethasone dipropionate), 클로베타솔 프로피오네이트(Clobetasol propionate), 디플루코톨론(Diflucortolone valerate), 플루시오나이드(Fluocinonide), 할로베타솔 프로피오네이트(Halobetasol propionate) 등을 추천한다. 1주에 2~4회 잘 때 클로베타솔을 바르고 랩으로 덮는 것도 효과적이다. 차폐가 어려운 경우에는 하루에 두 번 바르는 것을 권장한다. 베타메타손 발러레이트(betamethasone valerate) 0.1%를 함유한 약용 테이프를 붙이는 것도 효과적이지만 완벽하게 검증된 것은 아니다. 결절의 수가 적고 범위가 넓고 깊을 때에는 결절을 평평하게 만드는 병변내 국소주사가 이뤄질 수 있다. 트리암시놀론(Triamcinolone acetonide)을 5~20mg/mL 농도로 4주에 한 번 환부에 주사하면 효과적이다. 일단 효과가 나면 주사치료를 중단한다. 조기에 재발될 경우에는 초강력 국소 스테로이드 제제로 대응한다. 캡사이신, 칼시뉴린 억제제, 비타민D 등 非 스테로이드 국소치료법일부 PN 환자에서 성공을 거둔 다른 국소요법으로는 국소용 캡사이신(capsaicin), 국소용 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor), 국소용 비타민D  유사체 등이 있다. 하지만 이 중 어느 치료법도 피험자 무작위 배정 임상시험에서 적절하게 효과를 입증한 것은 없다. 개별적 임상경험과 소규모 관찰연구에 따른 증거만이 있을 뿐이다. 국소 캡사이신은 시간이 많이 걸리는 치료를 기꺼이 감수하려는 의욕적인 환자들에게 적합하다. 국소 캡사이신 0.025% 크림은 2주에서 최대 10개월 동안 하루에 4~6회, 감당할 수 있는 범위까지 사용하면 된다. 국소 캡사이신은 피부의 국소 감각신경 말단에서 염증 및 통증성 신경 펩타이드인 서브스탄스P(substance P)의 고갈, 표피 신경섬유의 변성, 통각신경 말단의 탈감작 등을 유도해 진통 및 항소양 효과를 발휘한다. 소양증의 완전한 관해는 치료 12일 이내에 모든 환자에서 보고되됐다. 2개월 이내에 33명 중 24명에서 결절이 평평해지고 부드러워졌다. 그러나 치료 중단 후 16명의 환자에서 가려움증과 피부 결절이 재발했다.소규모 임상에서 유익한 것으로 보고된 다른 바르는 국소 치료제로는 △타크로리무스( tacrolimus), 피메크로리무스(pimecrolimus) 등 칼시뉴린 억제제 △칼시트리올(calcipotriol), 타칼시톨(tacalcitol) 등 비타민D 유사체 △케타민(ketamine), 아미트립틸린(amitriptyline), 리도카인(lidocaine)이 혼합된 국소적 진통마취제 등이다.병변이 광범위하거나 재발하는 난치성 PN엔 광선치료병변이 넓고 국소 코르티코스테로이드 및 경구 항히스타민제에 반응하지 않는 난치성 PN 환자에게는 1차 치료로 협대역 자외선 B(narrowband ultraviolet B, NBUVB) 광선치료가 추천된다. NBUVB를 사용할 수 없는 경우 국소 또는 경구 소랄렌(Psoralen) + 자외선 A(PUVA)가 대안이 될 수 있다. 이밖에 자외선A1(ultraviolet A1, UVA1), 단색광 308나노미터 엑시머 레이저(monochromatic 308 nm excimer light) 등이 쓰인다. 하지만 이들 광선치료도 소규모, 단일군 임상사례만 있을 뿐 효과가 객관적으로 입증된 것은 아니다. 광선요법으로도 효과를 보지 못한 PN 환자의 면역억제 치료전신적인 면역억제제가 쓰인다. 저용량 경구 메토트렉세이트(methotrexate) 투여(매주 7.5~20 mg 투여), 또는 경구용 사이클로스포린(cyclosporine) 매일 3~5mg/kg 투여, 탈리도마이드(thalidomide) 또는 레날리도마이드(Lenalidomide) 같은 인터루킨-6(IL-6) 차단제 겸 혈관신생억제제 등을 쓴다.메토트렉세이트는 13명 중 10명에서 가려움증과 결절의 중중도를 감소시키는 게 입증됐다. 면역억제제인 사이클로스포린은 평균 2.7개월 만에 호전반응을 보였다. 하지만 장기간 사용하면 혈압 상승, 혈중 크레아티닌 수치 증가 같은 부작용이 나타난다. 다발성골수종 치료제로 쓰이는 탈리도마이드는 극심한 PN 환자에게 투여될 경우 50명 중 절반에서 중등도로 호전됐다. 12명은 경미한 개선이 있었거나 효과가 없었다. 나머지는 악화됐다. 탈리도마이드는 장기간 사용하면 말초신경병증이 나타난다. 이는 불가역적이어서 혈전색전증을 일으키거나 호중구감소증을 초래할 수 있다. 레날리도마이드는 탈리도마이드의 유사체로서 함염증 및 항혈관신생 작용이 더 강하지만 말초신경병증 위험성은 더 낮다. 역시 소수의 PN 환자에서 효과를 보였다. 하지만 이들 치료 모두 역시 소규모이거나 단일군으로 효과를 객관적으로 입증한 것은 아니다.이밖에 가바펜틴(gabapentin) 및 프레가발린(pregabalin) 같은 신경조절제(neuromodulator)가 일부 PN 환자(광선치료)에서 유익할 수 있다. 광선요법에 반응하지 않거나, 전신적 면역억제 치료가 효과를 내지 못하거나 부작용을 우려하는 PN 환자에게는 현재로서는 유일한 FDA 승인 치료제인 사노피의 ‘듀피젠트’가 권장된다.

2022-09-29 10:01:26

해외 외신에는 한국오츠카의 조현병(옛 정신분열증) 명약인 한국오츠카제약의 ‘아빌리파이정’, ‘아빌리파이메인테나주사’(Abilify, 성분명 아리피프라졸 Aripiprazole)의 계보를 잇는 ‘렉설티’(Rexulti 성분명 브렉스피프라졸 brexpiprazole)에 대한 소개 기사가 넘치지만 국내서는 왠지 출시도 되지 않고 홍보도 되지 않고 있다. 두 약의 재원을 비교하고 왜 출시가 안 되는지 분석해본다.    아리피프라졸은 1995년 일본 오츠카가 OPC-14597(개발코드명)으로 처음 공개했다. 오츠카가 독자 개발하다가 1999년 브리스톨마이어스스큅(BMS)와 공동 상용화 및 판매를 목표로 제휴했다. 2002년 11월 미국에서, 2004년 6월 유럽연합에서 조현병 치료제로 첫 허가를 얻었다. 이어 2004년 10월 1일에는 양극성장애 관련 급성 조증 및 혼재(복합성) 삽화(10세 이상 어린이), 2007년 11월 20일에 주요우울장애(단극성장애) 보조제로, 2009년 11월 20일에는 자폐증을 가진 아동의 과민증 치료제로 FDA 허가를 받았다.   2006년에는 치매관련정신증(dementia-related psychosis)을 앓고 있는 고령 환자에게 투여되면 사망위험이 높아질 수 있다는 블랙박스 경고문을 붙여야 했다. 이와 함께 아빌리파이에는 아동, 청소년, 젊은 성인이 우울증 약을 복용할 때 같이 복용하며 자살 사고 및 행동을 유발할 수 있으므로 항상 모니터링하라는 내용이 블랙박스에 담겼다. 자살 사고 및 행동 유발 성향은 아리피프라졸이 여타 우울증약보다 더 높다고 연구돼 있다.   2007년에는 소아와 치매를 앓는 고령에게 오프 라벨 처방을 조장했다는 이유로 BMS가 5억1500만달러의 배상금을 미국 정부에 내야 했다.   2011년 11월에는 오츠카와 덴마크의 룬드벡(Lundbeck)이 저장고를 가진 장기지속형 제제를 비롯해 중추신경계 약물을 공동 개발 및 마케팅하기 위해 손을 잡았다. 2013년에는 BMS가 오츠카에게 판권을 반납하고 생산 권한만 유지키로 했다.   2013년 3월 1일 오츠카와 룬드벡이 공동개발한 월 1회 투여 장기지속형 주사제인 ‘아빌리파이메인테나(Abilify Maintena)’가 조현병 치료제로 FDA 승인을 받았다. 2014년 12월 6일에는 메인테나가 급성 재발성 조현병 치료제로 추가 승인을 얻었다. 2017년 7월 28일에는 양극성장애 1형(조증이 우세한 형태, 2형은 우울증이 우세)의 단독 유지요법제로 추가 승인을 받았다.   2022년 9월에는 아리피프라졸 2개월 장기지속형주사제(Long-Acting Injection, LAI)를 성인 양극성장애 1형의 단독유지요법으로 추가 승인을 받기 위해 FDA에 신약승인신청이 접수됐다. 2023년4월 27일에 승인 여부가 결정될 예정이다. 약물동태 시험결과 효과가 2개월 지속되는 신제형은 기존 1개월용 LAI와 동등한 혈중약물농도를 보였다. 2개월용은 1개월용보다 복약 순응도가 높아져 재발률을 낮출 수 있다.   아리피프라졸은 체중 증가, 프로락틴 농도 상승 등 부작용 증상을 악화시키지 않아 당뇨병, 고지혈증, 고프로락틴혈증 등 질환을 가진 환자에 유리하다. 장기치료에 적합하고, 환자 성기능 부작용도 줄여주는 것으로 알려져 있다. 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀 등과 병용 시 이들 약의 부작용(대사 수치 악화)을 개선하는 효과도 있다.   오츠카와 룬드벡이 공동 개발하는 렉설티는 2015년 7월 10일 조현병 치료제, 주요우울장애 보조치료제로 FDA의 승인을 받았다. 2016년 9월 23일에는 조현병의 단독 유지요법제로 추가 승인을 얻었다.   2022년 1월 6일에는 조현병의 적용 연령을 13~17세의 소아로 확대하는 보충적 신약승인신청(sNDA)을 허가받았다.   렉설티는 ‘아빌리파이’의 일본 및 미국 특허가 2015년에 만료될 것에 대비해 개발됐다. 약리기전 면에서 약간의 차이가 있다.   아리피프라졸은 도파민 D2 수용체 및 세로토닌 5-HT1A 수용체의 부분작용제(부분효현제)다. 이들 수용체를 약하게 자극해서 오히려 이들 신경전달물질의 이송을 방해하는 복잡한 약리작용을 갖고 있다. 작용제와 길항제의 작용이 복합적으로 나타나지만 궁극적으로는 억제에 무게가 실려 있다.   5-HT1A 수용체는 5-HT1 수용체 중 가장 많이 발현되고 있으며 수용체 활성화에 의해 세포막의 과분극을 일으킨다. 이 수용체가 활성화되면 글루탐산 및 아세틸콜린의 방출이 억제된다. 이로써 기억력과 학습능력이 손상될 수 있다. 반면 우울증과 불안감을 완화시킨다. 이 수용체가 후시냅스에서 활성화되면 SSRI, SNRI, TCA 등 대다수 항우울제에서 보여주듯 5-HT1A 수치가 올라가 우울증을 해소하게 된다. 아리피프라졸은 이 수용체에 대한 작용제가 아니라 부분작용제이기 때문에 항우울 효과 및 조현병 개선 효과가 동시에 나오는 것으로 보인다. 반면 아리피프라졸은 세로토닌 5HT2A 수용체를 억제해 불안증, 감정변화, 환각 등을 줄이는 효과를 얻어낸다. 이 약은 비정형 도파민-세로토닌계 안정화제(Dopamine Serotonin System Stabilizer, DSS)로서 신경전달물질인 도파민·세로토닌·노르에피네프린의 발화(Firing)를 안정화시킨다.   우울증이 도파민, 세로토닌의 부족으로 야기된다면 조현병은 이들 신경전달물질의 과잉으로 초래된다.   요컨대 아리피프라졸은 도파민 D2, 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 부분 효현 작용 및 5-HT2A 수용체에 대한 길항 작용을 매개로 조현병을 치료한다. 특히 도파민 D2 수용체에 대한 부분 효현 작용은 도파민 시스템을 안정화시켜 조현병의 양성(이상한 행동, 환각, 망상 등) 증상뿐 아니라 음성(침울함, 게을러짐 등)에도 효과를 보이며, 인지기능의 개선도 기대할 수 있다. 브렉스피프라졸은 아리피프라졸의 이러한 장점을 그대로 갖고 있으면서도 약리학적으로 세로토닌 5-HT1A, 5HT2A, 5HT1A 수용체 및 교감신경제 alpha 1B 수용체에서 아리피프라졸보다 훨씬 더 강력한 작용(결합을 통한 길항작용)을 나타낸다. 또 브렉스피프라졸은 아리피프라졸보다 D2 수용체에서 내재적 활성(intrinsic activity)이 더 적다. 즉 D2 수용체에 대한 부분작용제로의 기능은 더 약하고 길항제로의 기능은 더 강하다.   임상적 차이점은 개선된 내약성으로도 나타난다. 브렉스피프라졸은 아리피프라졸보다 정좌불능증(akathisia), 추체외로증상(extrapyramidal symptoms)이 덜 나타난다. 유효성은 두 약물이 정신분열증 및 우울증 보조치료제 영역에서 비슷하다.   아빌리파이는 개발 역사가 오래돼 소아에 대한 다양한 적응증을 갖고 있다. 조현병(13세 이상, 이하 국내 기준), 양극성장애 관련 조증 및 혼재삽화(10세 이상), 자폐장애 관련 과민증(6세 이상). 뚜렛장애(6세 이상) 등이다. 반면 렉설티는 이제 겨우 미국에서 소아 조현병(13세 이상)만 적응증을 획득했다. 아빌리파이의 우울장애 적응증은 소아에서 아직 허가되지 않았다.   두 약의 메타분석을 통한 간접 비교결과 유효성과 안전성에서 별반 다른 차이가 나타지 않았다. 직접 비교결과는 아직 없다.   아빌리파이는 우울증 및 자살성향 증가, 여러 정신분열증 약이 공통적으로 안고 있는 신경이완제 악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) 및 지연성 운동이상증(Tardive Dyskinesia) 위험을 안고 있다. 치매성 정신 노인 환자에서 뇌졸중을 포함한 뇌혈관계 사고 발생 및 사망률을 증가시킬 위험성도 갖고 있다. 이밖에 고혈당, 당뇨병, 정맥혈전색전증, 체중증가, 불안증 등을 경미하게 초래할 수 있다.   국내에서 렉설티는 수출용으로만 2018년 2월 7일 허가가 났다. 더 나은 약효가 있음에도 아빌리파이 후속 제품으로 국내에 등판하지 않은 것은 명인제약, 대웅제약, 보령, 삼성제약, 한국파마, 파마사이언스, 신풍제약, 하나제약, 한미약품, 환인제약, 영진약품, 한국파비스, 유니메드, 산도스 등 국내 제약사들이 제네릭을 내놓았지만 아빌리파이의 시장점유율을 잠식하지 못한 탓이 크기 때문인 것으로 분석된다. 후발 제약사들이 맥을 못 추는데 굳이 마케팅 비용을 들여서 후속 신약을 들여올 이유가 없어서다.   한편으로는 브렉스피프라졸의 아리피프라졸 대비 유효성 우위가 확고하게 검증되지 않은 탓도 있는 것으로 보인다. 화학구조식이나 약물동태학적으로 브렉스피프라졸이 더 효과가 강하나 안전성 및 내약성에서 낫다고 주장하지만 임상적인 검증이나 1대1 비교는 아직 설익기 때문이다.   조현병 환자들은 왜 렉설티를 국내 시장에 내놓지 않느냐고 아우성인데 이에 대한 해명이나 언론보도는 아직 나온 게 없다. 기자도 한국오츠카제약에 전화로 물어봤으나 아직 타당성을 검토 중이란 대답만 얻었다. 

2022-09-23 12:56:52

“유방암 치료에서 가장 중요한 것은 환자를 얼마나 오래 생존하게 하냐는 것이다. 리보시클립은 3건의 3상 임상연구에서 일관된 전체생존기간(OS) 연장 혜택을 입증했다. 반면 다른 CDK4/6 억제제들은 유의미한 전체생존기간 연장을 입증하지 못했다.”    미국 매사추세츠종합병원(MGH) 유방암 센터 혈액내과·종양내과 데얀 유릭(Dejan Juric) 교수는 지난 2일 한국노바티스가 개최한 ‘키스칼리 미디어 에듀케이션 세션’에 참석해 키스칼리가 임상시험을 통해 입증한 전체생존기간 연장의 가치를 중점적으로 설명했다.   사이클린의존성키나제(cyclin-dependent kinase, CDK) 4·6 억제제는 내분비치료(호르몬억제제) 후에도 암이 진행된 HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암 환자에 사용된다. 여기서 말하는 호르몬양성(HR양성)은 에스트로겐 수용체 양성 및 프로게스테론 양성을 말한다.   CDK4/6 억제제는 세포분화와 성장에 관여하는 단백질인 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4와 6을 선별적으로 억제해 암세포 증식을 막는다. 화이자의 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib), 한국노바티스 ‘키스칼리정’(Kisqali, 성분명 리보시클립, Ribociclib), 한국릴리 ‘버제니오정’(Verzenio 성분명 아베마시클립, Abemaciclib) 등이 3파전을 벌이고 있다.   HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암은 전체 유방암 환자의 70%가량을 차지한다. 미국종합암네트워크(NCCN)는 내분비요법(스테로이드성 또는 비스테로이드성 아로마타제 억제제)을 이런 경우에 우선 적용토록 했으나 내성 발현이 대두되면서 지금은 CDK4/6 억제제, mTOR 억제제 등을 치료 옵션으로 제시하고 있다. 특히 CDK4/6 억제제는 내분비요법과의 병용 약제로 ‘Category 1’으로 설정해 최우선으로 권고하고 있다.   키스칼리는 MONALEESA-7, MONALEESA-3, MONALEESA-2 등 3건의 임상에서 늘어난 전체생존기간을 입증했다.   MONALEESA-7 임상은 폐경 전 및 폐경 이행기의 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 672명을 대상으로 진행된 3상 연구로, 키스칼리+내분비요법군(타목시펜+고세렐린 병용요법)과 내분비요법 단독투여군을 비교했다. 장기추적 결과, 키스칼리 병용군의 전체생존기간 중앙값(mOS)은 58.7개월로, 내분비요법 단독투여군 48.0개월 대비 10.7개월 연장했다.   MONALEESA-3 임상은 폐경 전 및 폐경 이행기의 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 726명을 대상으로 진행했다. 키스칼리+풀베스트란트(fulvestrant, 아스트라제네카 파슬로덱스주: 선택적 에스트로겐수용체분해제(Selective Estrogen Receptor Degrader, SERD)계열) 병용 투여군과 풀베스트란트 단독 투여군의 OS를 장기추적한 결과, 키스칼리 병용군은 67.6개월로, 단독군 51.8개월 대비 약 15.8개월 가량 연장했다.   MONALEESA-2 임상은 폐경 후 HR+/HER2- 진행성·전이성 유방암 환자 668명을 대상으로 진행했으며, 키스칼리+레트로졸(letrozole, 노바티스 페마라정 :아로마타제 저해제, AI) 병용군과 레트로졸 단독 투여군을 비교했다. 이 연구의 장기추적 결과 키스칼리 병용군의 OS는 63.9개월로, 대조군 51.4개월 대비 1년 이상 연장한 것으로 나타났다.   유릭 교수는 “유방암 치료에서 전체생존기간을 최대한 연장하는 게 가장 중요한 목표이며, 무진행생존기간(PFS)은 부수적인 지표”라며 “개인적으로 유방암 관련 임상시험을 지난 20년간 설계하고 진행하면서 OS 연장 효과를 입증한 것은 쉽지 않았고, 그런 의미에서 키스칼리의 연장 효과는 큰 의미를 지닌다”고 말했다. 그는 “리보시클립이 MONALEESA-2 임상에서 63.6개월의 OS를 보여줬는데, 유방암에서 전체생존기간 5년이라는 기준은 굉장히 중요한데 리보시클립이 처음으로 5년이라는 벽을 뛰어넘었다”라고 강조했다.   유릭은 자신이 근무하는 매사추세츠종합병원에서는 거의 리보시클립만을 처방하고 있다며 “객관적으로 수명 연장 효과가 입증된 리보시클립을 배제하고 OS 연장을 명확하게 입증하지 못한 다른 약을 설득할 방법이 없기 때문”이라고 말했다. 이어 뇌로 전이된 경우에서도 리보시클립을 적극적으로 사용한다고 덧붙였다.   데얀 유릭 교수는 “두 약제를 직접비교(head to head)하지 않고서 어떤 약제가 낫다고 단정적으로 말하기는 쉽지 않지만 실제 환자를 보는 종양 전문가 입장에서는 선택을 해야 한다”며 “그런데 리보시클립은 3건의 3상에서 OS 개선을 입증했고, 아베마시클립은 관련 임상이 1건 있으나, 팔보시클립은 OS 개선을 입증한 연구가 없다”고 지적했다.   팔보시클립은 레트로졸과의 병용요법을 평가한 PALOMA-1, PALOMA-2 임상에서 PFS 연장효과를 입증했으나 유의미한 OS 연장효과 확신에는 실패했다. 다만 PALOMA-3 임상시험에서 44.8개월(중앙값)의 추적관찰 결과 전체 치료의향집단(intent-to-treat, ITT)의 사전지정된 기준의 OS 차이가 통계적 유의성에 도달하지 못했으나, 병용요법이 과거에 내분비요법(ET)에 민감한 환자군의 OS를 10개월 연장하는 것으로 나타났다.   물론 레트로졸(단독요법 1차 치료제)의 OS 개선 효과가 33.3~34개월인 반면 풀베스트란트(동일 기준)는 54.1개월로 리보시클립이 병용 약제의 도움을 받은 측면을 감안해야 하지만 63.9~67.6개월이란 ‘마의 벽’(5년, 60개월)을 돌파한 것은 인정해줘야 한다는 게 유릭 교수의 견해다.   아베마시클립은 풀베스트란트와의 병용요법을 평가한 MONARCH-2 임상에서 OS가 46.7개월로 나타나 풀베스트란트 단독요법의 37.3개월 대비 뚜렷한 차이를 차이를 드러냈다.   아베마시클립은 물질의 구조적 특성 때문에 중추신경계 활성이 뛰어나 혈액-뇌장벽(BBB)을 넘어 목표물에 더 오래 머물 수 있다. 이는 뇌로 암이 전이된 환자에게 유익할 수 있다. 3등급 내지 4등급의 호중구감소증 및 백혈구감소증 부작용도 팔보시클립과 리보시클립에 비해 덜하다. 다만 설사 발생률이 팔보시클립과 리보시클립에 비해유의미하게 더 높았다. 복통 발생률도 더 높다.

2022-09-14 09:55:00

폼페병은 근육이 점차 약해지는 희귀질환이다. 리소좀 효소(lysosomal enzyme)인 산성 알파 글루코시다제(acid alpha-glucosidase, GAA)의 유전적 결핍 또는 기능장애로 인해 글리코겐 복합당이 골격근과 심근에 축적되면서 근육 약화, 호흡부전, 심부전으로 인한 조기사망을 유발한다. 현재 표준 치료법은 효소대체요법(ERT)이다.    미국에서 약 3500명의 사람에게 영향을 미치는 것으로 추산되는 희귀 유전질환이다. 영아기에 빠르게 발병하는 가장 심각한 형태의 질환인 영아 발병형 폼페병과 점진적으로 근육이 손상되는 후기 발병형 폼페병으로 나뉜다.   프랑스의 사노피(Sanofi)의 폼페병(Pompe disease) 파이프라인에 맞서려는 미국 아미커스테라퓨틱스(Amicus Therapeutics)의 행보에 차질이 빚어지고 있다.   아미커스의 신약후보물질은 ‘AT-GAA’(시파글로코시다제 알파+ 미글루스타트, cipaglucosidase alfa and migluastat)로서 사노피의 ‘루미자임’(Lumizyme 성분명 알글루코시다제 알파, alglucosidase alfa)와 경쟁했었다.   아미커스의 AT-GAA는 ‘루미자임’의 미국 지역 특허 만료를 노려 시장 진출을 꾀했다. 하지만 2021년 2월, 폼페병 환자를 대상으로 사노피의 루미자임과 비교한 3상 임상시험에서 1차 평가변수를 충족하지 못한 것으로 나타났다. 성인 폼페병 환자 123명을 대상으로 6분 걷기 테스트를 1차 평가지표로 사용했는데 AT-GAA는 투여 52주 시점에서 치료시작 시점보다 21m 더 걸을 수 있게 했다. 이는 알글루코시다제알파 투여군보다 7m 더 걸을 수 있는 것이지만 통계적 유의성을 확보하지 못했다.   이후 아미커스는 임상 데이터의 세부 사항을 수정해 다시 데이터를 분석한 결과 “명목상 통계적으로 유의미하다”는 결론을 내렸다.   이같은 결과를 바탕으로 아미커스는 FDA에 ‘AT-GAA’의 생물학적제제승인신청(BLA)를 신청했고, FDA는 이를 접수해 처방의약품신청자수수료법(PDUFA)에 따른 승인 여부 발표 시한을 올해 8월 29일로 정했다. 하지만 복합제의 특성상 FDA는 지난 5월 10일에 미글루스타트의 신약승인신청(NDA)에 대한 심사기한은 8월 29일로 유지하되, cipaglucosidase alfa의 BLA에 대한 심사기한은 10월 29일로 재지정했다. 결국 두 물질의 복합제인 AT-GAA의 최종 승인 여부는 오는 10월 29일 결정될 전망이다.   ‘AT-GAA’는 재조합 인간 알파글루코시다아제(rhGAA) 효소인 cipaglucosidase alfa(효소대체요법제, 코드명 ATB200)와 만노스-6-인산(M6P)의 일종인 미글루스타트(AT2221)로 구성돼 있다. cipaglucosidase alfa는 bis-phosphorylated mannose-6 phosphate (bis-M6P) glycan과 같은 탄수화물 구조로 최적화돼 있고, 이 효소의 안정화제인 미글루스타트와 병용하면 세포내 흡수율이 높아진다.참고로 미갈라스타트(Migalastat, 대표 브랜드 Galafold)와 미글루스타트(miglustat, 대표 브랜드 Zavesca)는 다르다. 둘 다 아미커스가 개발했다. 발음과 분자구조식이 유사하지만 미갈라스타트는 파브리병 치료제이고, 미글루스타트는 경증~중등도의 1형 가우셔병 치료제(Gaucher disease)다. 둘 다 폼페병 치료제로는 허가되지 않았다. 미갈라스타트의 상품명은 ‘갈라폴드’로서, 아미커스의 나스닥 티커가 FOLD일 정도로 이 회사의 간판이다. 갈라폴드의 특허는 총 44개가 등재돼 2038년까지 지적재산권을 보호받을 수 있을 전망이다. 미국에서 2004년 파브리병 희귀의약품으로 지정받았다. 2015년말 FDA에 가속승인을 신청했으나 2016년 11월 유효성 자료 부족으로 승인이 거절됐다. 2017년 스콧 고트리브(Scott Gottlieb)가 FDA 총괄국장에 오르자 아미커스는 2018년 2월 고트리브에게 직접적으로 승인해달라고 청원해 2018년 8월 10일 가까스로 미국에서 파브리병 치료제로 승인받았다. 유럽연합에선 2016년 4월 시판승인을 권고받고 그 해 5월 승인을 얻었으며 독일에서 첫 출시됐다. 갈라폴드는 2019년 최초의 폼페병 대상 FDA 혁신치료제로 지정됐으나 아직 정식 허가가 나지 않은 상태다.    유럽 의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 2021년 AT-GAA의 폼페병 신약승인 신청서를 접수했으며, 승인 여부는 2022년말 결정될 예정이다. 이 회사는 중대한 전환점을 맞아 지난 8월 1일부로 CEO를 기존 존 크롤리(John F. Crowley)에서 브래들리 캄벨(Bradley Campbell)로 교체했다. 크롤리는 향후 2년간 집행이사회 회장을 맡고 이후에는 비상임 회장으로 전환된다.   사노피는 폼페병의 강자다. 효소대체요법제 ‘마이오자임’(Myozyme 성분명 alglucosidase alfa)은 2006년 FDA 최초의 폼페병 치료제(영아 발병형, 초기 발병형)로 승인됐다. 2010년 5월에는 동일 성분의 ‘루미자임’(Lumizyme)이 8세 이상 후기 발병형 폼페병 치료제로 승인받았다. 2014년 8월 1일에는 루미자임이 모든 연령의 폼페병 치료제로 확대 승인됐다.   이어 2021년 8월 6일에는 루미자임의 업그레이드 버전인 ‘넥스비아자임’(Nexviazyme, 아발글루코시다제-ngpt, avalglucosidase alfa-ngpt)이 후기 발병형 폼페병을 앓는 1세 이상 환자의 치료제로 FDA 승인을 얻었다. ‘루미자임’은 2020년 기준 11억1000만달러의 연 매출액을 기록한 블록버스터로, 2018년 미국에서 특허가 만료돼 바통을 이어받을 후속 제품이 필수적이었다.   반면 아미커스테라퓨틱스는 2013년 11월 20일 미국 칼리두스바이오파마(Callidus Biopharma)를 인수, 폼페병 효소대체요법 후보물질을 단숨에 확보했다. 인수 조건은 칼리두스 주주들이 아미커스 주식 1500만달러 어치를 받고, 폼페병 신약후보의 2상 통과 조건으로 최대 1000만달러의 마일스톤, 3가지 제품의 후기임상, 심사, 승인을 조건으로 최대 1억500만달러의 마이스톤을 지급받는 조건이었다.   이제 대결 구도는 사노피의 ‘넥스비아자임’과 아미커스의 ‘AT-GAA’이다. 넥스비아자임은 폼페병에서 핵심 경로인 만노스-6-인산(M6P) 수용체를 특이적으로 표적으로 하도록 만들어진 효소대체요법(ERT) 제제다. 즉 GAA 효소를 세포의 리소좀으로 운반하는 M6P 수용체에 작용해 기존 루미자임과 비교했을 때 M6P 수용체를 15배가량 증가시킨 것으로 나타났다. M6P 수용체 활성화로 GAA 효소의 원활한 기능을 기대할 수 있다. 세포의 효소 흡수를 높이고 근육 조직에서 개선된 글리코겐 감소율을 보였다.  

2022-09-01 10:23:36