전설적인 미국 메이저리그 야구선수인 뉴욕 양키스의 1루수이자 전설적 4번 타자인 루 게릭(Lou Gehrig 1903~1941)과 천재 물리학자  물리학자인 스티븐 호킹(Stephen Hawking 1942~2018)이 걸려 유명해진 근위축성측삭경화증(筋萎縮性側索硬化症 amyotrophic lateral sclerosis, ALS)은 뇌와 척수에서 운동뉴런이 죽어 근육 무력증, 사지 마비, 호흡 부전, 언어장애 등으로 결국엔 조기 사망으로 이어지는 치명적 희귀질환이다.  루게릭병의 원인은 정확히 밝혀지지 않았지만 외상·세균·바이러스·원충·기생충·가공음식·유해화학성분·중금속·농약·약물 등이 발병 원인일 것으로 추정되며 극히 드물게 부모로부터 유전되는 경우도 있다. 전적으로 유전성 질환이지만 오히려 치료가 쉬울 수도 있지만 반드시 그런 것도 아니다. 발병 후 5년 내 사망률 65~75% … 운 좋은 10%만 10년 이상 생존전 세계적으로 ALS의 발병률은 연간 5만명 중 약 1명 꼴이다. 이는 연간 약 5760~6400명의 신규 진단 환자가 발생함을 의미한다. 일반적으로 50~70세에 진단된다. ALS은 대부분 원인 없이 산발적으로 발생하지만 약 8~10%는 유전(가족력)에 따른 것이다.  통계에 따르면 3년 이상 생존할 확률은 약 50%, 5년 내 사망률이 65~75%, 10년 내 사망률이 90%에 달하는 불치병이다. 다만 약 10% 정도는 운 좋게 10년 이상 장기 생존하기도 한다. ALS는 1880년에 윌리엄(William Osler) 경이 미국 버몬트주의 파(Farr)씨 일가에서 우세하게 유전되는 ALS 형태가 존재함을 파악했고 1세기가 조금 넘은 1993년에 가족성 ALS와 관련된 첫 번째 유전자인 SOD1 유전자가 확인됐다. 이후 10여개의 가족성 ALS/운동뉴런질환과 관련된 유전자가 파악됐다.1994년 SOD1 유전자의 발견은 ALS에 대한 최초의 동물모델인 형질전환 SOD1 마우스의 확립(엔지니어링)으로 이어져 발병 기전을 이해하고 신약후보물질을 테스트하는 데 유용하게 쓰였다. 현재 루게릭병 치료제로 미국 식품의약국(FDA)이 정식 승인한 것은 두 가지 약물밖에 없다. 질병의 진행을 늦추는 정도의 효능에 그치고 있다. 1995년 첫 승인된 약물은 사노피 젠자임의 ‘리루텍정’(Rilutek 성분명 릴루졸 Riluzole)이었다. 리루텍은 글루타메이트의 방출을 차단함으로써 작용하며 너무 많은 양의 글루타메이트가 운동신경세포를 손상시키는 것을 방어한다. 환영할 만한 발전이었지만 생존기간을 2~3개월 연장하는 이점을 제공하는 데 그치고 있다.다음으로 2017년에 허가받은 ‘라디컷주’(Radicut 성분명 에다라본 Edaravone, 미국 브랜드명은 라디카바 Radicava, 코드명 MCI-186)였다. 일본 미쓰비시다나베제약(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)이 개발한 이 약은 2015년 일본과 한국에서 먼저 승인받았고 2016년에 FDA 희귀의약품 지정, 유럽의약품청(EMA) 승인, 2017년 FDA 정식 승인을 취득했다.에다라본은 하루 한 번 주사로 루게릭병의 발병 원인 중 하나인 자유라디칼(유해활성산소 등)을 제거한다. 자유라디칼에 의한 산화 스트레스 손상을 억제하는 효과가 있다. 이러한 효과를 활용해 일본에서는 2001년 4월 뇌경색 급성기 치료제로 허가를 받은 후 2015년 루게릭병 치료제로 추가 적응증을 획득했다.에다라본은 3상 임상에서 가사‧노동이 가능한 ALS 환자, 가사노동은 어렵지만 일상생활에서 자립할 수 있는 환자, 강제폐활량 80% 이상의 환자 등을 대상으로 일상생활 기능의 평가척도인 근위축성측삭경화증기능평가척도(Revised ALS Functional Rating Scale, ALSFRS-R) 점수의 투여 전후 변화량을 비교했다. 그 결과 위약군과 유의한 효과(6개월 후 점수 차: 2.49±0.76, p=0.0013)를 보였다. ALSFRS-R은 12개 범주에 걸친 점수를 더한 48점 만점 기준이며, 점수가 높을수록 기능이 원활함을 의미하며 1점 차이도 실제 기능에선 큰 차이를 보인다.  미쓰비시다나베파마코리아 관계자는 “라디컷을 24주(6개월) 투여했더니 ALS에 의한 기능장애 진행을 2개월가량 늦췄다”며 “특별한 부작용은 없었다”고 말했다. 이어 “리루졸은 나온 지 25년이 넘은 굉장히 오래된 성분”이라며 “라디컷은 리루졸의 협소한 용도를 넓혀줄 새로운 치료 옵션”이라고 주장했다.하지만 에다라본은 정맥주사제로 한 달(4주) 중 2주간 매일 1시간씩 2앰플(앰플 당 30mg)을 투여해야 한다.  경구용인 리루졸보다 투여 부담이 크다. 약값도 비급여라 매우 비싸다. 리루텍은 하루에 2정(100mg)을 복용하며 정당 국내 보험약가는 4499원이다. 반면 에다라본은국내 실제 치료비가 병원마다 책정하기 나름이어서 제각각이다. 미국에선 한 앰플에 1000달러씩 연간 14만6000달러가 든다고 알려져 있다. 이에 미쓰비시다나베는 2020년에 투여에 대한 거부감 및 비용 부담 절감을 위해 에다라본 경구 현탁액 제형(MT-1186)의 효과를 평가하는 3상 임상시험을 시작한다고 발표했다. 그러나 에다라본은 리루졸과 마찬가지로 ALS를 멈추거나 치료하지는 못하며 초기 ALS 환자에서 진행을 완만하게 늦춘다. 그게 한계다.새로 나올 신약 결국 루게릭병 환자라면 기존 약보다 새로 등장할 신약에 관심이 집중될 수밖에 없다. 바이오젠의 ‘토퍼센’  바이오젠은 미국 캘리포니아주 산디에이고 북쪽 칼스바드(Carlsbad) 소재 아이오니스파마(Ionis Pharma)로부터 2018년 12월에 라이선스를 사들인 ALS 유전자치료제 신약후보인 토퍼센(tofersen, BIIB067)과 BIIB078(IONIS-C9Rx)이 있다. 토퍼센은 SOD1 단백질 합성을 감소시키기 위해 SOD1(superoxide dismutase 1) mRNA와 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(Antisense Oligonucleotide, ASO)다. BIIB078는 C9orF72 유전자의 돌연변이를 목표로 하며 역시 아이오니스와 제휴해 얻은 ASO로서 올해 9월 1상이 완료될 예정이다. 또 단백질 엑스포틴 1(XPO1)을 차단하는  BIIB100도 보유하고 있다. 바이오젠은 이들을 포함, 총 12개 이상의 ALS 후보들을 탐색 중이다. 다른 ALS 약물 개발업체처럼 바이오젠도 2013년 소분자 약물인 덱스프라미펙솔(dexpramipexole)의 3상 연구에 실패하는 쓴맛을 봤다. 다국가, 위약 대조, 중추적 1/2/3상 임상시험인 VALOR는 SOD1 돌연변이가 있는 가족성 ALS가 있는 성인 178명을 대상으로 토퍼센을 평가하고 있다. 이 치료제는 척추관에 직접 주입되어 SOD1 mRNA에 결합하여 단백질 생성을 억제한다. 변이 SOD1 단백질 수준을 감소시킴으로써 ALS의 진행을 늦출 수 있다는 가설 아래 임상이 진행 중이다.SOD1 유전자는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase)라는 효소를 암호화한다. 일반적으로 이 효소는 세포 대사 중에 생성되는 과산화물 라디칼을 분해한다. 그러나 ALS에서 생긴 SOD1 돌연변이는 독성 산소 분자가 지속됨에 따라 잘못 접힌 SOD1 단백질을 생성하여 운동뉴런의 죽음을 초래할 수 있다.작년 7월 9일에 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 공개된 1/2상 데이터는 토퍼센이 뇌와 척수를 둘러싸고 있는 뇌척수액(CSF)에서 SOD1 수준을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다.바이오젠과 아이오니스는 2021년 4월 27일 신약승인 신청서 제출에 앞서 질병 진행이 가장 빨라 죽음이 다가오는 사람들에게 접근성을 높이기 위해 긴급환자에 조기사용을 허용하는 접근 프로그램을 제공한다고 밝혔다. 앞서 웹사이트 ‘change.org’에는 토퍼센을 죽기 전에 사용하게 해 달라는 요청이 쇄도했지만 바이오젠은 윤리적 문제 등 여러 가지 이유로 거부하다가 결국 조기 접근 프로그램(EAP)을 허락했다. EAP는 7월 중순에 시작될 예정이며, 현재 후기 단계 연구의 위약군 참여자는 공정성을 위해 토퍼센 치료군으로 전환할 수 있다.VALOR 임상의 최종 데이터는 올해 말에 나올 것으로 예상된다. 바이오젠은 토퍼센이 안전하고 효과적이라고 판단되면 FDA에 승인을 요청할 계획이다. 바이오젠은 3상 연구 결과 토퍼센이 안전하고 효과적이며 추가 연구가 필요하지 않은 경우 광범위한 SOD1-ALS 인구를 대상으로 EAP의 2부 임상연구를 시작할 계획이다. 그러나 토퍼센은 유전적 원인이 아닌 루게릭병이나 유전적이더라도 SOD1 변이 양성이 아니면 의미가 없다. 토퍼센이 커버할 수 있는 루게릭병 환자는 많아야 전체의 2~5% 정도일 것으로 추산된다. ALS 발병의 5%~10%만 유전되고, 이 중 SOD1 변이는 15%~20%를 차지하고 있다.ALS의 유전적 요인은 다양하다. 예컨대 2006년에 단백질 TDP-43 응집은  ALS와 전두측두엽치매(FTD) 모두에서 관찰되며 같은 질병 스펙트럼임을 확인시켜줬다. 2008년에 TDP-43을 코딩하는 유전자인 TARDBP의 돌연변이가 가족성 ALS의 원인이라는 게 규명됐고 2014년에는 ALS의 95%가 TDP-43 응집을 보여 핵의 기능적 단백질 손실을 유발하는 것으로 파악됐다.또 2011년에는 C9ORF72 유전자 결함이 ALS 환자와 FTD 환자에게 공통적으로 존재한다는 게 밝혀지는 등 루게릭병의 유전자치료에는 아직도 풀려야 할 기본적 물음이 산재해 있다. 아미릭스의 ‘AMX0035’미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 아미릭스파마슈티컬(Amylyx Pharmaceuticals)의 근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS, 일명 루게릭병) 치료 신약후보인 ‘AMX0035’도 토퍼센과 마찬가지로 임상시험에서 효능이 좋아 환자단체들이 FDA에 조기승인하라고 청원할 정도로 유망한 신약후보다. AMX0035는 필수 단백질을 세포 안에 올바르게 삽입하는 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 증강제인 소듐 페닐부티레이트(Sodium Phenylbutyrate)와 뉴런의 에너지를 생산하는 미토콘드리아를 보호하는 타우루소디올(Taurusodiol)의 혼합제제이다.작년 9월에 발표된 2/3상 임상 결과 6개월에 걸쳐 AMX0035를 복용한 환자들은 걷고, 옷을 입고, 먹는 일상능력을 측정하는 지표인 ALSFRS-R의 점수 감소폭이 위약 대비 낮은 결과를 보였다. 임상 결과 AMX0035 복용군은 매월 1.24포인트를 잃는데 비해 위약군은 1.66포인트를 잃었으며 이는 24개월 이후 2.32포인트 차이로 이어졌다. 이 결과는 NEJM에 게재됐다. 아미릭스의 공동 창업자이자 공동 CEO인 저스틴 클리(Justin Klee)는 “ALSFRS-R의 항목들을 보면 왜 1점만 떨어져도 일상에서 큰 기능 차이를 보이는지 알 수 있다”며 “예를 들어 언어구사 능력을 보면 불편이 있어도 말을 할 수 있는 수준에서 아예 말을 할 수 없는 수준으로 기능이 빠르게 떨어지거나, 식사 능력은 (씹고 소화시키기 어려워) 음식의 종류를 바꾸는 수준에서 튜브로 영양분을 공급해야 할 정도로 악화되는 기능의 격차가 매우 크다”고 피력했다. AMX0035 효과는 기준의 모든 범주에서 나타나 모든 신경계에 작동한다고 입증했지만 특히 제일 민감한 범주는 소근육 운동로 가장 효과가 큰 것으로 나타났다. 이밖에 환자들의 폐 기능과 근력의 감소 속도를 낮춰 병원 입원 횟수를 줄이는 것으로 분석됐다. 위약과 비교하면 심각한 부작용 빈도는 낮았으며 안전성은 대등했다.이같이 고무적인 연구결과에 미국 루게릭병협회(ALS) 등 관련 환자단체는 작년 9월 FDA가 이 약이 모든 루게릭병 환자들의 치료 옵션으로 긴급히 사용할 수 있게 해달라고 탄원서를 제출했다. 현재도 왜 미국이 캐나다나 유럽연합(EU)보다 승인 속도가 느리냐는 불만이 들끓고 있다. FDA는 임상기간이 짧아 안전성을 리뷰하기 곤란하고 약리기전이 불투명하기 때문에 입증된 바이오마커가 없어 가시화된 지표가 부족하다며 보완 임상을 요구하고 있다. 이에 환자단체는 바이오젠의 알츠하이머병 치매 신약인 ‘애듀헬름’(Aduhelm 성분명 아두카누맙 aducanumab)은 유효성 근거가 부족한데도 알츠하이머병은 충족되지 않은 의학적 수요가 있고 약의 혜택에 대해 약간의 불확실성이 있음에도 불구하고 임상적 혜택이 기대되는 심각한 질병이라는 이유로 가속승인을 내주더니 이와 비슷한 어쩌면 생명에 더 큰 위협을 주는 ALS 신약승인에는 이런 원칙을 적용하지 않느냐며 계속해서 FDA를 두들기고 있다. 특히 수명연장이라는 1차 평가지표를 충족했고 안전성 데이터도 강력하다고 주장하고 있다.  AMX0035는 알츠하이머병 환자들과 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI) 환자들을 대상으로도 연구되고 있다. 브레인스톰의 줄기세포 치료제 ‘누어아운’ 이스라엘 브레인스톰(BrainStorm Cell Therapeutics)는 올해 2월 22일 FDA로부터 자사의 ALS 줄기세포 치료제인 ‘뉴어오운’(NurOwn/자가 MSC-NTF 세포)에 대해 현 수준의 임상데이터가 생물학적제제 허가신청(Biologics License Application, BAL) 요건을 충족하지 못했다는 피드백을 받고 사실상 심사 반려 판정을 받았다. 이 치료제는 2상까지는 긍정적 데이터가 나왔으나 3상(NCT03280056)에서 치료반응 환자군이 예상보다 낮게 나타나면서 FDA 승인이 어려울 것으로 전망됐다.  뉴어오운은 2014년 10월 FDA 패스트트랙으로 지정됐다. 이 치료제는 골수 유래 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)를 신경영양인자( neurotrophic factor, NTF를 분비시키는 특수 뉴런-지원 MSC-NTF 세포로 분화시켜 다시 환자의 척수나 근육으로 이식하는 치료제다.이에 뉴어오운의 잠재적 라이벌로 지목돼 온 코아스템의 ‘뉴로나타-알’이 주목받고 있다. 2020년 7월과 8월 국내 식품의약품안전처와 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상 3상을 승인받아 2023년에 결과를 내놓을 예정이다. 줄기세포치료제로서는 국내 최초로 한·미 양국에서 동시에 진행되는 임상이다. 뉴로나타-알은 2014년 식약처로부터 조건부 판매 승인을 받아 현재 국내에서 판매 중이다. 뉴로나타-알은 임상 2상에서 투여 후 4개월 동안 신경세포의 사멸 억제와 항염증, 면역조절을 동시에 달성해 투여 환자의 신체기능 저하 속도를 약 73% 정도 감속시키는 효과를 보였다. 투여 후 6개월 후에도 신체기능 저하 속도를 약 50%이상 완화했다.기타 잠재적으로 주목받는 ALS 치료제 8개국 주요 시장(8MM: 미국, 프랑스, ​​독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 캐나다,  일본) 등에서 연구되고 있는 ALS 신약후보는 현재 267개로 추산된다. 이 중 14개 약물(5%)이 개발 후기(3상) 단계에 있으며 향후 5년 안에 몇 개가 시장에 진입할 가능성이 있다.노바티스와 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 유전자치료제 개발사 보이저테라퓨틱스(Voyager Therapeutics)는 SOD1 표적 ALS 유전자 치료제를 개발을 계획하고 있다.MeiraGTx와 파트너인 화이자 및 상가모테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics) 는 SOD1에 특정하지 않은 유전자 치료제들을 개발하고 있다.일부 다른 전략들은 변이된 SOD1 단백질의 생산 감소를 목적으로 개발되고 있다. 스위스 바이오텍 뉴리이뮨(Neurimmune)은 α-miSOD1란 재조합 항체를 평가하고 있다. 이 항체는 건강한 노인에게서 발견되며 잘못 접힌 SOD1을 보호하는 기억 B세포를 기반으로 개발했다. ALS의 마우스 모델에서 이 약물 은 동물의 수명을 최대 2개월까지 연장했다.바이오헤븐의 베르디퍼스타트(verdiperstat)는 뇌의 산화 스트레스와 염증의 주요 드라이버인 미엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)를 억제한다. 바이오헤븐은 이 약물후보를 2018년 9월 아스트라제네카로부터 라이선스 도입했다.드날리테라퓨틱스(Denali Therapuetics)의 신경염증 억제제 DNL747, 오파짐(Orphazyme)의 아리모클로몰(arimoclomol) 등도 가능성 높은 ALS 치료제로 평가받고 있다. 이밖에 미국 머크(MSD)가 신경퇴행성질환 파이프라인을 확보하기 위해 매사추세츠주 보스턴 캠브리지 소재 유매니티테라퓨틱스(Yumanity Therapeutics), 캘리포니아주 산디에이고 인근 라호야(La Jolla) 소재 칼포타테라퓨틱스(Calporta Therapeutics)와 제휴를 맺었다. 이 파이프라인에는 ALS도 들어 있다. 또 올해 7월 12일 네덜란드 노르트홀란트주의 나르던(Naarden) 소재 신경퇴행성질환‧신경발달 장애 치료제 개발 전문 생명공학기업 프릴레니아테라퓨틱스(Prilenia Therapeutics B.V.)는 신약후보물질인 프리도피딘(pridopidine)이 FDA로부터 ALS에 대한 ‘희귀의약품’으로 지정됐다고 발표했다. 지난달 20일 아스트라제네카(AstraZeneca)의 자회사의 알렉시온파마슈티컬스(Alexion Pharmaceuticals)가 유망 ALS 후보로 개발했던 ‘울토미리스’(Ultomiris, 성분명 라불리주맙 ravulizumab)는 임상 실패로 3상 진행을 중단한다고 밝혀 업계에 적잖은 충격을 줬다. 이 약은 이미 발작성 야간 혈색소뇨증( paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PNH),  비정형 용혈성 요독증후군(atypical hemolytic uraemic syndrome, aHUS) 치료제로 미국 승인을 받았다.

2021-09-15 02:42:06

5년 생존율이 7%에 불과한 뇌종양의 일종인 교모세포종은 노보큐어(Novocure)가 2000년 이후 개발해온 신개념 ‘종양전기장치료(Tumor treatment fields, TTFields)’가 이뤄지고 있다.  이 기기는 2011년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 재발성 교모세포종(GBM) 치료기기로 첫 승인됐다. 화학요법제인 아스트라제네카의 ‘테모달캡슐’(테모졸로미드 Temozolomide, TMZ) 투여와 함께 병행하면 전체생존기간(OS)이 18.2개월로 나타나 단독 화학요법(12.1개월) 대비 6개월 더 살았다는 임상결과를 바탕으로 허가가 이뤄졌다. TTField는 교모세포종에서 두피를 면도로 드러나게 한 뒤 그 위에 부착하는 휴대용 치료기기다. 종양세포의 체세포분열을 방해하는 저강도(1~3V/cm), 중간 주파수(200kHz) 교류 전기장을 두피를 통해 뇌로 전달한다. 일반적인 독성으로는 피부 독성(43%)과 발작(7%)이 가장 흔하다. 2015년에 발표된 스터프(Stupp) 박사팀의 연구에 따르면 GBM 환자에 대해 TTFields+TMZ 병용요법을 TMZ 단독요법과 비교했을 때 전체생존기간(OS)은 20.5개월 대 15.6개월로 우위를 보였다. 무진행생존기간(PFS)도 7.1개월 대 4.2개월로 크게 개선됐다. 후속 연구들도 이런 결과를 뒷받침했다. 한 연구는 6개월 시점의 무진행생존기간(PFS6)이 56%대 37%로 개선됐음을 입증했다.2015년엔 신규 진단된 GBM 치료기기로 적응증이 확장됐다.앞서 2004년 TTFields는 중피종에서 릴리의 ‘알림타주’(Alimta 성분명 페메트렉시드 Pemetrexed) 및 백금착제(시스플라틴 또는 카보플라틴)을 병용하는 요법이 1차 치료제로 승인받았다. 2019년 5월엔 TTFields 단독요법이 흉막중피종 2차 치료제가 됐다. 이런 유효성에도 불구하고 교모세포종 환자와 의사들은 유용성에 중등도 정도의 공감만 하고 있다. 스터프 박사팀을 비롯한 후속 연구진은 전기장치료가 표준요법(SOC)의 일부가 되어야 한다고 주장했다. 세계 유수의 뇌종양 전문가들 사이에 회의가 열렸다. 그들은 생존기간의 한계적 유익성, 비싼 비용, 환자의 불편함 때문에 TTFields를 SOC에 추가하지 않기로 결정했다.국내서는 백선하 서울대병원 신경외과 교수, 김재용 분당서울대병원 신경외과 교수팀이 TTFields+테모졸로미드 병용치료 국제 임상시험에 일원으로 참가했으며 환자의 생존기간을 연장한다는 내용으로 2018년 2월 발표한 바 있다. 수술 중 조영제로 허가된 5-아미노레불린산5-아미노레불린산(.5-Aminolevulinic Acid, 5-ALA)은 2017년 FDA가 승인한 수술 중 사용 영상제다. 수술 전 형광유도수술(a fluorescence-guided surgery, FGS)을 통해 악성 교종 조직을 수술 중 시각화할 수 있다.5-ALA를 경구 투여하면 프로토포르피린IX(protoporphyrin IX)로 대사돼 형광을 유발한다. 2006년 스터머(Stummer) 박사팀은 고등급 교모세포종(HGG) 환자의 수술에서 기존 백색광 대비 5-ALA 사용한 형광유도법이 완전 대조도 증강 종양 절제(complete contrast-enhancing tumor resection) 정도에서 65% 대 36%로 우위를 보였다고 밝혔다. 또 PFS6 달성률도 41% 대 21.1%로 유의성 있게 증가시켰다고 결론내렸다. 추가 연구는 기존 백색광 미세 수술보다 5-ALA 형광유도수술이 더 완전한 절제와 더 나은 치료결과를 제시했다. 약 3시간의 짧은 반감기와 과도한 절제가 5-ALA 형광유도수술의 잠재적 부작용이다. 5-ALA는 잠재적으로 인접한 비 종양 뇌에서 일부 형광을 나타낼 수 있으므로 과도한 절제가 이뤄질 수 있음을 신경외과 의사는 명심해야 한다. 반면 초한계절제(supra marginal resection, 조영제 대조 증강 부위를 포함한 뇌 조직의 최소 1cm 제거)가 생존 편익을 추가할 수 있다는 강력한 데이터가 있다. 신경외과의가 최대한 안전한 절제술(최소 절제)에 집중하는 것은 매우 중요하지만, 일부 상황에서는 초한계절제(공격적인 절제)가 필요할 수 있다. 하지만 뭐가 옳은지는 아직 충분히 증명되지 않은 상태이며 현재 수술법에서 표준치료의 기준은 없다.현재 5-ALA FGS는 널리 쓰이지 않는다. 종양세포를 직접 죽이지는 않지만 일부는 절제량(extent of resection, EOR)을 더 늘릴 수 있어 이론적으로 OS를 개선할 수 있다. 그러나 5-ALA를 사용하면 OS가 개선되는 게 가시적이지만 데이터가 결정적이지는 않다. 그래서 현재는 신경외과 수술실에서 활용되는 수많은 외과용 부속품 중 하나로 남아 있다.교모세포종 치료제의 미래 … PD-1억제제·CTLA-4 억제제 임상 중현재 FDA가 승인한 HGG 치료제의 대다수는 비특이적이며 한계가 있는 생존 혜택을 제공한다. HGG 치료에는 외과적 절제 외에 다른 변형적인 추가 사항이 없다. 수술 대상이 아닌 환자들은 좋은 선택권이 없다. 하지만 유전체 시대의 도래가 희망을 가져왔다. 개별 환자의 교모세포종  유전체를 지도화하고 세밀하게 각 종양분자의 특징을 설명하는 게 가능해졌다. 종양학 분야에서 빠르게 커져가는 특이적 표적치료제들의  종류는 더 나은 효능과 낮은 독성을 보여줄 수 있는 잠재력을 갖고 있다. 다수의 표적치료제를 HGG에서 평가할 수 있지만 생존기간이 12~18개월로 제한된 극소수의 환자를 가진 질병의 특성상 연구가 순조롭지 않다. 대부분의 임상시험은 연령, 빈약한 KPS(Karnofsky Performance Status, 생존가능성을 반영하는 기능적 장애지표, 낮을수록 위중함) 지수, 환자의 유전자 분자 프로파일, 부수적 시험 등의 요인에 의해 연구 참가자를 제한하게 만든다. 2005~2016년에 GBM 환자의 8~11%만이 임상시험에 등록한 게 그 증거다. GBM 임상시험 기간 중앙값은 3년에서 4년 사이였다. 이 기간 58%가 2상 데이터를 집계했음에도 불구하고 유효성 데이터를 확보한 임상은 8개 중 1개에 불과했다. 따라서 비효율적인 치료법을 조기에 배제하고(예컨대 적응형(adaptive) 임상시험을 통해), 임상시험 참가자를 더 잘 모집하는 게(예컨대 덜 제한적인 등록을 통해) GBM에 대한 보다 효과적인 치료법을 찾는 데 도움이 될 수 있다. 신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19) 대유행 기간에 초고속으로 출시된 관련 백신과 치료제가 충분히 이같은 교모세포종 관련 임상시험의 어려움을 해결하고 더 나은 성과를 올릴 수 있음을 입증해준다.HGG를 치료하기 위해 많은 요법이 연구되고 테스트되고 있다. 예컨대 종양융해(oncolytic) 바이러스 치료를 위해 유전자 재조합 소아마비 바이러스를 사용하는 것은 잠재적 유효성을 보여줬다.2018년 데자르댕(Desjardins) 박사팀은 재발성 GBM 환자에 대한 무작위 임상시험에서 재조합 비병원성 소아마비-라이노바이러스 키메라(poliovirus Sabin type-Rhinovirus/Poliovirus Chimera PV1, PVSRIPO, PVS-RIPO)의 종양내(intratumoral) 투여가 역사적 대조군(historical controls, 과거 환자를 기준으로 설정한 대조군)에 비해 24개월차 및 36개월차 전제생존기간 달성률을 제공했다고 결론내렸다. PVSRIPO 투여군의 24개월과 36개월 차 OS 달성 비율은 모두 21%여서 고원(plateau)을 이뤘다. 즉 24개월 이후 36개월까지 사망자가 나타나지 않았다. 이는 점차 지속적으로 OS 비율이 감소하는 역사적 대조군에 비해 PVSRIPO가 잠재적인 치료법이 될 수 있음을 암시한다. PVSRIPO 요법은 현재 HGG 치료제로 FDA 승인을 받지 않았지만 향후 장기 생존에 도움이 될 수 있을 것으로 기대된다. 임상적 중요성을 추가로 입증하기 위해서는 더 큰 규모의 다기관 임상연구가 필요하다.FDA는 PVS-RIPO의 뇌종양(교모세포종) 환자에 대한 임상시험을 승인, 2012년 5월부터 5명의 뇌종양 환자가 치료를 받았다. 놀랍게도 PVS-RIPO는 가능한 가장 높은 용량(100억 개의 감염성 바이러스 입자)에서도 독성 부작용이 전혀 없었다. 2016년 5월엔 FDA로부터 교모세포종의 혁신치료제로 지정받았다.면역항암제로는 브리스톨마이어스스큅(BMS) 및 일본 오노약품공업의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙, Nivolumab)는 T세포가 암세포를 공격할 수 있게 한다. 옵디보는 신규 GBM과 재발성 GBM 모두에서 임상시험을 진행 중이다.BMS의 CTLA-4 억제제 ‘여보이주’(Yervoy 성분명 이필리무맙 Ipilimumab)과 아스트라제네카(AZ)의 CTLA-4 억제제인 트레멜리무맙(tremelimumab)은 T세포 매개 면역반응 억제를 방지하는 유사한 단일클론항체이다. 이들 의약품 역시 교모세포종 임상시험을 진행 중이다.형질전환성장인자-베타(Transforming growth factor-beta, TGF-β)는  세포 증식에 관여하는 사이토카인이다. 임상연구에서 악성 교종 조직에서 과도하게 TGF-β가 발현함을 발견했다. 이에 교모세포종양을 타깃으로하는 다수의 TGF-β 표적치료제가 임상시험 중이다. 또 펩타이드 기반 백신과 거대세포바이러스(CMV) 유래 펩타이드·백신 등이 HGG 환자들을 대상으로 임상 중이다. 1969년 미국에서 승인된 오래된 약인 ‘마툴란캡슐’(Matulane 성분명 프로카바진 procarbazine, 국내서는 나툴란캡슐, 한국희귀의약품센터 관리)도 드물게 쓰인다. 호지킨림프종 및 뇌종양 치료에 쓰는 화학요법제다. 호지킨림프종에선 클로르메틴(chlormethine), 빈크리스틴(vincristine), 프레드니손(prednisone) 등과 병용한다. 뇌종양(GBM)에선 로무스틴(Lomustine, 화학식명 Cloroethylcyclohexylnitrosourea, CCNU), 빈크리스틴과 함께 투여된다. 표적치료제 및 면역항암제로 좋은 효과 나와야 수명연장 기대 현재 HGG의 표준치료는 최대 안전 외과적 절제술이며, 이어서 6주 동안 방사선치료(RT)와 테모졸로미드(TMZ)를 병행한 후 보조요법으로 6개월 동안 TMZ를 투여한다. 이 치료기준은 OS와 PFS6이 소폭 증가되는 것을 입증해 2005년에 확립됐다. 로무스틴 경구약, 카무스틴(Carmustine 화학식명 bis-chloroethylnitrosourea, BCNU) 정맥주사제, 카무스틴 함유 웨이퍼 임플란트(Carmustine Wafer Implant), 로슈의 ‘아바스틴주’(베바시주맙 Bevacizumab, BVZ)와 여러 바이오시밀러들, 전기장 치료기기 TTFields는 현재 주로 재발성 HGG 및 증상 치료에 사용되는 FDA 승인 치료제이다. 로무스틴, TTFields, 카무스틴 웨이퍼 임플란트만이 신규 진단된 교모세포종 치료제로 승인돼 쓰이고 있다. 기존 SOC 대비 OS와 PFS6를 개선한 사례는 TTFields가 유일하다. 현재 FDA가 승인한 치료법은 아주 제한적인 생존기간 연장 등의 효과를 제공하고 있다. 이에 표적항암제나 면역항암제 등의 임상시험을 통해 환자들의 선택권이 넓어진다면 HGG에서 효능이 향상되고 독성이 낮아지는 항암요법을 기대할 수 있다. 

2021-09-08 06:25:11

교모세포종(Glioblastoma, 뇌교아종, 뇌교종)은 뇌 조직에 풍부하게 존재하는 신경교세포에서 발생하는 종양으로 전체 뇌종양의 12~15% 정도를 차지한다. 신경교세포는 뇌내 혈관과 신경 사이에 존재하며 중추신경계의 조직을 지지한다. 신경세포의 물질대사에 관여하며, 상해나 염증이 생기면 증식해 세포의 회복을 돕는다. 신경교세포종(neuroblastoma) 중에서 가장 악질인 4등급을 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme, GBM)이라고 하는데 흔히 말하는 교모세포종과 같은 개념이다. 낮은 등급의 신경교세포종(신경아교종, 신경모세포)은 뇌종양의 일종이 아니다. 신경교세포종은 배아 단계에서 게놈이 손상돼 신경계가 망가질 때 발생한다. 15세미만 어린이에서 미국의 경우 매년 750명의 신규 환자가 발생한다. 반면 교모세포종은 성인에게 주로 나타나며 뇌세포의 유사분열이 이뤄진 후에 나타난다. 증상으로 뇌압 상승으로 인한 오심, 간질발작, 구토, 두통 등이 나타날 수 있다. 뇌의 어느 부위를 뇌종양이 압박하느냐에 따라 언어장애(브로카영역), 운동장애(운동영역), 감각이상(감각영역), 인지장애(전두엽), 청각장애(측두엽), 길찾기·피부감각·연산 능력 저하(두정엽), 시각장애(후두엽), 보행장애(소뇌), 발음장애(뇌간) 등이 온다. 교모세포종의 정확한 원인은 밝혀지지 않았지만 유전적, 환경적 요인과 관련이 있다고 알려져 있다. 바이러스 감염, 방사선 및 발암물질 노출, 면역 결핍 등에 의한 유전자 손상 및 신경섬유종증과 같은 유전성증후군이 원인으로 추정된다. 따라서 방사선 및 위험물질을 취급하는 근로자는 주의해야 하고 30세 이후 갑가지 뇌종양 의심 증상이 나타나면 자기공명영상(MRI)이나 컴퓨터단층촬영(CT)으로 조기진단에 나서야 한다.교모세포종은 수술로 최대한 종양을 제거하고 방사선치료 및 항암화학요법을 병행해 치료한다. 방사선치료와 항암제 투여를 동시에 진행하기도 하고, 환자 상태에 따라 추후에 항암제만을 투여하거나, 방사선치료 전에 항암요법을 시행하기도 한다. 교모세포종은 다른 종양보다 세포와 조직 사이로 촘촘히 뻗어나가는 성장 및 전이 속도가 빠르다. 교모세포종은 대부분 종양이 원래 생겼던 부분 근처에서 재발하고 다른 주위 뇌조직으로 침투하며 자란다. 또 중추신경계의 다른 부위로 쉽게 전이되기도 해서 5년 생존율은 7%가 안 될 정도로 낮다. FDA 승인된 치료제는 4종의 항암제와 1가지 치료기구미국 식품의약국(FDA)가 승인한 고등급 신경아교종(high-grade gliomas, HGG) 치료제로는 4가지 성분의 약물과 1가지 치료장치가 있다.신규 진단된 HGG에 쓸 수 있는 아스트라제네카의 ‘테모달캡슐’(Temodal 또는 Temodar 성분명 테모졸로미드 Temozolomide, TMZ)와 카무스틴을 웨이퍼 형태의 임플란트(carmustine wafer implant)에 담아 뇌수술 과정에서 절개 부위에 삽입하는 제제, 전자기장 치료기기(tumor treatment fields, TTF) 밖에 없다. 나머지는 모두 재발한 교모세포종을 위한 치료제다. 모든 HGG는 진행성이며 이러한 재발에 대해 확립된 진료표준(SOC)은 없다. 반복된 수술은 증상을 완화시킬 수는 있지만 전체생존기간(OS)을 증가시킨다는 결론은 없다. 메타분석 결과 반복적인 방사선치료가 긍정적 영향을 미친 것으로 나타났지만 확실하게 효능을 입증하려면 무작위 통제시험이 필요하다. 먼저 허가된 순서대로 교모세포종 치료 항암제를 소개한다.로무스틴(Lomustine, 화학식명 Cloroethylcyclohexylnitrosourea, CCNU)1976년 FDA가 HGG 치료제로 첫 승인했다. 원개발사는 브리스톨마이어스스큅(BMS)로서 ‘시뉴’(CeeNU)라는 브랜드로 판매했다. 특허가 만료되자 2013년 코르덴파마(CordenPharma)에 매각했고 코르덴은 현재 넥스트소스바이오테크놀로지(NextSource Biotechnology)를 통해 ‘글레오스틴’(Gleostine)이란 이름으로 판매 중이다. 국내서는 한국희귀필수의약품센터에서 ‘메닥로무스틴캡슐’로 소량을 수입해 유통 중이다.1979년 호흐베르크(Hochberg) 박사팀은 방사선치료와 항암화학요법의 병용치료 OS 중앙값이 11.5개월이라고 보고했다. 로무스틴(CCNU) 또는 카무스틴(Carmustine, bis-chloroethylnitrosourea, BCNU)은 단독으로 또는 다른 화학요법 약물과 병용해 2000년 전까지만 해도 수술 그리고/또는 방사선치료에 이은 SOC의 대명사였다.현재 CCNU는 재발성 HGG에 대해서만 승인되어 있다. CCNU는 분열 세포에서 DNA와 RNA의 교차(crosslinking)를 유발하는 비특이적 알킬화제(일명 머스타드제제,  nitrogen mustard)로서 종양세포에서 세포사멸을 유발한다. CCNU는 6주마다 한 번씩 80~110mg/㎡(체표면적)의 용량으로 경구 투여된다. 일반적인 독성은 자주 발생하며 혈액학적 독성(49.7%)을 포함한다. CCNU는 유럽에서 재발한 교모세포종(GBM)에 대한 SOC이며, 재발 GBM 임상시험에서 위약대조군으로 종종 사용된다. GBM에서 로무스틴의 유효성은 MGMT 촉진자 메틸화(O6-methylguanine DNA methyltransferase(MGMT, DNA 수리 효소) promoter methylation) 환자에서 개선된다. 2017년 윅(Wick) 박사 연구팀은 로무스틴을 로슈의 ‘아바스틴주’(성분명 베바시주맙 Bevacizumab)과 병용할 경우 로무스틴 단독요법 대비 생존 우위를 제공하지 않았다고 결론내렸다. OS는 9.1개월 대 8.6개월, 무진행생존기간(PFS)은 4.2 대 1.5개월의 차이를 보였다. 로무스틴은 FDA가 HGG 치료용 처방으로 승인한 PCV요법(P: procarbazine, C: lomustine, V: vincristine)의 핵심치료제다. 2010년 브라다(Brada) 박사 연구팀은 재발성 HGG 환자에서 PCV와 테모졸로미드(TMZ)를 비교한 결과 OS는 6.7개월 대 7.2개월, PFS는 3.6개월 대 4.7개월로 유의한 차이가 없었고 수치상 오히려 밀렸다. 삶의 질 또는 부작용에서도 유의한 차이가 없다고 결론내렸다. 또 다른 연구는 PCV 치료에서 최소한의 독성과 관찰된 부작용을 보고하지 않았다. PCV 치료법은 로무스틴 단독요법보다 덜 일반적이다. 카무스틴(Carmustine 화학식명 bis-chloroethylnitrosourea, BCNU)카무스틴은 1977년 FDA에 의해 HGG 치료제로 승인받았다. BMS에서 처음 개발해 생산하다가 현재는 엠큐어파마슈티컬스(Emcure Pharmaceuticals.)가 판권을 이양받아 제조 및 유통 중이다. 국내서는 과거 보령제약이 ‘비아이씨엔유주’로 생산하다가 단종돼 희귀의약품센터에서 관리 중이다.1978년 워커(Walker) 박사팀은 카무스틴의 OS 중앙값이 11.75개월이라고 보고했다. 이 약은 현재 재발 GBM 치료제로만 승인됐다. 로무스틴과 마찬가지로 BCNU는 DNA와 RNA의 교차를 일으키는 비특이적 알킬화제이다. 또 종양세포에서 글루타티온환원효소와 결합해 변형을 일으킴으로써 세포사멸을 초래한다. 카무스틴은 6주에 한 번씩 150~200mg/㎡ 용량으로 정맥주사한다. 일반적인 독성은 폐 독성(30% 이하), 안구 독성(10% 이상), 골수억제(10% 이상) 등이 있다. 높은 수준의 독성과 더 효과적인 치료제 등장으로 인해 정맥주사하는 불편함까지 갖고 있는 카무스틴은 다른 치료제보다 HGG에 덜 사용되고 있다.카무스틴 웨이퍼 임플란트(Carmustine Wafer Implant)카무스틴 웨이퍼 임플란트는 1996년에 FDA가 재발성 HGG, 2003년에 신규 진단된 HGG 치료제로 승인됐다. 국내서는 바이오프로파마슈티컬코리아가 ‘글리아델웨이퍼7.7mg’(Gliadel injection/implant)로 승인받아 생산하다가 2009년 3월 16일 자진취하했다. 생분해성 폴리머(polifeprosan 20)에 카무스틴을 탑재한 웨이퍼(원판)는 직경 약 1.45cm, 두께 1mm로 웨이퍼 당 카무스틴 7.7mg을 함유하고 있다.원판을 뇌종양 절제술을 한 공간(切除腔, resection cavity)에 수술 중에 끼어 넣어 종양 성장의 지연 또는 중단을 유도한다. 권장용량은 웨이퍼 8개, 총 61.6mg으로 절개강이 좁을 경우 최대한 많은 웨이퍼를 넣는 게 원칙이다. 이같은 웨이퍼는 보다 나은 국소부위 치료효과, 효과의 증강 및 독성 감소를 위해 절제수술 중 절제강에 직접 삽입된다. 일반적인 독성은 심각할 수 있으며 상처 치유 합병증(12%), 두개골내 감염(1~10%), 뇌 부종(1~10%) 등이다. 2003년 웨스트팔(Westphal) 박사팀은 HGG 환자에서 카무스틴 웨이퍼가 OS 중앙값을 크게 개선했지만(11.6개월 대비 13.9개월) PFS(5.9개월 대비 5.9개월)는 개선하지 못했다고 결론지었다. 2008년 10년 동안 GBM 환자를 대상으로 한 연구에서 OS 중앙값이 첫 절제수술 후 13.5개월로 스터프(Stupp) 박사팀의 연구결과보다 약간 나은 것으로 나타났다. MGMT 촉진자 메틸화를 보이는 70세 이상 환자에서 카무스틴 웨이퍼로 치료한 경우 OS 중앙값은 7.6개월 대 13.5개월로 OS 증가와 상관관계가 있었다.한 연구에서는 카무스틴 웨이퍼와 TMZ로 병용치료한 환자의 10년 (1997~2006) 치료 성적을 검토한 결과 Stupp 연구진의 카무스틴 단독요법(13.5개월 남짓)보다 상당히 나은 20.7개월의 OS 중앙값과 93%의 PFS6(6개월 시점에서의 무진행생존기간 달성)를 보였다고 보고했다. 카무스틴 웨이퍼 환자 795명을 대상으로 한 19건의 연구를 검토한 브레지(Bregy) 박사팀의 연구는 16.2개월의 평균 OS와 42.7%의 놀라운 합병증 발생률을 보고했다. 따라서 이 약제를 사용하지 않을 것을 권고했다. 게다가 카무스틴 웨이퍼는 상당히 고가이다. 효과가 입증됐음에도 불구하고 이 치료제는 표준치료가 되지 못했다. 고비용, 높은 합병증 발생률, 수술실 요원이 제제를 직접 다뤄야 하는 어려움 등이 원인일 수 있다. 로슈의 ‘아바스틴주’(베바시주맙 Bevacizumab, BVZ) 베바시주맙은 2009년 FDA로부터 재발하는 GBM 치료제로 승인받았다. 이 약은 종양세포의 혈관내피성장인자(VEGF) 단백질와 결합, 이를 억제하는 단일클론항체 표적치료제다. 악성 교모세포종은 특징적으로 VEGF 및 기타 항진 유발 인자의 과발현으로 인한 강력한 혈관신생 억제 능력을 갖고 있다. 베바시주맙은 종양 혈관구조와 혈액 공급을 감소시켜 종양세포의 확산을 늦춘다. 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량을 정맥주사로 투여한다. 내약성이 좋은 편이긴 하지만 손상된 VEGF 기능으로 공통적인 독성, 즉 고혈압(5.5~11.4%), 혈전증(3.2~11.9%), 위장천공(1.5~5.4%), 뇌출혈(2~5.3%), 상처 치유 합병증(0.8~3.3%) 등이 나타날 수 있다.베바시주맙은 단일요법과 이리노테칸(irinotecan)과의 병용요법이 FDA 승인을 얻었다. 베바시주맙과 에토포사이드(etoposide), 카보플라틴(carboplatin) 등과 같은 다수의 세포독성제가 재발성 GBM 관련 임상시험에서 좋은 효과를 보였으나, 공식적으로 FDA가 승인한 것은 아니다. 2014년 길버트(Gilbert) 박사팀은 새로 진단된 GBM에서 베바시주맙+테모졸로미드(BVZ+TMZ) 병용요법을 TMZ 단독요법과 비교했다. BVZ는 OS를 증가시키는데 실패했다(15.7 대 16.1개월). PFS도 증가하지 않았다. 오히려 부작용 증가, 증상 부담 증가, 신경인지 기능 저하, 삶의 질 저하 등만 초래했다. 2018년 아메라퉁가(Ameratunga) 박사팀이 11개 항신생혈관 교모세포종 치료제에 대한 무작위 임상시험을 연구한 결과 항신생혈관제제(주로 베바시주맙)가 화학요법제와 비교해 OS나 PFS를 유의하게 개선하지 않는다고 결론지었다.더 많은 임상시험에서 1차 치료제로서 유효성 부족이 드러났는데도 교모세포종의 증상성 부종과 방사선 괴사 치료에 계속 사용되고 있다. 원발성 뇌종양은 종종 경막 뇌부종(peritumoral brain edema, PBTE)과 함께 나타나 국소적 증량 효과와 두개골내 압력을 증가시켜 다양한 신경학적 증상을 일으킨다. 2017년 멍(Meng) 박사팀은 베바시주맙이 불응성 뇌부종 환자의 84.74%를 대상으로 치료 다음날 임상 증상을 개선했다고 보고했다. 베바시주맙은 뇌 부종을 줄임으로써 스테로이드 약물 사용과 그에 따른 부작용을 감소시킬 수 있다. 뇌 방사선 괴사(Brain radiation necrosis, BRN)는 방사선치료를 받은 환자의 2.5~24%에서 발생하며 건강한 뇌 조직이 사망하는 증상이다.   MRI 영상에서 뇌척수액약화역전회복(Fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR, 뇌척수액의 영상값이 제로로 표시되도록 조작한 영상)의 비정상과 T1-가중치 가돌리늄(Gd) 투여 후 대조 조영 영상 비정상은 BRN의 진단 마커이다.2007년 곤잘레스(Gonzalez) 박사팀은 베바시주맙으로 BRN을 가장 먼저 치료했으며, FLAIR 이상과 T1-가중치 Gd-조영술 영상 이상을 보인 8명 중 8명에게서 유의미한 감소효과를 확인했다. 이후 연구들도 이 결과를 뒷받침했지만, BRN의 비가역성과 재발성에 대한 개선은 추가 연구를 필요로 한다. 유의할 점은 BRN은 MRI에서 검출하기 어렵고 현재로서는 재발과 유사한 진행을 신뢰성 있게 구분할 수 있는 방법이 없다는 점이다.  그러나 전체적으로 검토했을 때 임상의의 보다 명확한 판단을 안내하는 데 도움이 될 수 있는 보조도구가 있다. MRI 분광법(spectroscopy) 및 MRI 관류법(perfusion)은 이런 애매모호함을 구별하는 데 종종 활용돼왔다. FDG-PET(Fluorodeoxyglucose positron emission tomography(불소화데옥시글루코스 양전자방출단층촬영) 및 FET-PET(18-fluoride-fluoro-ethyl-tyrosine positron emission tomography 불소화불소에틸티로신 양전자방출단층촬영)도 BRN을 결정하는 데 유용하게 쓰인다. 아스트라제네카의 ‘테모달캡슐’(테모졸로미드 Temozolomide, TMZ)고등급 교모세포종의 표준치료(SOC)는 최대한 안전한 외과적 절제에 이어 6주 동안 방사선치료(RT) 및 테모졸로마이드(TMZ) 동시 병행치료, 그 후 6개월 동안 TMZ 추가 치료다. 이 표준치료는 2005년에 치료적 한계 초월을 입증하면서 확립됐다. 전체생존기간과 6개월 시점 무진행생존기간달성률(PFS6)의 증가를 확인했다.외과적인 절제량(extent of resection, EOR)가 OS의 가장 강력한 예측인자입였다. 잔류 침윤 신경교종 세포는 잘 증식하는 특성을 가져 수술만으로 치료할 수 없다. 방사선 사진에서 볼 수 없는 가시적인 종양 덩어리 이상으로 최대한 절제하되 신경계를 보존하는 게 목표다. 한 연구에 따르면 98% 이상의 EOR이 OS를 크게 향상시킨다. EOR 98% 이상인 환자와 그렇지 않은 환자의 OS 중앙값은 13개월 대 8.8개월로 차이가 났다. 많이 절제할수록 오래살 수 있다는 당연한 얘기다.그러나 보다 최근의 연구에서는 70% 이상의 EOR이 OS를 통계적으로 유의하게 개선한다는 증거를 보여줬다(14.4개월 대 10.5개월). PFS6 달성률은 83.3% 대 65.5%였다. 대부분의 전절제술에서는 MRI로 관찰된 증강 영상 종양의 95% 이상을 절제하고 있다. 방사선치료는 국소적으로 적용되고 종양세포에 비특이적 파괴를 유발하여 종양세포를 죽인다. 수술 후 뇌교모세포의 DNA 가닥은 빠르게 증식하는 양상을 보이므로 수술 후 RT는 일반적으로 6주 동안 진행된다.하루 2Gy, 주 5일, 6주에 걸쳐 총 60Gy가 조사된다. 6주간 30회 분할로 총 60Gy를 조사하는 표준치료는 블리헨(Bleehen)의 무작위 대조 임상시험을 바탕으로 1991년 고등급 교모세포종의 표준치료로 확립됐다.이 임상에서 60Gy는 45Gy(4주(20일) 남짓 20회 분할 치료)와 비교해 전체생존기간(OS)에서 통계적 유의성을 보여줬다(12개월 대 9개월). 60Gy RT의 일반적인 독성으로 중등도~중증의 피로(26%) 및 혈전색전증(5.5%) 등을 보였다. 60Gy를 초과한 RT는 생존시간을 증가시키지 못하는 것으로 나타났다. 방사선 조사량을 줄이거나 치료 횟수를 줄이는 것은 고령층에서 효과면에서 이점이 있는 것으로 확인됐다. 이에 따라 65세 이상 환자에서 15회 분할치료로 40Gy를 조사하는 게 SOC에서 대안으로 허용됐다. 테모졸로미드는 방사선치료와 동시에 시행되는 병용요법제로서 75mg/㎡(체표면적)을 매일 하루 한번씩 1주일간 경구 투여한다. TMZ는 종양에서 세포자살을 유발하는 구아닌의 6번 산소가 메틸화됨으로써 일어나는 DNA 불일치를 수리하는 비특이적 알킬화제다.일반적인 독성에는 혈소판감소증(12%), 백혈구감소증(7%), 호중구감소증(7%) 등이 있다. 6주간의 RT 및 TMZ 병행 치료 후에는 보조요법으로 TMZ를 6개월(1개월은 4주, 28일)간 하루에 150~200mg/㎡씩 주 5일 투여한다. 6주기(6개월) 이상의 TMZ 투여는 생존율을 증가시키는 것으로 나타나지 않았다. 이같은 일련의 표준요법으로 교모세포종 환자는 일반적으로 진단 후 약 1년 동안 생존했다. 2005년 스터프(Stupp) 박사팀의 무작위 대조임상연구에 따르면 RT +TMZ 동시 병행요법은 RT 단독요법과 비교해 OS를 유의하게 개선했다(14.6 대 12.1개월). PFS6 달성률도 53.9% 대 36.4%로 이런 결과를 뒷받침했다. 

2021-09-07 02:38:59

PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 억제제는 성장조절, 대사, 유전암호해독 개시 등 세포 기능에 중요한 신호 경로인 PI3K/AKT/mTOR 경로의 일부인 하나 이상의 PI3K 효소를 억제하는 표적항암제다. 이 경로에는 수많은 구성 요소가 있으며, 이 중 하나를 억제하면 종양세포의 죽음을 유도하거나 증식을 억제할 수 있다.  PI3K에는 4가지의 이성질체(isoform)가 존재한다. PI3K에는 p110 알파, p110 베타, p110 감마, p110 델타라는 촉매적 역할을 하는 하위부위(sub unit)가 있다. PI3K 억제제는 한 가지 또는 그 이상의 이성체를 억제한다. 두 가지 이상의 이성체를 억제하면 범(Pan) PI3K 억제제라고 흔히 부른다. PI3K 억제제는 단독요법 또는 병용요법으로 연구되고 있고 암뿐만 아니라 염증성 호흡기질환도 적응증 목표 중 하나다. 다수가 PI3K-델타 억제제이며 그 다음으로 PI3K-알파 억제제가 존재하며 PI3K-베타나 PI3K-감마를 누르는 약은 아주 소수다.PI3K 억제제는 서로 다른 PI3K 효소를 억제하면서 암종별로 다른 효과와 부작용을 보이는 차별성을 나타낸다. FDA 승인을 얻은 PI3K 억제제들길리어드사이언스의 ‘자이델릭정’(Zydelig 성분명 이데라리십 Idelalisib)은 PI3K-δ 억제제로 리툭시맙(Rituximab)과 병용요법으로 2014년 7월 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성림프종(SLL)로 과거에 2회 이상의 전신요법제를 투여받은 환자의 3차 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 여포성림프종(FL, follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma, 여포성 B세포 비호지킨 림프종이라고도 함)의 3차 치료제로도 승인받았다. FDA의 승인을 받은 최초의 PI3K 억제제로 보통 하루에 두 번 경구 투여된다. 간 독성이 가장 대표적인 부작용으로 간염증수치(ALT/AST) 및 빌리루빈이 상승한다. 설사 및 대장염도 심각한 부작용이다. 이들 부작용이 있으면 약을 영구히 중단한다. 간 독성은 환자의 16~18%에 나타나며 가히 치명적이라 할 수 있다. 이밖에 호중구감소증, 혈소판감소증, 중증 발진이 있으면 약을 일시 중단해야 한다. 바이엘의 ‘알리코파’(Aliqopa, 성분명 코판리십 Copanlisib, BAY 80-6946)는 PI3K 억제제로서 주로 PI3K-α 및 PI3K-δ를 억제한다. FDA는 2017년 9월 이전 2회 이상의 전신요법을 받은 재발된 여포성 림프종(FL) 성인 환자의 치료에 이 약물을 승인했다. 지연성( indolent) 비호지킨성림프종에 임상시험 중이다. 코판리십은 다른 PI3K 억제제보다 혈압을 올릴 가능성이 높으며 보통 1시간 링거 주사를 통해 28일 치료주기 중 15일간 투여된다.시큐라바이오(Secura Bio)의 ‘코픽트라’(Copiktra 성분명 두벨리십 duvelisib, IPI-145)는 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 경구용 이중 억제제로 2018년 9월 24일 FDA 승인을 얻었다. 두벨리십은 과거에 2회 이상의 전신요법제 치료 후 재발성 또는 불응성 CLL/SLL 성인 환자에 쓸 수 있는 3차 치료제로 허가됐다. 역시 재발성/불응성 FL 치료제로도 승인받았다.두벨리십은 하루에 두 번 경구 투여되며 일반적인 중증 부작용으로는 호중구감소증(30%), 설사(15%), 빈혈(13%), 대장염(12%) 등이 있다.노바티스의 ‘피크레이’(Piqray, 성분명 알펠리십 Alpelisib, BYL719)는 PI3K-α 특이적 억제제로 2019년 5월 FDA가 HR(에스트로겐 및 프로게스테론)-양성 및 HER2/neu-음성 유방암 치료를 위해 에스트로겐 수용체 분해 내분비요법제(항 에스트로겐 제제) 풀베스트란트(fulvestrant)와 함께 사용하도록 승인했다.PI3K-α(PIK3CA)는 촉진와 억제를 담당하는 두 개의 하위 단위를 갖고 있다. 암에서 고도로 돌연변이를 일으키는 단백질이다. PI3K-α 신호전달의 조절장애는 종양 발생 및 약물 저항성과 일반적으로 관련이 있다. TG테라퓨틱스의 ‘우코닉’(Ukoniq, 성분명 움브라리십 Umbralisib) 움브랄리십(Umbralisib)은 PI3K-δ 및 CK1-엡실론(Casein kinase 1 epsilon) 이중 억제제다. 2021년 2월 미국에서 이전에 항CD20 기반 치료를 1회 이상 받은 적이 있는 재발성 또는 난치성 변연부림프종(MZL) 성인 환자와 3회 이상 전신요법제를 투여한 적이 있는 재발성 또는 난치성 여포성 림프종(FL) 성인 환자를 대상으로 허가를 받았다. 기존 이데라리십, 두벨리십, 코판리십 등 기존 PI3K 억제제보다 상대적으로 안전하다.PI3K 억제제는 이처럼 보통 재발했거나 다른 암 치료에 반응이 없는 특정 암을 치료하기 위해 투여된다. 일반적으로 PI3K 억제제를 투여하기 전에 최소한 두 가지 다른 암 치료가 시도되었지만 성공하지 못했거나 내약성이 좋지 않은 경우에 PI3K가 투여된다. 하지만 PI3K 억제제 자체도 심각한 부작용이 많다는 점에 유의해야 한다. 관련기사: 길리어 ‘자이델릭’ 탓 기죽은 PI3K 억제제 시장서 바이엘 ‘알리코파’ 회생 시그널 개발 중인  PI3K 억제제의 면면들PI3K-α 억제제로는 알펠리십 외에 GDC-0077, TAK-117 등이 있다. PI3K-β 억제제로는 AZD-8186, PI3K-γ 억제제로는 IPI-549가 있다. 범(Pan) PI3K 억제제로는 코판리십이 대표적이며, 인사이트(Incyte)는 파사클리십(parsaclisib, 주로 PI3K-δ 억제)이 변연부 림프종에서 신약 승인 심사를 받고 있다. 새로 진단된 외투세포림프종(MCL) 환자를 대상으로 ​​벤다무스틴(Bendamustine) 및 리툭시맙(Rituximab)을 병용해 위약과 비교하는 3상 임상(CITADEL-310)을 지난 4월부터 진행 중이다. 범 PI3K 억제제로는 이들과 함께 노바티스의 부팔리십(Buparlisib, 코드명 NVP-BKM120, BKM120), 사노피 및 엑셀릭시스(Exelixis)의 필라라리십(Pilaralisib, 코드명 SAR-245408; XL-147) 및 복스탈리십(Voxtalisib, SAR245409, XL765)PX-866 등도 개발되고 있다. 부팔리십은 HER2 양성 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 로슈의 ‘허셉틴주’(Herceptin 성분명 트라스트주맙 trastuzumab)와 병용하는 1b상 임상 연구에서 내약성 용량을 투여할 경우 75%의 질병통제율(DCR)을 보여 임상적 활성을  유도했음을 입증했다. 재발성 또는 전이성 두경부암에서 세툭시맙(cetuximab)과 병용요법으로 1/2상을 진행 중이지만 지지부진하다. 복스탈리십은 무려 4종의 이성체(p110α, p110β, p110γ, p110δ)를 억제할 뿐만 아니라 mTOR도 약하게 억제한다. CLL, FL 등 B세포림프종에서 임상 중이다. 비가역적 PI3K 억제제인 PX-866(Wortmannin)은 2010년에 4건의 2상 임상을 고형종양을 대상으로 진행했으나 2012년에 혼재된 결과가 나와 중단됐다. 진균의 일종인 Penicillium funiculosum, Talaromyces wortmannii의 대사산물로 스테로이드 핵을 가졌다.PI3K/mTOR 이중 억제제인 노바티스의 닥토리십(Dactolisib, NVP-BEZ235, BEZ235)이 진행성 유방암, 신세포암종, 거세저항성전립선암, 방광암 등에서 1/2상을 진행 중이지만 긍정적인 소식은 나오지 않고 있다. 시험관 시험에서 VEGF 유도 세포 증식 및 생존을 억제하는 효과도 확인됐다. 

2021-09-01 04:03:41

담관암(Cholangiocarcinoma, CCA)은 늦게 발견되는 경우가 많고 외과적 절제수술이 불가능할 경우 생존기간이 1년 미만으로 예후가 아주 불량한 암이다. 전체 담관암의 1년 생존율은 22.3±4.4%, 2년 생존율은 3.4±2.1%에 불과하다.  담관암은 희귀암에 속하며 미국 등 서구에서는 동양보다 환자가 더 적은 편이다. 최고 난치성 암 중 하나로 신약개발이 등한시되고 전용 항암제가 전무했으나 지난해 4월부터 이달까지 16개월 동안 총 3종의 담관암 전용 항암신약이 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받아 자그마한 희망의 불씨를 살렸다. 3개 품목을 비교 분석해본다.담관(담도)는 간에서 만들어진 담즙을 담낭에 일시 저장했다가 십이지장의 유두부를 통해 배출한다. 해부학적 위치에 따라 간내담관, 간문부 담관(간내 담관이 모아져 간밖으로 나가는 출구, 또는 근위부담관, 간과 가깝다는 뜻), 원위부 담관(간과 멀리 떨어짐)으로 나뉜다. 담관과 담도는 같은 뜻이며 담낭은 근위부담관의 하나로 보면 된다. 담관암일 경우 대표적 증상으로 황달이 나타난다. 이에 따라 혈중 빌리루빈과 알칼라인포스파타제(ALP)라는 효소가 증가한다. 담관염이 없다면 열이 나지 않고 폐쇄가 서서히 진행되므로 조기발견이 어렵다. 담즙이 장으로 넘어가지 못하면 노란색 변이 점차 연한 회색으로 변한다. 빌리루빈이 안구에 축적되면 황달이 되고 혈관으로 흡수된 후 피부에 침착되면 온몸이 가렵게 된다. 담관암은 근치적 수술로 5년 생존율 30~50%를 기대할 수 있으나 이런 증상이 나타난 후에 발견되면 이미 수술하기 어려울 정도로 늦은 경우가 많다.수술적 치료 외에 내시경적 역행성 담췌관 배액술(ERBD), 경피적 경간 담도배액술(PTBD), 광역학치료(PDT) 등 비수술적 치료가 시행된다. 비수술 요법은 담즙의 배액을 촉진하거나 좁아진 담관을 일시적으로 넓히는 것이지 근치와는 거리가 멀다. 다만 생존기간을 연장하고 살아 있는 동안 보다 편안한 삶을 지낼 수 있다.항암 화학요법은 암이 전이돼 수술이 힘든 경우나 수술 후에 남아 있을 수 있는 암세포의 성장을 막기 위해 시행된다. 수술했지만 암의 완전 절제가 어려운 경우, 국소적으로 많이 진행돼 절제가 불가능하지만 전이가 없는 암에서 국소 재발을 방지하기 위한 방사선치료가 시행될 수 있다. 이밖에 진행된 종양으로 인해 출혈이나 골절 또는 통증이 나타날 때 증상 완화를 위해 방사선 치료를 시행한다. 수술 전 방사선치료와 항암화학요법을 병행해 성공적인 절제가 가능하였다는 보고도 있지만 아직은 효과가 확실히 증명된 게 아니다. 인사이트코퍼레이션의 ‘페마자이어’(Pemazyre 성분명 페미가티닙, pemigatinib)2020년 4월 17일 담관암(담도암) 표적치료제로는 처음으로 FDA 승인을 받았다. 치료 경험이 있는 섬유아세포 성장인자 수용체2(Fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) 유전자의 융합 또는 재배열(fusions or rearrangements)을 동반한 국소진행성 또는 전이성 담관암 치료로 가속승인을 얻었다. FGFR2 융합 및 재배열에 의한 담관암은 전체의 9~14%를 차지하고 있다. 페마자이어는 FGFR(1형, 2형, 3형)를 차단해 암세포들이 증식하거나 전이되지 않도록 하는 기전의 경구용 정제 제형의 항암제다.승인의 근거가 된 FIGHT-202 2상 임상시험은 적응증을 가진 환자 107명 대상으로 페마자이어를 투여한 결과 환자의 35.5%(38명)가 치료반응률(ORR)을 보여 1차지표를 충족했다. 세분하면 2.8%(3명)는 완전반응(CR), 32.7%(35명)는 부분반응(PR)이었다. 또 38명의 환자들 가운데 63%(24명)는 반응이 6개월 이상, 18%(7명)은 12개월 이상 지속적으로 나타났다. 지속반응 기간의 중앙값은 9.1개월로 2차지표에 부합했다. 시험이 진행되는 동안 환자들은 종양이 진행되거나 부작용이 수용할 수 없는 수준으로 나타날 때까지 ‘페마자이어’를 1일 1회 14일 동안 복용한 후 7일 동안 휴지기를 갖는 21일 치료주기로 약물복용을 지속했다. 8주 간격으로 컴퓨터단층촬영(CT)으로 정밀검사를 받아 병소의 진행 또는 완전수축(CR) 또는 부분수축(PR)을 평가했다.‘페마자이어’를 복용하는 동안 흔한 부작용으로는 고인산혈증, 안구건조증, 눈물증가를 동반한 망막질환, 각막염증, 임산부의 유산 또는 태아 위험, 탈모증, 설사, 손·발톱 독성, 피로, 미각장애, 구역, 변이, 구내염, 구갈, 식욕감퇴, 구토, 관절통증, 복통, 요통, 피부건조증 등이 관찰됐다.QED테라퓨틱스(QED Therapeutics)의 트루셀틱’(Truseltiq 성분명 infigratinib 인피그라티닙)2021년 5월 28일 과거에 다른 치료제를 투여받은 경험이 있는 FGFR2 유전자 융합(fusion) 또는 재배열(rearrangement)이 잠복된 국소진행성 및 전이성 담관암종 치료제로 FDA 승인을 받았다. 약리기전과 적응증이 페마자이어와 동일해 환자층이 겹친다. 진행성, 절제수술 불가성 담관암종 환자 108명을 대상으로 28일 치료주기(이 중 21일간 투약)에 매일 125mg을 복용케 했더니 객관적반응률(ORR)이 23%에 달해 1차 평가지표를 충족했다. 반응기간의 중앙값은 5.0개월에 달했다. 더욱이 이들 가운데 107명(99%)은 4기 담관암종 환자들이었다. 페마자이어의 ORR이 35.5%인 것에 비하면 열세를 보이지만 더 악성 환자들이 임상시험에 포함돼 이 격차가 다소 줄어들 것으로 보인다. 이 신약(코드명 BGJ398)은 QED테라퓨틱스의 모회사인 미국 브리지바이오파마(BridgeBio Pharma)가 2018년 1월말 노바티스로부터 2상을 진행 중인 신약후보물질을 라이선스 도입한 것이다. 미국 판권은 QED와 스위스 헬진테라퓨틱스(Helsinn Therapeutics)가 1대1로 공유하고 있다. 중화권은 리앤바이이오(LianBio, 聯拓生物, 2020년 8월 출범)가 판권을 획득했다.세르비에(Servier)의 ‘팁소보’(Tibsovo 성분명 이보시데닙  ivosidenib)2021년 8월 25일 IDH1(Isocitrate dehydrogenase 1) 돌연변이가 있는 담관암에 치료제로 FDA 시판 승인을 받았다, 담관암은 미국에서 연간 약 8000명이 진단받는 것으로 추산되는 희귀암으로 약 20%가 IDH1 돌연변이를 갖고 있다. 팁소보는 ClarIDHy 3상 데이터를 바탕으로 담관암 치료제로 승인받았다. 과거에 치료를 받은 경험이 있는 IDH 돌연변이 환자 187명을 2대1(124명 61명)의 비율로 나눠 각각 팁소보와 위약을 투여했다. 1차 평가지표는 무진행생존기간(PFS) 중앙값으로 각각 2.7개월과 1.4개월이었다. PFS가 6개월 이상인 환자는 양측에서 한 명도 나오지 않았다. 2차 평가지표인 전체생존기간(OS) 중앙값은 팁소보와 위약이 각각 10.3개월, 7.5개월이었다. 팁소보를 투여한 환자는 치료 6개월 뒤 32%, 치료 1년 뒤 22%가 증상 진행 또는 사망이 없었지만 위약 대조군은 그런 사람이 한 명도 없었다. 팁소보는 전체 생존기간에서 통계적인 유의성은 없었지만 오래 사는 데 도움을 주는 것으로 평가됐다. 팁소보는 위약 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 63% 줄였다. 위약 투여군의 70.5%(43명)는 질병이 진행된 후 팁소보로 교차 투약했다. 이로 인해 위약 투여군의 전체생존기간이 늘어나는 효과가 있었을 것이라고 세르비에는 설명했다. 2차 평가지표는 이상반응 발생률, 심각한 이상반응 발생률, 전체생존기간(OS), 객관적반응률(ORR), 삶의 질, 건강경제효과 등이었다. ORR은 2.4%(3명의 부분관해)를 보였지만 위약은 제로였다. 이 임상에서 ORR은 비중 있게 다뤄지지 않았다. 부수적 지표인 질병통제율은 53%대 28%로 팁소보가 위약 대비 우위를 입증했다.개발 중인 신약 … 타이호의 ‘푸티바티팁’  타이호온콜로지(Taiho Oncology)가 개발 중인 푸티바티닙(Futibatinib 코드명 TAS-120)이 과거에 다른 치료제를 투여받은 경험이 있는 FGFR2 유전자 융합(fusion) 또는 재배열(rearrangement)이 잠복된 국소진행성 및 전이성 담관암종 치료제로 올해 4월 2일 FDA로부터 혁신치료제로 지정됐다. 미국임상종양학회(ASCO) 2020 가상과학프로그램에서 발표된 내용에 따르면 2상 FOENIX-CCA2(NCT02052778) 임상에서 67명의 평가 가능한 환자 중 1명(1.5%)은 완전반응(CR), 24명(35.8%)은 부분반응(PR)을 나타내 객관적반응률(ORR)은 37.3%로 집계됐다. 안정질병(SD)의 비율은 44.8%였고, 11명의 환자(16.4%)만이 진행성 질병을 가졌다. 중앙값 11.4개월의 추적관찰 기간에 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 7.2개월이었다. PFS 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 달성 비율은 각각 81.4%, 61.0%, 46.2%, 39.4%였다. 반응지속기간 중앙값은 8.3개월이었으며 반응발현시간 중앙값은 2.5개월이었다. 치료 관련 부작용(TRAE)은 모든 환자에서 나타났으며 심각한 치료 관련 사건은 10.4%에서 발생했다. TRAE로 인한 약물 변경은 65.7%에서 발생했다. 여기에는 독성에 따른 약물 중단(55.2%), 용량 감소(50.7%), 구강 감각 이상, 인두 염증 및 구내염으로 인한 약물 중단(1.5%, 1명)이 포함됐다. 이 신약후보의 ORR은 37.3%로 페마자이어의 35.5%에 비하면 다소 우위를 보이지만 상대적으로 부작용은 더 심한 것으로 관측된다. 표준화학요법에 아브락산 추가 3종 병용요법으로 ORR, PFS 개선표준치료의 업그레이드와 관련 차의과학대 분당차병원 암센터 전홍재·천재경·강버들(혈액종양내과), 최성훈(외과), 권창일(소화기내과) 교수팀은 아시아 최초로 진행성 담도암에서 젬시타빈, 시스플라틴, 아브락산 3개 약제 병합요법을 이용해 항암치료 효과를 확인했다고 지난 26일 발표했다. 이 병원 췌담도암 다학제팀은 진행성 담도암 환자 178명을 대상으로 이들 3개 약제 병용요법을 시행한 결과 ORR이 47.9%, PFS가 9.4개월로 나타났다. 또 OS는 최소 15개월 이상 될 것으로 추정됐다. 이는 기존 젬시타빈, 시스플라틴 2개 약제 병합요법의 ORR 25%, PFS 8.0개월, OS 11.7개월에 비해 매우 향상된 수치라고 연구팀은 밝혔다. 

2021-08-30 11:21:56

FMS-유사 티로신 키나제 3(FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)은 조혈세포에서 거의 독점적으로 발현되는 수용체 티로신 키나제(RTK)다. FLT3 유전자는 급성골수성백혈병(AML) 환자의 약 3분의 1에서 내부 직렬 복제(FLT3-internal tandem duplicationsFLT3-ITD) 돌연변이 또는 주로 티로신 키나제 도메인을 포함하는 점 돌연변이(FLT3-tyrosine kinase domain point mutation, FLT3-TKD)를 보인다. FLT3-ITD 환자는 재발 위험이 높고 치료율이 낮다. 이에 다양한 키나제 억제 특성, 약동학 및 독성 프로파일을 갖는 여러 FLT3 티로신 키나제 억제제가 지난 몇 년 동안 개발됐다. 이런 FLT3 억제제는 유효성과 FLT3를 특이적으로 억제하는 능력에 따라 1세대와 2세대로 나뉜다. FLT3 억제제는 또 FLT3 수용체의 키나제 도메인과의 상호작용에 따라 1형 및 2형으로 나뉜다. 1형은 FLT3-ITD 및 FLT3-TKD 돌연변이를 모두 억제할 수 있다. 2형은 대부분의 FLT3-TKD 돌연변이를 억제하지 않는다. 비활성 상태의 돌연변이하고만 상호작용을 하므로 활성 형태인 FLT3-TKD 돌연변이는 커버하지 못한다. 종종 제2형 억제제로 치료받은 FLT3-ITD 환자는 종종 저항성(내성)이 생겨 FLT3-TKD 돌연변이를 획득한다. 반면 제1형 억제제로 치료받은 FLT3-ITD 환자는 저항성 기전을 갖는 경향이 있다. 1세대 FLT3 억제제 중 미도스타우린, 레스타우르티닙, 수니티닙은 1형 억제제이고, 소라페닙, 포나티닙, 탄두티닙은 2형 억제제다. 2세대 중 크레놀라닙과 길테리티닙은 1형 억제제이고 퀴자르티닙은 2형 억제제다. 다양한 FLT3 억제제는 단일요법 또는 기존의 화학요법제 또는 저메틸화제와 병용요법으로 투여된다. 1차 치료제, 재발성 또는 불응성 질환의 2차 치료제로서 화학요법제와의 병용요법, 동종 줄기세포이식 후 유지요법제로서 다양하게 평가됐다. 이번 기사에서는 2세대 및 기타 FLT3억제제에 대해 소개한다.2세대 FLT3 억제제 다이이찌산쿄의 퀴자르티닙(Quizartinib, 코드명 AC220)퀴자르티닙은 옛 앰비트바이오사이언스(Ambit Biosciences, 캘리포니아주 샌디에이고 기업)가 개발한 강력한 2세대 FLT3 억제제로 AML에 매우 선택적으로 작용한다. 앰비트는 2014년 다이이찌산쿄에 합병됐다.하루 용량은 체중 kg당 1mg이다. AML으로 새로 진단된 19명의 환자를 대상으로 화학요법제와 병용요법으로 최적용량 및 유효성을 평가한 표지 개방, 순차적 용량 증량시험은 최초의 1상 임상이었다. 그 결과 좋은 반응을 보인 16명 중 14명은 완전관해(CR), 2명은 형태상 백혈병이 없는 상태(morphologic leukemia-free state)를 달성했다.명백하게 드러난 부작용 증상은 없었다. 가장 흔한 3, 4 등급 이상 증상은 열성 호중구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증,빈혈 등이었다. 또 다른 용량 증가 연구에서 퀴자르티닙은 동종 조혈모세포이식(HSCT) 후 FLT3/ITD 돌연변이 AML 환자 13명을 대상으로 유지관리 치료제로 투여됐다. 하루 40mg, 60mg의 퀴자르티닙을 투여한 환자 2명이 3등급 위출혈과 빈혈로 각각 치료를 중단했다. 또 환자 한 명이 재발했다. 그러나 최대내약성허용량(maximum tolerated dose, MTD)은 없었고 매일 60mg이 연구된 최고 용량이었다.또다른 1상 임상은 재발성 또는 불응성 AML에서 강력한 활성을 보였다. 텍사스주립대 MD앤더슨암센터의 조르주 코르테(Jorge E. Cortes) 교수가 주관한 재발성 또는 불응성 AML 환자 대상 임상에서 처음으로 유효성을 입증햇다. 76명의 환자 중 23명이 반응을 보였고 10명은 CR을, 13명은 PR을 달성했습다. 반응기간 중앙값은 13.3주였고, 생존기간 중앙값은 14주였다. 가장 흔한 치료 관련 이상반응은 오심, 구토, QT간격 연장(부정맥 증후)이었다. 최대허용용량(MTD)은 200mg/일로 설정됐고 용량제한독성은 3등급 QT 연장이었다.이어진 코르테와 마크 레비스(Mark James Levis) 호주 시드니 킴멜종합암센터(Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center) 박사가 진행한 2상 연구에서는 CR 달성 비율이 44~54%에 달했다. 하루 용량 30mg 또는 60mg의 퀴자르티닙을 단독요법제로 재발성/불응성 FLT3/ITD 돌연변이 AML 환자 76명에게 투여했더니 두 투여군의 복합완전관해(Composite complete remission, CRc, CR·CRi·CRp 등을 아우름) 비율은 더 높은 퀴자르티닙 용량을 투여받은 그룹과 유사했다. 480ms(밀리초)와 500ms 이상의 수정된 QT간격(QTc)의 발생 부작용도 덜했다. 재발성 급성 백혈병 환아에게 퀴자르티닙을 구제 화학요법 (salvage chemotherapy, 다른 화학요법제에 반응하지 않은 다음에 약물 제공)으로 투여했더니 17명의 환자는 2 CR(완전관해), 1 CRp(CR with incomplete platelet counts), 1 CRi(complete remission with incomplete count recovery), 10 SD(stable disease), 3 PD(progressive disease)로 평가됐다. 이 중 7명은 FLT3/ITD 양성으로 1 CR, 1 CRp, 1 CRi, 4 SD였다. 모든 환자에서 FLT3 인산화는 퀴자르티닙 60mg/㎡/day로 완전히 억제됐다. 퀴자르티닙은 2018년 11월 21일 미국 식품의약국(FDA) 혁신치료제로 지정됐고 2019년 4월 4일 신약승인신청에 대한 심사기한이 3개월 연장됐으나 한 달 뒤 5월 14일에 열린 FDA 종양약물자문위원회(ODAC)에서 8대 3으로 반대가 많아 승인이 좌절됐다. 아그로파마의 ‘크레놀라닙’(Crenolanib, 코드명 CP-868,596-26 또는 AR-868,596-26)크레놀라닙은 화이자가 개발해 아로그파마슈티컬스(Arog Pharmaceuticals)에 넘긴 FLT3/WT, FLT3/ITD, FLT3-TKD, PDGFRα/β, KIT, FLT3/D835에 대한 강력한 선택적 억제제이다. 크레놀라닙은 적혈구군집성장(erythroid colony growth)에 덜 파괴적이어서 퀴자르티닙에 비해 으로 인한 파괴력이 낮았고, 이는 퀴자르티닙보다 골수 억제를 상대적으로 덜 초래하는 것을 의미한다.지속적인 임상시험의 상관관계 데이터에 따르면 충분한 수준의 크레놀라팁은 AML 환자에서 FLT3/ITD와 저항성 FLT3/D835 돌연변이를 모두 억제할 수 있다. 2상에서 새로 진단된 FLT3 돌연변이 AML 환자 26명(FLT3/ITD 환자 19명과 FLT3/D835 돌연변이 환자 3명 등)을 대상으로 표준유도화학요법과 크레놀라닙을 병용해 유효성과 내약성을 평가했다. 환자의 88%가 CR을 달성했으며 전체 CR 또는 CRi비율은 96%였다. 6개월의 중간 추적검사 동안 3명의 환자만 재발했다. 다음 해에 FLT3 돌연변이 AML을 가진 60세 미만 환자 29명에서 크레놀라닙 및 7+3(cytarabine, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone 복합제) 병용요법제로 유도요법을,  크레놀라닙+고용량 시타라빈시타라빈(cytarabine, 일명  ara-C) 병용요법으로 공고요법을 시행했더니 비슷한 결과가 나타났다. 3상 연구는 새로 진단된 FLT3 돌연변이 AML 환자 510명을 대상으로 유도요법 및 공고요법 후 크레놀라닙과 이미 FDA허가를 얻은 노바티스의 ‘라이답연질캡슐’(RYDAPT, 성분명 미도스타우린, Midostaurin)과 효능을 비교하는 임상이다. 2018년 8월에 시작돼 2022년 11월에 임상이 끝난다. 크레놀라닙은 또 재발성 또는 불응성 AML에서도 임상이 진행됐다.  텍사스대 MD앤더슨암센터 스와미나탄 아이어(Swaminathan Iyer) 교수의 연구에 따르면 고용량 시타라빈 및 미톡산트론(mitoxantrone) 병용요법(High-dose cytosine arabinoside and mitoxantrone, HAM) 치료를 받은 첫 재발성 또는 원발성 불응성 AML 환자 8명 가운데 4명의 환자가 치료 1주기 후에 CR/CRi를 달성했다. 1명의 환자만이 총빌리루빈 수치의 일시적인 상승을 보였다. 마로 오하니아넷(Maro Ohanianet) MD앤더슨암센터 교수가 주도한 재발성 또는 불응성 FLT3 양성 AML 환자를 치료하기 위해 구제요법 임상시험에서는 이다루비신(idarubicin)과 고용량 시타라빈, 크레놀라닙이 병용 투여됐다.  ORR은 36%였고 OS 중앙값은 259일이었습니다. 용량제한독성(dose-limiting toxicities, DLT)은 관찰되지 않았다. 메스꺼움, 구토, 설사, 복통 등을 포함한 1등급 위장관 독성이 주요 비혈액학적 이상반응이었다. 크레놀라닙은 조혈모세포이식(HSCT) 후 진행한 재발성/불응성 AML 환자 10명을 대상으로 한 또 다른 단일기관 2상 연구에서 200mg/㎡(체표면적)/day로 1일 3회 투여됐다. ORR은 47%였다. 흥미롭게도 크레놀라닙은 2018년 FLT3 표적 CART 세포치료제와 백혈병 치료에서 시너지를 일으킨다는 연구가 나왔다. 아스텔라스 ‘조스파타정’(Xospata 성분명 길테리티닙 Gilteritinib, 코드명 ASP2215)조스파타정은 2018년 11월 28일 FLT3 유전자 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 성인 AML 환자를 위한 경구용 표적항암제로 승인받았다.FLT3 유전자 돌연변이가 있는 재발 또는 불응성 성인 급성백혈병(AML)환자를 위한 경구용 표적항암제를 승인했다.ADMIRAL 3상 연구의 중간 결과를 기반으로 승인됐다. FLT3 ITD, FLT3 D835, FLT3 I836 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 AML 성인 환자 138명에게 길테리닙을 수용할 수 없는 독성이 나타나거나 또는 임상적 이점이 부족할 때까지 매일 120mg의 용량으로 경구 투여한 결과 중앙값 4.6개월(2.8~15.8개월)의 추적조사 후 29명(21%)의 환자가 완전관해(CR) 또는 부분적 혈액학적 회복(partial hematologic recovery, CRh)을 동반한 CR을 달성했다.치료시작점에서 56일째의 변화를 보면 적혈구 그리고/또는 혈소판 수혈 의존성인 환자 106명 중 33명(31.1%)이 적혈구 및 혈소판 수혈 비의존적 상태로 전환됐고, 적혈구와 혈소판 수혈 모두 비의존정이었던 32명의 환자 중 17명(53.1%)가 수혈 비의존성 상태로 남았다. 가장 흔한 이상반응은 근육통/관절통, 간세포 염증효소 증가, 피로, 비감염성 설사, 호흡곤란, 부종, 발진, 폐렴, 구역, 구내염, 기침, 두통, 저혈압, 현기증, 구토였다.3상 임상은 길테리닙과 구제화학요법을 받을 사람을 각각 2대1로 무작위 배정했다. 후자는 △LoDAC(저용량 시타라빈) △ 아자시티딘 △MEC(미톡산트론, 에토포사이드, 시타라빈) △FLAG-IDA(과립구집락자극인자(G-CSF), 플루다라빈, 시타라빈, 이다루비신) 중 한 가지를 선택해 28일간 치료받도록 설계됐다.길테리티닙은 새로운 이중 FLT3/AXL 억제제로 동물실험에서 FLT3/ITD 양성 백혈병 세포의 군집 형성 용량을 유의하게 줄였다. 길테리티닙은 동물모델뿐만 아니라 세포배양에서 FLT3 및 그 하부 표적의 인산화 수준을 낮췄다. 명확한 독성은 관찰되지 않았다. 길테리티닙은 252명의 재발/퇴행성 AML 환자들에게 내약성이 좋았으며 ORR은 40%였다. FLT3 돌연변이 환자의 경우 하루 80mg 이상을 투여했을 때 치료반응률(RR)은 52%였다. 환자의 5% 이상이 발열, 질병 진행, 호중구감소증, 패혈증, 급성 신부전, 폐렴, 발열, 균혈증, 호흡기장애와 같은 심각한 부작용을 경험했다. 3등급 설사와 트랜스아미나제 상승은 300mg/일 이상의 용량으로 투여된 환자에서만 발견됐었다. 또 다른 표지개방 1상 연구에서 길테리티닙은 재발성/불응성 AML 일본인 환자에서도 내약성이 좋은 것으로 나타났으며, 돌연변이 FLT3 환자와 FLT/WT 환자의 객관적반응률(ORR)은 각각 80%, 36.4%였다. 가장 흔한 약물 관련 심각한 부작용은 혈소판감소증과 크레아틴 포스포키나제(creatine phosphokinase) 증가였다. 2상 권장용량은 하루 120mg이었고 최대독성용량(MTD)은 200mg이었다. 기타 FLT3 억제제 엑셀리시스(Exelixis)의 TKI 제제인 ‘카보메틱스정’(Cabometyx, 성분명 cabozantinib) 카보잔티닙은 복수의 수용체 티로신 키나아제(RTK)인 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, KIT, MET, AXL, FLT3, RET의 경구 억제제이다. 2016년 4월 26일 과거에 혈관신생억제제로 치료받은 경험이 있는 신장암 환자의 치료제로, 2017년 12월 19일 과거에 치료받은 적이 없은 진행성 신장암 환자의 1차 치료제로, 2019년 1월 14일 과거에 치료받은 적이 있는 간암 환자의 치료제로, 2021년 1월 22일 브리스톨마이어스큅(BMS)의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙 Nivolumab)와 병용요법으로 진행성 간암 1차 치료제로 각각 승인받았다.카보잔티닙은 FLT3/ITD를 가진 백혈병 세포주에 상당한 세포독성을 발휘한다. 그것은 항 세포자살형 단백질과 친 세포자살형 단백질을 조절함으로써 백혈병 세포의 사멸을 유도한다. 카보잔티닙에 대한 1상 연구는 AML 환자 18명을 대상으로 수행되었다. 말초 아세포(Peripheral Blast) 감소가 4명의 환자에게서 관찰됐고, 1명은 골수아세포(marrow blast) 감소를 보였으며, 1명은 안정질병(SD)을 가지고 있었다. 카보잔티닙의 MTD는 하루에 40mg이었다. 관찰된 가장 흔한 2등급 이상의 독성은 피로, 메스꺼움, 트랜스아미나제 증가, 전해질 불균형 등이었다.리부테라퓨틱스(Ryvu Therapeutics)의 SEL24-B489SEL24-B489는 새로운 이중 PIM 및 FLT3/ITD 억제제로서 AML 세포주의 성장을 억제한다. 선택적 FLT3/ITD 또는 PIM 억제제와 달리, SEL24-B489는 AML 세포주, 원발성 AML 아세포, FLT3-TKD 돌연변이 세포에서 상당히 광범위한 표적지향적 활성을 보인다. 한국 오스코텍(Genosco) 및 미국 자회사 제노스코(Genosco)의 G-749G-749는 FLT3-ITD, D835Y, ITD/F691L, ITD/N676D에 대한 새로운 FLT3 억제제입니다. G-749는 FLT3/ITD 양성 및 FLT3/WT 세포주에서 FLT3 인산화 및 하부 효과기에 지속적인 억제 효과가 있는 것으로 나타났다. 퀴자르티닙(AC220) 또는 미도스타우린(Midostaurin, 노바티스의 라이답연질캡슐, 코드명 PKC412)와 같은 제제에 반응이 거의 없거나 경미한 AML 환자 등에서 골수아세포에 대한 잠재적인 항혈류 활성을 보였다. G-749는 동물모델에서 백혈병 세포의 완전한 제거와 생존 장기화를 유도하는 것으로 나타났다. 다양한 FLT3-ITD/FLT3-TKD 돌연변이를 가진 재발성 및 불응성  AML 환자 치료에 새로운 신약후보로 기대된다. 기존약에 대한 내성을 극복할 수 있는 차세대 FLT3 억제제로 주목받았으나 2016년 10월 미국에서 1상 착수 승인을 받고 후속보도가 나오지 않고 있다. 암젠의 AMG 925AMG 925는 사이클린 의존성 키나아제 4(CDK4)와 FLT3의 생체이용률이 높은 이중 키나제 억제제이며 현재까지 보고된 많은 FLT3 돌연변이에 대해 억제적 활성을 띤다. AMG 925는 종양세포주의 증식을 억제하고 STAT5 마커와 RB인산화 억제를 통해 항종양 활성을 발휘한다. 또 바이엘의 ‘넥사바정’(Nexavar 성분명 소라페닙, sorafenib)과 퀴자르티닙과 같은 FLT3 억제제에 내성이 있는 D835Y를 억제하는 것으로 확인됐다. AML 세포주를 이식한 동물모델에서 AMG 925는 종양 성장을 96~99% 억제하는 것으로 나타났다. FLT3와 CDK4 모두를 대상으로 하는 AMG 925는 FLT3/ITD 돌연변이 AML 환자의 임상반응을 개선하고 약물 내성을 극복할 수 있다.타우타티스의 TTT-3002미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 타우타티스(TauTaTis)가 개발한 TTT-3002는 D835Y 및 F691L 게이트키퍼 돌연변이를 포함한 광범위한 FLT3 활성화 점 돌연변이에 대해 가장 강력한 활성을 가진 새로운 FLT3 억제제이다. TTT-3002는 현재 임상시험 중인 여러 TKI와 비교했을 때 적당한 단백질 결합을 보인다. TTT-3002는 소라페닙 및 퀴자르티닙에 내성이 있는 재발성 AML 환자로부터 추출한 세포에 항암 효과를 보였다. FLT3 TKI 저항성 세포이식 쥐 모델의 종양부담(Tumor burden)은 TT-3002의 경구 투여로 유의미하게 감소됐다. TTT-3002는 FLT3/ITD 발현 AML 환자로부터 분리된 백혈병에 세포독성을 보이며 건강한 혈액 및 골수 기증자의 정상 조혈줄기세포 및 조혈전구세포에 최소한의 독성을 보인다. 따라서 이러한 TTT-3002의 유망한 전임상 연구는 FLT3 돌연변이 AML에 우수한 효과를 낼 것으로 기대를 모았다. 그러나 2014년 9월 전임상 결과 발표 이후 소식이 끊겼다. 일본 후지필름파마슈티컬의 FF-10101일본 후지필름파마슈티컬스(FUJIFILM Pharmaceuticals)의 FF-10101은 FLT3/ITD, MOLM-13, MOLM-14, MV4-11, D835, Y842, F691에 대항하는 활성을 가진 새로운 선택성 및 비가역성 FLT3 억제제이다. FF-10101은 FLT3 키나제의 695번 시스테인 잔기와 결합해 높은 선택적 억제성을 발휘한다. 즉  FLT3/ITD, D835Y 또는 FLT3/ITD, F691 류신(L) 발현 세포를 가진 32D 세포의 성장을 유의하게 억제했다. 또 실험관내 및 생체내 실험에서  FLT3-D835 돌연변이를 가진 원발성 AML 세포의 성장을 유의하게 억제했다. 이런 증거는 FF-10101이 임상적으로 퀴자르티닙 저항성 돌연변이로 식별된 활성화 루프 돌연변이(activation loop mutation)를 포함한 여러 FLT3 돌연변이에 대한 활성을 가진 유망한 새로운 FLT3 억제제임을 입증하고 있다.한미약품의 HM43239올해 4월 미국암연구협회(AACR) 연례학술회의에서 한미약품은 FLT3(FMS-like tyrosine kinase) ITD, TKD 돌연변이와 야생형(wild type)뿐만 아니라 SYK(비장 티로신 키나아제)를 이중 억제하는 차세대 AML 신약후보인 HM43239를 소개했다. 작용 매커니즘과 강력한 암세포 증식 억제 효과를 확인한 전임상시험 결과를 발표하고, 기존 치료제에 의한 내성을 극복할 수 있는 가능성을 제시했다.HM43239는 2018년 FDA로부터 희귀의약품 지정을 받았으며, 2019년에는 한국 식약처로부터 개발 단계 희귀의약품 지정을 받은 바 있다.한미약품은 FLT3 변이 급성골수성백혈병 구제요법(다른 치료에 반응이 없는 암에 대해 시행하는 치료법)으로 승인된 조스파(길테리티닙) 저항성 돌연변이 동물모델(FLT3-WT, FLT3/ITD(WOLM-13 및 WOLM-14 변이 조직 이식모델)에 HM43239를 단독 투여한 결과 완전관해 효과 등을 확인했으며, 현재 미국과 한국에서 임상 1상을 진행하고 있다.FLT3 억제제에 대한 저항 극복많은 연구에서 FLT3 억제제는 FLT3/ITD를 가진 AML 환자에게 유리한 임상적 활성을 보였지만 저항성이 빠르게 나타나기 때문에 반응기간이 짧은 것으로 나타났다. FLT3 억제제에 대한 저항성은 새로운 돌연변이의 출현에 기인했다. 2차성 FLT3 티로신 키나제 영역(TKD) 돌연변이는 FLT3 억제제에 대해 저항성을 보인 환자의 새로운 돌연변이 중 하나였다. FLT3 돌연변이에서 결정적인 티로신 잔기의 구조적 활성화와 그에 대한 신호하달 효과기(downstream signaling effector)는 FLT3 TKI(티로신 키나제 억제제)의 공통된 저항성 발현 메커니즘이었다.현재 FLT3 TKI에 대한 저항을 극복하기 위한 임상시험의 핵심은 FLT3 억제제와 다른 계열 항암제의 병용요법이다. 니투 데이알(Neetu Dayal)은 FLT3/ITD 2차변이( D835Y/F691) 및 소라페닙 내성 세포주에 FLT3/TOPK 이중 억제제인 HSD 1169(개발사 미상)를 성공적으로 사용했다고 2018년에 보고했다. 또 같은 해 다른 연구에서 PI3K-델타(Phosphatidylinositol 3-Kinase) 억제제(Duvelisib, copanlisib, parsaclisib, Umbralisib 등)는 FLT3 억제제와 시너지 항종양 활성을 보였다. 또한 FLT3 억제제와 자가포식 억제제(autophagy inhibitor)인 다케다의 TAK-165의 병용은 샤페론 (chaperone) 매개 자가포식 활성화를 통해 암세포 사망을 유도해 암 치료제의 효능을 높일 수 있다. 이런 새로운 억제제를 FLT3 억제제와 병용하면 항암 효능이 더욱 개선될 수 있다. 이중특이항체, 면역관문억제제, 키메릭항원수용체(CAR) T세포 등도 FLT3 억제제와 병용 가능한 새로운 암 면역요법제들이다. 크레놀라닙은 이미 FLT3 표적 CART 세포치료제와 시너지 활성을 보이는 것으로 나타났다. 항암 활성을 강화하고 저항성을 최소화하기 위해 FLT3 억제제를 항암면역요법제와 병용하는 방안을 검토해보는 것은 흥미로운 일이다. 

2021-08-26 06:01:02

FMS-유사 티로신 키나제 3(FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3)은 조혈세포에서 거의 독점적으로 발현되는 수용체 티로신 키나제(RTK)다.  FLT3 돌연변이는 급성골수성백혈병(AML)에서 가장 흔하게 발견되는 변이 중 하나로 발견 중 하나로 현재 다양한 FLT3 억제제의 임상개발이 진행 중이다.이것의 리간드인 FLT3리간드(FLT3L, 또는 FL)는 FLT3의 이량체화 및 활성화를 유도한다. FMS양 티로신 키나제 3 리간드는 조혈전구세포를 활성화해 면역세포(B세포 및 T세포)의 수를 증가시키는 사이토카인 및 성장인자로 기능하는 내인성 소분자다. 리간드는 마우스의 다분화능전구세포(multipotent progenitor, MPP) 및 공통림프전구세포(common lymphoid progenitor, CLP)에서 발견되는 FLT3 (CD135)에 결합하고 활성화한다. 조혈전구세포와 줄기세포를 동원해 암세포를 죽이는데 도움을 줄 수 있다.FLT3 리간드는 또 지연형(steady-state) 형질세포양 수지상세포(plasmacytoid dendritic cell, pDC) 및 고전적 수지상세포( classical dendritic cell, cDC) 발달에 중요하다. FLT3 리간드가 부족하면 수지상세포 수치가 낮아진다. FLT 및 그 리간드의 순기능을 돌연변이가 방해하면 항암 기능이 떨어지므로 FLT3 변이를 억제함으로써 혈액암의 진행을 저지할 수 있다.미도스타우린(Midostaurin)은 2017년 4월 미국에서 최초의 FLT3 억제제로 승인됐다. FLT3 변이 양성 AML 치료에 쓰인다. 이 약과 함께 소라페닙(sorafenib), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 수니티닙(sunitinib), 탄두티닙(tandutinib), 미도스타우린 등이 1세대로 분류된다. 2세대는 퀴자르티닙(quizartinib), 길테리티닙(gilteritinib), 크레놀라닙(crenolanib) 등이 2세대에 속한다. 카보잔티닙(cabozantinib), Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002, FF-10101 등을 차세대 또는 3세대로 총칭한다. 차세대 FLT3 억제제와 그 병용요법은 1세대 치료제에 대한 내성을 극복할 수 있을 것으로 기대된다.바이엘의 ‘넥사바정’(Nexavar 성분명 소라페닙, sorafenib)소라페닙은 RAF-1, VEGF, c-KIT, PDGFR, ERK, FLT3의 경구용 멀티키나제 억제제로 현재는 간세포암, 신세포암, 분화갑상선암의 치료제로 승인됐다. 그러나 소라페닙은 약리기전 상 AML 치료제로서도 가치를 지니고 있다. 첫째 소라페닙은 FLT3/ITD 돌연변이 백혈병 세포에 의한 IL-15의 분비를 촉진하고 FLT3/ITD 양성 AML 환자의 생존기간을 향상시킨다. 둘째 지속적으로 낮은 백혈구 아세포 비율, 표피에서 CD3양성 세포 침습, 골수에서 높은 CD8양성 림프구 비율, COL4A3·TLR9·FGF1·IL-12 유전자의 높은 발현 등이 소라페닙으로 치료받은 환자에서 관찰됐다. 셋째 소라페닙은 Src 키나제 매개 STAT3 인산화를 차단하고 Mcl-1(Myeloid-cell leukemia 1) 및 Bcl-2(B-cell lymphoma 2)와 같은 세포자살 조절(억제) 단백질의 발현을 감소시킨다. 넷째 소라페닙은 세포자살 저항성 백혈병 세포에서 Smac 모방 유도 네크롭토시스(necroptosis 괴사와 세포자살의 중간)를 감소시킨다. 현재 소라페닙은 아자시티딘(Azacitidine, AZA, 세엘진의 ‘비다자주’)과 병용요법으로 임상을 진행 중이다. 43명의 AML 환자를 대상으로 한 치료반응률(RR)은 46%로 불완전백혈구 회복을 동반한 완전관해(complete remission with incomplete count recovery, CRi) 27%, 완전관해(CR) 16%, 부분관해(PR) 3%였다. 화이자의 ‘수텐캡슐’(성분명 수니티닙 sunitinib)수니티닙(SU11248)은 PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, KIT, FLT3에 대한 선택성을 갖는 소분자 FLT3 억제제다. 직접적인 항종양 및 항혈관신생 효과를 모두 갖고 있다. 수니티닙의 사용은 현재 신세포암, 위장관기질종양, 고도 분화 진행성/전이성 췌장암, AML 등의 치료제로 승인됐다. 국내서는 AML은 승인되지 않았다.AML에 대한 수니티닙의 메커니즘은 소라페닙과 유사하다. 흥미롭게도 수니티닙은 FLT3/ITD 돌연변이, FLT3/D835V 또는 FLT3/WT를 발현하는 1차 AML에서 비정상 골수모세포의 증식 및 생존을 억제하는 데 시타라빈(cytarabine) 또는 다우노루비신(daunorubicin)과 함께 시너지 효과를 나타냈다. 수니티닙은 AML 세포에서 G1기(휴지기 1기) 정지를 유도하고 세포자멸사 촉진 분자 발현을 증가시켜 항(抗) 세포자멸사 분자 발현을 감소시킨다. 수니티닙과 이들 화학요법제 병용하는 60세 이상의 FLT3/ITD 돌연변이 AML 환자 22명을 대상으로 한 1/2상 임상에서 FLT3/ITD 돌연변이가 있는 8명의 환자를 포함해 13명의 환자가 CR/CRi를 달성했다. 전체생존기간, 무재발생존기간, 무사건생존기간의 중앙값은 각각 1.6년, 1.0년, 0.4년이었다. 옛 세팔론의 레스타우르티닙(Lestaurtinib, CEP-701) 레스타우르티닙(CEP-701)은 FLT3), 야누스키나제(Janus kinase 2, JAK2), tropomyosin receptor kinase(trk) A (TrkA), TrkB, TrkC 등의 억제제로 세균 발효 제품 K-252a에서 파생된 경구용 생체이용 가능한 인돌로카바졸 알칼로이드(indolocarbazole alkaloid) 화합물이다. 다른 티로신 키나제 억제제와 달리 레스타우르티닙은 FLT3 인산화 억제에 대한 유효농도(IC 50, 최대 억제능력 대비 50%만 억제하는 수준의 농도)가 낮다. 즉 적은 양으로도 억제 능력이 뛰어나다는 얘기다. 흥미롭게도 돌연변이 FLT3와 야생형 FLT3에서 모두 발현하며 인간 AML 세포주에 강한 세포독성을 띤다. 마우스 동물실험에서 이 신물질은 FLT3/ITD 백혈병의 생존을 연장했다. 그러나 인간 대상 1/2상에서는 생존기간 연장, 5년 생존율, 무재발 생존 연장 등에서 효과를 입증하는 데 실패했다. 이 약은 과거 펜실베이니아주 프레이저(Frazer)에 본사를 둔 글로벌 제약사 세팔론(Cephalon)에서 개발됐으나 세팔론은 2011년 이스라엘 테바에 68억달러에 인수되며 사라졌다. 레스타우르티닙은 2011년 테바의 항암제 파이프라인에서 제외됐으나 FLT3 관련 특허를 많이 보유해 가치를 인정받고 있다.다케다의 탄두티닙(Tandutinib)탄두티닙(MLN518, CT53518, NSC726292)은 일본 다케다에 인수된 밀레니엄파마슈티컬스(Millennium Pharmaceuticals)가 개발한 새로운 퀴날졸린(quinazoline) 기반 FLT3, PDGFR, c-KIT 억제제다. 탄두티닙은 정상적인 백혈구 집락 형성에 영향을 미치지 않는 농도에서 FLT3/ITD 양성 AML 환자의 비정상 백혈구 아세포 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 탄두티닙은 세포자살을 유도하고 FLT3/ITD 인산화, 세포증식, MAPK 및 PI3K 경로의 신호전달을 억제한다. AML 환자에 대한 탄두티닙의 AML 또는 고위험 골수이형성증후군(MDS) 환자 40명에 대한 1상 임상에서 항 백혈병 활성을 보였고 말초혈액 및 골수에서 아세포 수를 감소시켰다. 또 표준 화학요법제와 병용한 결과 AML에서 FLT3/ITD 양성 아세포에 항증식 및 세포자살 효과를 보였다. 탄두티닙의 장기적인 효과는 아직 확인되지 않았다. 노바티스의 ‘라이답연질캡슐’(RYDAPT, 성분명 미도스타우린, Midostaurin)노바티스가 개발한 미도스타우린(코드명 CGP41251, PKC412)은 FLT3, c-KIT, PDGFRB, VEGFR 억제제다. 2017년 4월 28일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 첫 FLT3 돌연변이 AML 치료제로 승인을 받았다. 이 유전자가 발굴된 지 25년 만의 일이다. 앞서 2016년 2월 19일엔 혁신치료제로 승인받았다. FLT3 변이 양성 AML 환자에 표준화학요법제인 시타라빈(cytarabine) 및 다우노루비신(daunorubicin)과 병용해 유도요법 및 공고요법으로 쓸 수 있도록 허가받았다. AML 환자 중에서도 FLT3 유전자 양성인 환자는 예후가 매우 나빠 혈액암에서 이들의 생존율을 개선시키는 게 숙제였는데 라이답이 그에 대해 조금이나마 해결책을 내놓은 것으로 평가되고 있다.같은 날 동시에 공격성 전신성 비만세포종(aggressive systemic mastocytosis, aSM), 혈액학적 신생물(hematological neoplasm)을 동반한 전신성 비만세포종, 비만세포 백혈병(mast cell leukemia) 등으로 승인받았다. 미도스타우린은 1상에서 불응성 또는 재발성 AML 환자를 대상으로 ‘벨케이드주’(Velcade 성분명 보르테조밉, bortezomib)과의 병용요법 또는 미도스타우린+화학요법(mitoxantrone, etoposide, cytarabine) 병용요법으로 투여됐다. 객관적응답률 (ORR)과 CR은 각각 82.5%, 56.5%였다. 미국 캘리포니아 남가주대 의대 교수인 기리드하란 람싱(Giridharan Ramsingh) 연구팀은 미도스타우린, 올트랜스레티노인산(all-trans retinoic acid), CLAG 화학요법(cladribine+ cytarabine+G-CSF)을 사용해 재발성 또는 불응성 AML을 치료했다. 전체 환자 중 22%가 CR을 달성했고 11%가 CRi를 달성했다. 미국 하버드대 부설 다나파버암연구소(Dana-Farber Cancer Institute) 소속 리처드 스톤(Richard M. Stone) 및 동료들은 AML로 새로 진단한 환자에게 표준화학요법과 함께 투여했을 때 미도스타우린의 효능이 유의미하게 개선되었다고 보고했다. 미도스타우린으로 1일 2회 50mg으로 치료하는 환자의 CR 달성율은 80%(FLT3-변종 92%, FLT3/WT 74%)였다. 그러나 FLT3 돌연변이 AML 환자의 1년 및 2년 OS는 FLT3-WT 환자의 OS와 유사했다. 더욱이 스톤은 미도스타우린을 표준 화학요법제와 병용하면 FLT3 돌연변이 AML 환자의 전체생존기간(OS)과 무사건생존기간(EFS)을 유의하게 연장시켰다고 보고했다. 심각한 부작용 발생은 병용요법에서 증가되지 않았다.3상 승인 임상에서 AML 환자 717명을 분석한 결과 미도스타우린 치료군에서 위약 대비 생존기간이 22% 더 긴 것으로 나타났다. 아울러 무사건생존기간도 22% 더 증가했다. 이들 두가지 1차 평가지표와 함께 골수이식 환자 투여결과의 분석도 FLT3 유전자 아형에 상관없이 더 유의한 생존 개선 이점을 보였다. 당시 리처드 스톤 박사는 “표준화학요법에 미도스타우린을 추가하면 생존기간을 연장시킬 수 있었다”며 “특히 예후가 나쁜 FLT3 유전자 양성 AML 환자의 생존율을 끌어올렸다는 점에서 의미가 있다”고 평가했다.영국 국립보건임상연구원(NICE)은 이달 중순 발표한 가이드라인 초안에서 라이답을 aSM), 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포종, 비만세포 백혈병 등에 사용할 수 있도록 권고한다고 밝혔다. 이로써 영국이 이 분야에서 권고된 최초의 표적치료제가 됐다. 라이답은 대조군보다 생존기간을 유의하게 증가시켰고 삶의 질을 개선했지만, 유효성에 대한 임상적 증거가 명확하지는 않았다. 라이답은 국내에서 2019년 2월 희귀의약품으로 FDA와 같은 2개 적응증으로 시판허가를 얻었다. 그러나 확고한 유효성 미흡과 비용 대비 효과 문제 때문에 아직 보험급여가 이뤄지지 않고 있다. 

2021-08-25 11:58:44

사이클린의존성키나제(cyclin-dependent kinase, CDK) 4·6 억제제들은 HR+, HER2- 전이성 유방암 환자의 전체 생존기간 연장을 돕는 효과적인 치료 옵션으로 인정받고 있다.  말기 유방암 치료에 쓰이는 전통적인 내분비 치료제에 대해 저항성을 보이는 암이 늘어나면서 이에 대적할 몇 가지 새로운 표적치료제들이 개발됐다.화이자의 ‘입랜스캡슐’(성분명 팔보시클립, palbociclib), 한국노바티스 ‘키스칼리정’(리보시클립, Ribociclib), 한국릴리 ‘버제니오정’(아베마시클립, Abemaciclib) 등이 대표적이다. 이들 약은 세포분화와 성장에 관여하는 단백질인 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4와 6을 선별적으로 억제해 암세포 증식을 막는다. 내분비치료(호르몬억제제) 후에도 암이 진행된 HR 양성, HER2 음성 진행성·전이성 유방암 환자에 사용된다. 여기서 말하는 호르몬양성(HR양성)은 에스트로겐 수용체 양성 및 프로게스테론 양성을 말한다.유방암은 여성에서 가장 흔한 암으로 미국에서 2020년 27만6000명이상이 새로 발병한 것으로 추산된다. 이 중 70%을 차지하는 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암은 선택적 에스트로겐 수용체 억제제, 아로마타제 억제제(aromatase inhibitors, AI) 등 내분비요법(endocrine therapy, ET)으로 치료돼 왔다. ET는 HR+ 유방암 치료의 중추적인 역할을 담당하고 있지만, 유방암 말기 환자의 최대 50%에서 내성이 발생한다. 내성에 맞서기 위한 HR+ 유방암 표적치료제가 승인됐다.CDK 억제제는 세포 주기의 G1기(제1휴지기)에서 S기(DNA 합성기)로 전환되는 것을 차단하는 역할을 한다. 이 계열 약물은 망막아종 단백질 경로(retinoblastoma protein pathway)에서 인산화에 작용하는 키나제 활성을 억제한다. CDK4/6 억제제는 이 경로를 차단함으로써 G1 단계 중반의 세포주기 진행을 차단하고 암세포 확산을 막을 수 있다. 3가지 CDK4/6 억제제는 약리기전은 같지만 병용하는 약물과 효과, 부작용면에서 상당한 차이를 보인다. 임상시험 결과를 바탕으로 그 차이를 리뷰해본다. 팔보시클립(화이자 입랜스)팔보시클립은 2013년 미국에서 혁신치료제로 지정됐고, 우선심사 및 가속승인을 통해 2015년 2월 3일 HR+, HER2- 유방암 치료제로서 미국 식품의약국(FDA)으로부터 최초로 승인받았다. 1년 뒤인 2016년 2월 19일 정식승인을 얻었다. 국내에서는 2016년 8월 첫 승인이 나왔고 2020년 2월 급여 범위가 현저하게 확장됐다. 최초 승인 내용은 폐경 후 여성의 ER+(에스트로겐 양성), HER2- 전이성 유방암 환자에게 레트로졸(letrozole, 노바티스 페마라정)과 병용하도록 승인받았다. 나중엔 내분비요법 후에도 암이 진행된 여성에서 풀베스트란트(fulvestrant, 아스트라제네카 파슬로덱스주)와 병용요법으로 승인이 확대됐다.  가속승인의 근거가 된 2상 연구 PALOMA-1은 내분비요법 치료를 받지 않은(ET-naïve) 진행성 유방암 환자에 대한 초기 치료(1차치료제)로써 팔보시클립과 레트로졸 병용요법을 레트로졸 단독요법과 비교했다.이러한 결과는 이 환자 집단에서 팔보시클립의 효과를 추가로 평가하는 두 개의 3상 시험으로 이어졌다. PALOMA-2의 초기연구 결과는 팔보시클립과 레트로졸의 효과를 확인하였고, 레트로졸 단독사용과 비교해 무진행생존기간(PFS)이 24.8개월(중앙값) 대 14.5개월로 더 연장됐음을 보여줬다.이어진 PALOMA-2의 확장연구 역시 모든 연구 하위그룹에 걸쳐 팔보시클립과 레트로졸 병용이 일관된 PFS 개선효과를 보였다. 또 후속치료가 이어질 때까지의 기간을 지연시키는 것으로 확인됐다. 그러나 초기연구 및 확장연구의 전체생존기간(OS) 데이터는 미성숙했으며, 등록된 환자들의 생존 여부가 계속해서 추적관찰되고 있다. PALOMA-2가 시작된 직후 이어진 또 다른 시험인 PALOMA-3은 이전 ET에서 진행된 HR+ 진행성 유방암을 가진 폐경 전후 여성에서 팔보시클립과 풀베스트란트의 안전성 및 유효성을 평가했다. 5.6개월의 추적관찰 끝에 나온 최초 보고서는 팔보시클립 병용요법 대비 풀베스트란트 단독요법의 PFS 중앙값이 9.2개월 대  3.8개월로 개선돼 질병진행이 58% 감소했다. PALOMA-3 임상시험에서 44.8개월(중앙값)의 추적관찰 결과  전체 치료의향집단(intent-to-treat, ITT)의 사전지정된 기준의 OS 차이가 통계적 유의성에 도달하지 못했으나, 병용요법이 과거에 ET에 민감한 환자군의 OS를 10개월 연장하는 것으로 나타났다. 이에 따라 미국에서는 폐경 후 여성 또는 남성에서(국내서는 여성만) 초기 ET로 아로마타제 억제제(레트로졸)와 병용하거나, ET 시행 후 질병이 진행된 환자에서 풀베스트란트와 병용하도록 승인됐다. 부작용 프로파일은 모든 시험 보고서에서 일관성을 유지했다. 모든 등급 기준으로 호중구감소증(78.8%~84.1%)과 백혈구감소증(39%~60%), 피로감(37.4%-44.1%)이 가장 자주 보고된 부작용이었다. 호중성감소증의 비율이 다른 CDK4/6 억제제보다 높았지만 정작 문제시되는 발열성은 최대 2%로 드물었다. 팔보시클립의 전반적인 내약성이 관리 가능한 수준으로 간주됐고, 내분비요법제 단일요법과 비교해 병용요법에서 삶의 질 데이터가 긍정적인 것으로 확인됐다. 팔보시클립은 1일 1회 125mg을 21일 연속 복용하고 7일간 휴약한다.리보시클립(노바티스 키스칼리)두 번째 CDK4/6 억제제인 리보시클립은 FDA로부터 2017년 3월 13일 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성에서 아로마타제 억제제(레트로졸)과 병용하는 요법으로 승인됐다. 이 치료제 역시 혁신치료제로 지정됐고 우선심사를 거쳐 가속승인됐다. 2018년 7월 18일엔 HR+, HER2- 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 전/후 여성을 대상으로 리보시클립과 풀베스트란트를 병용요법을 승인했다. 리보시클립은 2상 MONALEESA-2 임상시험을 바탕으로 가속승인됐다. 레트로졸과 병용할 경우 레트로졸만 단독 투여했을 때보다 PFS가 개선됐다는 사실에 근거했다. 투여 18개월 시점에서 무진행생존(PFS)에 도달한 환자 비율은 리보시클립 병용군이 63.0%로 레트로졸 단독군의 42.2%보다 우월했다. 추적기간 26.4개월(중앙값)의 연장시험에서 병용요법은 더 나은 유효성과 내약성을 보여줬다.  PFS와 OS의 개선에도 불구하고 MONALEESA-2 임상 데이터는 여전히 미성숙한 상태다. 리보시클립은 치료를 받은 적이 없는 신규 진단 환자와 내분비요법(ET) 후 재발한 환자를 대상으로 MONALEESA-3 3상 임상을 진행 중이다. 최초 보고서에 리보시클립+풀베스트란트 병용요법은 20.5개월의 PFS를 보여 풀베스트란트 단독요법의 12.8개월에 비해 우위를 나타냈다. 이를 근거로 이 병용요법에 대한 FDA 승인이 이뤄졌다. 두 번째, 그리고 세 번째 보고서(첫 보고서보다 추적기간 21.6개월 연장)에서도 일관된 PFS 개선효과를 입증했다. 셋째 보고서에서 42개월차 생존율(OS)은 각각 57.8% 대 45.9%로 사망위험이 상대적으로 28% 감소했다. 세 번째 임상시험인 MONALEESA-7은 현재 전이성 유방암을 앓고 있는 폐경 전 또는 폐경에 가까운 여성들을 위한 첫 번째 치료제로 CDK4/6 억제제의 효능과 안전성을 평가하는 유일한 3상 연구였다. 이 연구에서 리보시클립+비스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI: 타목시펜 또는 레트로졸 또는 아나스트로졸)+고세렐린( goserelin)과 위약+NSAI+고세렐린 비교요법은 PFS가 23.8개월 대비 13개월로 개선 효과를 입증했다. 이는 폐경 전 또는 폐경 근접(폐경 후) 여성들을 포함하는 광범위한 적응증 승인으로 이어졌다. 치료 42개월차 추정 OS는 70.2% 대 46.0%로 역시 병용요법이 우위를 보였다.리보시클립의 독성 프로파일은 팔보시클립과 매우 유사하다. 비록 팔보시클립보다 상당히 낮긴 하지만 호중구감소증과 백혈구감소증이 가장 빈도 높은 부작용인 것은 부인할 수 없는 상황이다. 다행히 어떤 추가 보고서에도 리보시클립에 더 오래 노출될수록 위험하다는 새로운 안전성 문제가 제기된 것은 없다. 리보시클립은 CDK4·6 억제제로는 유일하게 폐경 전, 폐경 이행기, 폐경 후 진행성·전이성 유방암 환자 1차 치료제로 사용이 가능하다는 점에서 경쟁력을 갖는다. 반면 팔보시클립은 폐경 후 여성에서만 1차 치료제로서 아로마타제 억제제와 병용한다. 아베마시클립은 페경 후 여성에서 2차 치료제다. 리보시클립은 또 다른 CDK4·6 억제제와 비교해 유방암 진행의 주요한 원인으로 알려져 있는 CDK4를 CDK6보다 8배 더 억제하는 강점을 갖고 있다.  리보시클립은 1일 1회 600mg(200mg 3정)을 21일 연속 복용하고 7일간 투약한다. 팔보시클립이 하루 125mg에 비해 복용량이 많다. 아베마시클립(릴리 버제니오)세 번째로 FDA 승인을 받은 CDK4/6 억제제는 아베마시클립이다. 버제니오는 FDA로부터 2017년 9월 28일 HR 양성, HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 폐경 후 여성 가운데 내분비요법 후 질병이 진행되는 경우에 풀베스트란트와 병용하도록 2차 치료제로 허가받았다. 이와 동시에 과거에 내분비요법 및 화학요법을 받았으나 질병이 진행된 여성 및 남성의 유방암 HR 양성, HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암의 단독 치료제로 승인받았다. 2018년 2월엔 폐경 후 유방암에서 아로마타제 억제제(레트로졸)와 병용요법으로 허가 범위를 넓혔다. 남성 전이성 유방암에서 단독요법으로 허가된 점이 특이하다. 이 제제의 첫 승인은 투여 12개월 후 전체반응률(ORR)은 19.7%와 PFS(중앙값) 6개월을 보여준 MONARCH-2의 유망한 임상결과를 바탕으로 이뤄졌다. 내분비요법을 받고 있음에도 불구하고 병이 진행된 폐경 전, 근처, 후 여성들을 대상으로 진행한 임상이다.이 연구에서 아베마시클립+풀베스트란트 병용군은 풀베스트란트 단일군에 비해 16.4개월 대 9.3개월이란 통계적으로 유의한 PFS 편익을 입증했다. 추적기간 중앙값이 47.7개월의 연장 추적연구에서 아베마시클립 병용군은 위약 병용군 대비 PFS에서 다소 개선된 결과를 보였고 OS는 46.7개월 대 37.3개월로 차이를 드러냈다. 이어 진행된 MONARCH-3 임상에서 폐경 후 여성의 1차 치료제로서 아베마시클립+NSAI 병용요법과 위약+NSAI 병용요법을 비교해 전자의 통계적으로 유의한 PFS와 ORR의 개선을 확인했다. 8.9개월의 추가 추적관찰 기간이 포함된 업데이트 보고서에서 초기 분석 결과의 PFS 및 ORR 개선 효과가 재확인됐지만 OS 데이터는 여전히 미숙한 상태였다. 315명의 보고가 추가돼야 최종 OS 분석이 수행될 예정이다.전반적으로 아베마시클립은 가장 강력한 CDK4/6 억제제로 알려져 있다. 물질의 구조적 특성 때문에 중추신경계 활성이 뛰어나 혈액-뇌장벽(BBB)을 넘어 목표물에 더 오래 머물 수 있다. 이는 뇌로 암이 전이된 환자에게 유익할 수 있다. 아베마시클립도 혈액학적 부작용의 비율이 높지만, 이 비율은 다른 CDK4/6 억제제들보다 훨씬 낮은 수치이다. 상대적으로 아베마시클립은 다른 CDK4/6 억제제들보다 설사 부작용이 심하다. 모든 등급의 설사 발생률은 81.3~87.1%로 팔보시클립의 19.2~28.4%, 리보시클립의 20.3~38.3%보다 월등하게 높다. 버제니오는 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제와의 병용 시 150mg을 1일 2회 경구 투여한다. 이 약에서 빈번히 관찰된 이상반응은 설사, 호중구감소증, 피로, 감염, 오심, 복통, 빈혈, 구토, 탈모, 식욕감소 등이다. 식사 여부와 상관없이 복용할 수 있어 복약 순응도가 높은 게 장점이다. 약물 상호작용 우려가 있어 해당 약물 및 자몽주스 등과 복용은 피해야 한다.최근 동향을 종합하면 화이자의 입랜스는 초기암 치료제로 진입을 시도하고 있으나 쉽지 않아 보인다. 화이자는 작년 가을 임상 3상 Penelope-B에서 수술 전 선행화학요법을 받은 후 잔존질환(residual disease)이 있는 환자를 대상으로 침습성 질환(invasive disease) 없이 수명 연장을 입증하려 했으나 결국 실패로 끝났다. 화이자는 앞서 지난해 5월에도 HR+/HR- 초기 유방암 환자에게 수술 후 항암화학요법과 여기에 입랜스를 추가하는 병용요법을 비교한 Pallas 3상 결과 1차 평가지표인 침습적 질환 재발까지의 기간을 연장하지 못하는 것으로 나타났다고 발표한 바 있다.반면 릴리의 버제니오는 조기 유방암 치료제로서 가능성을 확인했다. 릴리는 지난해 9월 개최된 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO)에서 monarchE 임상 결과를 발표하며 수술 후 표준화된 내분비치료에 버제니오를 추가할 경우 암 재발 위험이 25.3% 감소한 것으로 나타났다고 밝혔다.CDK4/6 억제제의 가장 흔한 부작용은 호중구감소증, 백혈구감소증, 피로, 구역질, 감염, 관절통, 빈혈, 두통. 설사이다. 호중구감소증과 백혈구감소증을 제외하면 대다수 환자는 다른 대부분의 증상에서 1~2등급의 상대적으로 경미한 부작용을 보고했다. 그러나 팔보시클립과 리보시클립에서 3등급 내지 4등급의 호중구감소증 및 백혈구감소증은 흔하다. 대부분 용량 감소 그리고/또는 투여 중단으로 관리될 수 있지만 주의해야 한다. 환자의 혈액소변검사(CBC)는 2회 사이클까지는 2주마다, 이후엔 4주마다 체크해야 한다. 골수 억제로 인해 심각한 상황에 빠지는 것을 방지하기 위해서다. 이밖에 팔보시클립은 낙상, 근육경련, 비인두염 등의 부작용을 보이지만 대부분 경미했다. 리보시클립은 심장박동 이상과 관련한 QT시간 연장 발생률이 낮긴 했지만 관찰됐다. 아베마시클립은 팔보시클립과 리보시클립에 비해 설사 발생률이 유의미하게 높았으며, 대부분 이는 첫 번째 사이클 동안에 발생했고 지사제로 관리가 가능했다. 복통 발생률도 더 높았다. 아베마시클립은 또 팔보시클립과 리보시클립에 대해 보고되지 않은 혈청 크레아티닌 상승 및 정맥 혈전색전 사건(대부분 경미)이 관찰됐다.2019년 9월에 FDA는 CDK4/6 억제제로 치료된 환자에게서 드물지만 심각하거나 생명을 위협할 수 있는 치명적인 간질성폐질환(ILD)과 폐렴이 발생할 수 있다고 경고했다. 따라서 환자는 ILD 그리고/또는 폐렴을 나타내는 폐 증상들을 정기적으로 모니터링해야 한다.이런 제약에도 불구하고 CDK4/6 억제제는 HR+, HER2-말기 유방암 이외의 다른 적응증으로 확장할 수 있는 잠재력을 가진 것으로 분석되고 있다. 2020년도 매출은 입랜스, 버제니오, 키스칼리가 6대 1대 1의 점유율을 보이고 있지만 후자의 두 제품은 매출신장률이 75% 안팎으로 전자의 10%대를 압도하며 맹추격하는 상황이다.관련기사: [ESMO 2020] 유방암 신약들의 각축장, 면역항암제에 ADC, CDK 4/6 억제제, PIK3CA 억제제까지

2021-08-23 20:08:51

2018년 기준 약 150개의 티로신키나제 수용체(Receptor tyrosine kinase, RTK) 억제제가 개발되고 있으며 대부분은 상피세포성장인자수용체(EGFR), 혈관내피세포성장인자수용체(VEGFR), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR)에 관한 것이고 섬유아세포성장인자(FGF)나 섬유아세포성장인자수용체(FGFR), 인슐린양성장인자 수용체(IGF-1R) 관련 억제제는 소수다. 임상 1상 이상을 진행 중이거나 시판된 IGF-1R 억제 항체 7가지를 간략하게 소개해본다.  IGF-1R 억제제는 선택적으로 세포막에 인접한 IGF-1R에 결합해 IGF-1 리간드를 방해함으로써 순차적으로 이어지는 PI3K/AKT 신호전달 경로의 활성화를 차단, 암 진행을 저지한다. PI3K/AKT 활성화 경로의 하향 조절은 암 세포자살을 유도하고, 암세포 증식을 감소시킬 수 있다. 2009년에 이들 계열 신약후보의 임상개발이 절정을 이뤘으나 가설에 부합할 만한 성과를 내지 못하자 현재는 신규 개발이 거의 이뤄지지 않고 있다.스웨덴 카롤린스카개발AB의 자회사인 액셀라(Axelar AB, 2003년 설립)는 인슐린양성장인자 수용체(IGF-1R) 억제제인 AXL1717(Picropodophyllin)로 뇌종양의 일종인 악성성상세포종(교모세포종 및 역형성성상세포종) 대상 1/2상 연구를 2013년 1월 미국에서 시작했다. 2011년 11월엔 이 신약후보로 비소세포폐암 2상 임상(49명 대상)을 시작해 이듬해 5월 미국 임상종양학회(ASCO)에서 중간 결과를 발표하기도 했다. 2015년 1월 시카고 러시대 의대 부속병원(Rush University Medical Center)에서 재발성 악성 성상세포종 환자모집 재개 소식 이후 보도가 끊겼다.이 약의 성분인 피크로도포필린(Picropodophyllin, Picropodophyllotoxin, PPP, PPT, AXL1717)은 메이애플(학명 Podophyllum peltatum)에서 발견되는 사이클로리그난 알칼로이드(cyclolignan alkaloid)로서 잠재적 항종양 활성이 있는 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R)의 소분자 억제제다. 인슐린 수용체, EGFR, PDGFR, FGFR, 비만/줄기세포성장인자(KIT)와 같은 다른 성장인자 수용체의 활성을 방해하지 않으면서 IGF1R의 활성을 특이적으로 억제하고 세포 발현을 하향 조절한다. 피크로도포필린은 사마귀 등 항바이러스 피부질환의 국소외용제 성분으로 쓰이기도 한다. 미국 일리노이주 디어필드(Deerfield) 소재 호라이즌테라퓨틱스(Horizontherapeutics)의 희귀자가면역질환인 갑상선안병증(thyroid eye disease, TED) 치료제 ‘테페자’(Tepezza 성분명 테프로투뮤맙, teprotumumab, RG1507)는 2020년 1월 21일(현지시각) FDA 승인을 얻었다. IGF-1R 항체로는 거의 유일한 승인이었다.이 신약은 덴마크의 젠맙(Genmab A/S)이 개발해 로슈와 라이선스를 공유하다가 로슈가 손을 떼자 안과 치료제 전문회사인 리버비전(River Vision Development Corporation)이 이를 인수, 2013년에 6월에 갑상선안병증이란 새로운 적응증을 목표로 2상 임상을 재개했다. 2017년 2상 임상이 마무리되자마자 호라이즌이 1억4500만달러를 지불하고 리버비전으로부터 라이선스를 인수했다. 매출액 대비 로열티는 여전히 로슈와 젠맙이 지급받을 권한을 갖고 있다. 이 약은 TED 적응증을 FDA로부터 처음이자 유일하게 획득한 제제여서 바이알 당 1만4900달러를 받고 있으며 출시 첫 해인 지난해 8억달러의 매출을 올렸다. 특히 신종코로나바이러스감염증(코로나19) 대유행에도 불구하고 작년 4분기에 전분기 대비 두 자릿수 이상 %의 성장을 기록했다. 미국 머크(MSD)가 개발한 IGF-1R 항체인 달로투주맙(Dalotuzumab 코드명 MK-0646)은 2010년부터 계속 도전했지만 번번이 실패했다. 우선 감마세크리타제 억제제(γ-secretase inhibitor, GSI,  amyloid precursor protein secretase inhibitor)인 MK-0752와 달로투주맙 병용요법은 진행성 결장직장암(대장암)에서 표준요법보다 못한 유효성을 보였다. 감마세크리타제는 아밀로이드전구단백(APP) 및 노치(Notch) 단백질 등을 절단하는 프로테아제로서 APP가 이 효소와 베타 세크리타제의 협력에 의해 36~43개의 아밀로이드베타 펩타이드로 뭉쳐지면 뇌에 축적돼 알츠하이머병을 유발하게 된다. 감마 세크레타제 복합체는 또 PSEN1(presenilin-1, 프레세닐린-1), 니카스트린(nicastrin) , APH-1(anterior pharynx-defective 1, 전인두결손-1), PEN-2(presenilin enhancer 2, 프레세닐린 증강자 2) 등 4가지 개별 단백질로 구성되는데 이 복합체가  노치1,2,3,4(Notch1-4), CD44, E-cadherin 등의 기질단백질(type I integral membrane proteins)을 절단하면 위암, 폐암, 유방암 등이 유발될 수 있다. 따라서 GSI로 이런 작용을 억제하면 치매나 암을 예방할 수 있을 것으로 믿어져왔다. 참고로 PSEN1 유전자가 돌연변이를 일으키면 알츠하이머병이 초래될 수 있다. 2010년에 종결된 전이성 결장직장암 환자를 위한 달로투주맙(MK-0646)+EGFR 억제제인 세툭시맙(cetuximab, 독일 머크의 ‘얼비툭스주’)+세포독성 항암제인 이리노테칸(Irinotecan) 병용요법 2/3상 연구도 성공하지 못했다.  달로투주맙은 고형종양에 단독 투여한 1상 임상에서 임상적 이점을 시사했지만 HER2 양성 유방암에서는 다른 IGF-1R 억제제와 마찬가지로 의미 있는 효과를 보이지 못했다. 달로투주맙과 mTOR 억제제 리다포롤리무스(Ridaforolimus) 병용요법은 11명 중 6명에서 부분반응(PR) 또는 안정질병(SD)을 보였다. 화이자의 IGF-1R 억제제인 ‘피기투무맙’(Figitumumab, CP-751,871)은 2010년 3월 11일 모든 임상을 중단한다고 알렸다. 화이자는 이전에 치료를 받은 적인 진행성 비선암성 비소세포폐암 환자를 대상으로 EGFR 억제제인 엘로티닙(erlotinib, 로슈의 ‘타쎄바정’)과 피기투무맙을 병용하는 3상 A4021018(ADVIGO 1018) 임상에서 생존기간 연장에 도움이 되지 않을 것이란 판단 아래 임상을 종결했다. 앞서 2009년 12월에도 화이자는 이런 유행의 폐암 환자를 대상으로 1차 치료제로서 피기투무맙의 효과를 조사한 3상  A4021016(ADVIGO 1016) 임상을 중단한다고 발표했다. 시험군이 대조군보다 사망위험이 더 높았던 피기투무맙의 대실패는 지금도 두고두고 회자되고 있다. 이밖에 화이자는 전립선암, 유방암, 폐암, 유잉육종(Ewing’s sarcoma)의 잠재적 치료제로 피기투무맙을 평가했으나 실패했다. 식수투무맙(Cixutumumab, 코드명 IMC-A12)은 릴리에 인수된 임클론(ImClone Systems)이 파지디스플레이기술 플랫폼인 ‘다이악스’(Dyax)를 바탕으로 개발했다. IGF-1R에 대한 완전 인간 IgG1 단일클론항체다.식수투무맙은 비소세포폐암, 전이성 전립선암·췌장암·식도암 등과 관련해 약 45개의 1상 또는 2상 임상이 진행됐으나 가능성이 없어 2017년 3상을 진행하지 않은 채 폐기했다. 바이오젠의 BIIB022는 비당화성(non-glycosylated) 인간 IgG4 단일클론항체로서 IGF-1R을 선택적으로 억제한다. 2008년 1월 40명의 고형종양 환자를 대상으로 1상에 들어가 2010년 4월에 마감됐으나 실패했다.암젠과 다케다가 공동 개발한 ‘가니투맙’(ganitumab 코드명 AMG479)은 1차 치료제로서 전이상 췌장 선암을 대상으로 한 3상 GAMMA 임상의 중간분석 결과 전체 생존기간에 개선이 없는 것으로 나타나 2012년 8월초 중단했다. 가니투맙의 실패는 2011년 양사의 항암제 포트폴리오인 VEGFR 억제제 모테사닙(motesanib)이 3상에서 좌절한 데 이은 두 번째 충격이었다. 

2021-08-20 02:58:53

2018년 기준 약 150개의 티로신키나제 수용체(Receptor tyrosine kinase, RTK) 억제제가 개발되고 있으며 상피세포성장인자수용체(EGFR)가 가장 흔하고 나머지는 대부분 혈관내피세포성장인자수용체(VEGFR), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR)에 관한 것이다. 섬유아세포성장인자(FGF)나 섬유아세포성장인자수용체(FGFR) 관련 억제제는 소수다. 임상 1상 이상을 진행 중이거나 시판된 FGFR억제제(소분자물질) 10가지를 간략하게 소개해본다. 베링거인겔하임의 ‘오페브연질캡슐’(Ofev 성분명 닌테다닙, Nintedanib)은 미국 식품의약국(FDA)이 2014년 승인한 특발성폐섬유증(IPF) 치료제다. 항섬유화제(anti-fibrotic agents)로서 유럽연합 내 브랜드명은 바르가테프·Vargatef)이다. IPF 치료제로는 로슈의 ‘에스브리엣’(Esbriet 성분명 퍼페니돈, Pirfenidone) 등 두 가지 밖에 없는데 오페브가 내약성이 더 좋고 적응증도 더 많고 약가도 더 저렴하다고 평가받고 있다. 노바티스가 개발해 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재 올레어리티테라퓨틱스(Allarity Therapeutics)에 권리를 넘긴 도비티닙(Dovitinib, TK1258)은 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3), FGFR(1형, 3형), VEGFR, PDGFR, c-KIT(stem cell factor receptor), CSFR(colony stimulating factor receptor 1) 등을 표적으로 하는 범 티로신키나제 억제제다. 세포증식 억제, 혈관신생 감소, 종양세포의 세포자살 등을 유도한다. 올레어리티느는 신장세포암종(RCC)에 대한 3상 연구를 마친 노바티스로부터 전세계 독점적 라이선스를 취득했다. 유방암, 간암(HCC), 자궁내막암, 위장관기질종양(GIST) 등에서도 2상을 마쳤다. 동반진단 검사인 Dovitinib DRP®을 시행해 도비티닙을 투여하기에 적합한 RCC, GIST,  간암, 전이성유방암. 자궁내막암 환자를 선별하게 된다. 선별된 환자는 그렇지 않는 환자보다 2~4배 높은 치료반응을 제공한다.노바티스의 3상 신장암 임상 결과는 바이엘의 ‘넥사바정’(Nexavar 성분명 소라페닙, sorafenib)과 비교해 비열등성을 입증했다. 올해 안에 FDA에 신약승인을 신청할 계획이다. 이와 별도로 지난 4월 2일 FDA에 시판전승인( pre-market approval, PMA) 신청서를 제출했다. 에자이의 ‘렌비마캡슐’(Lenvima 성분명 렌바티닙 Lenvatinib 코드명 E7080, 미국 머크 코드명 MK-7902)은 VEGFR, FGFR, PDGFR 억제제로서 2015년  국소 재발성 또는 전이성 또는 진행성이며 방사성요오드 치료에 반응하지 않는 분화갑상선암(differentiated thyroid cancer, DTC) 치료제로 FDA에서 승인됐다. 2016년 5월엔 과거에 항-혈관신생요법제를 투여하고도 효과가 없는 진행성 신세포암종에 대해 에베롤리무스(everolimus)와 병용토록 승인했다. 또 경구제나 주사제로 암 치료를 받지 않은 환자 중 외과적으로 제거할 수 없는 간세포 암종 치료제로 미국과 유럽에서 승인됐다. 이달 12일엔 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 ‘렌비마캡슐’ 병용요법이 새로 진단된 진행성 신장암 환자에서 화이자의 ‘수텐캡슐’(성분명 수니티닙 sunitinib)보다 사망위험을 34% 낮출 수 있음을 보여 1차 신장암 치료제로 FDA 승인을 받았다. 미국 델라웨어주 윌밍턴(Wilmington) 소재 인사이트코퍼레이션(Incyte Corporation)이 개발한 경구용 FGFR2 저해제 ‘페마자이어’(Pemazyre 성분명 페미가티닙, pemigatinib)가 담관암(담도암) 표적치료제로는 처음으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 지난해 4월 17일 가속승인(accelerated approval)을 받았다.  치료 경험이 있는 FGFR2 유전자의 융합 또는 재배열(fusions or rearrangements)을 동반한 국소진행성 또는 전이성 담관암 치료다. 다기관, 오픈라벨, 단일 투여로 진행된 FIGHT-202 2상 임상에서 담관암 환자 107명에게 페마자이어를 투여한 결과 환자의 35.5%(38명)가 총치료반응률(OR)을 보여 1차지표를 충족했다. 세분하면 2.8%(3명)는 완전반응(CR), 32.7%(35명)는 부분반응(PR)이었다. 또 38명의 환자들 가운데 63%(24명)는 반응이 6개월 이상, 18%(7명)은 12개월 이상 지속적으로 나타났다. 지속반응 기간의 중앙값은 9.1개월로 2차지표에 부합했다. 1년 뒤 미국 브리지바이오파마(BridgeBio Pharma)의 자회사인 자회사인 캘리포니아주 샌프란시스코의 QED테라퓨틱스(QED Therapeutics)는 ‘트루셀틱’(Truseltiq 성분명 infigratinib 인피그라티닙, 코드명 BGJ398)으로 2021년 5월 28일 FDA로부터 담관암 치료제 가속승인(accelerated approval)을 받았다.  이 신약은 FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 억제제로서 2019년 FDA 희귀의약품으로 지정됐다. 과거에 다른 치료제를 투여받은 경험이 있는 FGFR2 유전자 융합(fusion) 또는 재배열(rearrangement)이 잠복된 국소진행성 및 전이성 담관암종(cholangiocarcinoma, CCA) 치료제로 쓸 수 있다. BGJ398은 브리지바이오가 2018년 1월말 노바티스가 2상을 진행 중인 신약후보물질을 라이선스 도입한 것이다. 브리지바이오는 이 신약의 연구개발을 위해 6500만달러의 시드머니를 투입해 QED테라퓨틱스를 분사했다. 자세한 거래내역은 공개되지 않았지만 6500만달러에는 노바티스에 줄 상당한 선지급금이 포함돼 있다고 당시 브리지 측은 설명했다. 일본 다케다의 ‘아이클루시그정’(Iclusig 성분명 포나티닙 Ponatinib, 코드명 AP24534)은 원래 미국 매사추세츠주 캠브리지에 본부를 둔 옛 아리아드파마슈티컬스(ARIAD Pharmaceuticals)가 개발한 FGFR, VEGFR, IGF-1R 억제제다. 아리아드는 2017년 1월 종양학 및 혈액암 포트폴리오를 늘리려는 다케다 전략에 따라 52억달러에 피인수됐다. 아이클루시그는 기존 TKI 제제로 치료되지 않는 만성기·가속기·급성기 만성골수성백혈병(CML) 또는 BCR-ABL 유전자 돌연변이를 갖는 필라델리아 염색체 양성(Ph+) 급성림프구성백혈병(ALL) 치료제로 2012년 12월 14일 첫 승인받았다. 2020년 12월 18일에는 T3151(티로신 키나제 돌연변이) 양성 만성기·가속기·급성기 CML 또는 T3151양성 필라델피아 염색체 양성 ALL 치료제로 추가 승인받았다. 다케다는 2016년 6월 ALK(Anaplastic lymphoma kinase 역형성(미분화) 림프종 인산화효소) 억제제인 ‘알룬브릭정’(Alunbrig 성분명 브리가티닙 Brigatinib)이 비소세포폐암(NSCLC)에서 3상 임상을 마치자 인수를 결심했다. 이 약은 2017년 4월 FDA 승인을 받았다.얀센이 개발한 ‘발버사’(Balversa 성분명 에르다피티닙 Erdafitinib)는 2019년 4월 12일 FDA 승인을 받았다. 백금착제를 포함한 화학요법(신 보조요법)을 실시 중이거나 실시 후(12개월 이내)에 FGFR3 또는 FGFR2 유전적 변이로  암이 계속 자라거나 퍼진(국소진행성 또는 전이성) 요로상피암(방광암) 환자에게 투여하는 경구약이다. FGFR 유전자 돌연변이를 가진 전이성 방광암 환자를 위한 표적항암제로는 처음으로 허가됐다. 이 약으로 치료받을 수 있는 환자를 선별하기 위해 FDA가 승인한 동반진단 테스트를 거쳐야 한다. 퀴아젠(Qiazen)이 개발한 테라스크린(Therascreen) FGFR RGQ RT-PCR 키트가 동반진단테스로 선정됐다. FDA는 이 적응증에 해당하는 환자 87명을 대상으로 진행한 임상시험을 근거로 발버사를 허가했다. 임상 결과 발버사의 객관적반응률(ORR)은 32.2%였다. 전체 피험자의 2.3%가 완전반응(CR), 30%가량이 부분반응(PR)을 나타냈다. 이들은 평균 5개월 반 동안 치료반응이 지속됐다. PD-L1/PD-1 억제제에 투여반응을 보이지 않았던 환자에서도 일부 효과를 보였다. AZ의 두 번 불운 AZ2171, AZD2547 임상실패 … BMS, 中 CASI도 좌절 아스트라제네카(AZ)의 VEGFR, FGFR, cKIT 억제제인 세디라닙(cediranib, AZ2171)은 작년 3월 보도된 3상  GY004 연구 결과 백금 민감성 난소암 환자를 대상으로 자사의 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(poly ADP-ribose polymarase, PARP) 저해제 항암제인 ‘린파자캡슐’(Lynparza, 성분명 올라파립, Olaparib) 과 병용투여했더니 난소암 진행 개선이 나타나지 않아 사실상 실패했다. 2019년 린파자+세디라닙은 BRCA 돌연변이가 있거나 백금 내성 난소암 환자에를 대상으로 파클리탁셀을 포함한 표준 화학요법 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타내지 못했다. 린파자는 이미 BRCA 양성 재발성 난소암 치료 및 1차 유지관리제로 승인받았았으며 BRCA 상태에 관계없이 모든 난소암 환자에서 긍정적인 데이터를 보여왔는데 세디라닙은 어떤 시너지 효과도 입증하지 못했다. 세디라닙은 이미 난소암 및 기타 종양 치료에 사용되는 로슈의 가장 많이 팔리는 주사 가능한 VEGF 항체인  ‘아바스틴주’(성분명 베바시주맙 Bevacizumab)의 잠재적인 경구제 대안으로 개발돼왔다. 항 VEGF 약물은 종양 성장을 지원하는 혈관의 발달을 차단한다.AZ는 2011년 폐암 및 결장직장암 임상에서 실패한 뒤 세디라닙 개발을 포기했지만, 난소암 및 자궁경부암 적응증에 대한 연구자주도임상 및 미국  국립암연구소(NCI) 후원 임상을 통해 부활을 노렸으나 결국 세디라닙은 실패작으로 귀결됐다. 아스트라제네카의 FGFR, PDGFR, FGFR 억제제인 ‘AZD2547’은 PD-L1 억제제인 ‘임핀지주’(Imfinzi 더발루맙, Durvalumab)과 병용시험에서 비록 1b상 임상이긴 하지만 의미 있는 임핀지주의 임상 활성 증가를 입증하지 못한 것으로 나타났다. 이런 연구결과는 이달 초 네이처 메디신(Nature Medicine)에 게재됐다.환자 무작위 배정, 라벨 공개 1b상 BISCAY 임상(NCT02546661)에서 FGFR 억제제+ PD-L1 억제제 조합은 화학요법제 투여가 불가능한 진행성 요로상피암(AUC, 방광암)에서 시너지를 낼 것으로 기대됐으나 결과는 비용 증가를 초래하고 독성이 늘며 복잡하기만 할 것으로 예상됐다.이 연구는 135명의 AUC 환자를 △더발루맙 단독요법(29명) △AZD4547 단독요법(16명) △AZD4547+더발루맙 병용요법(21명) △올라파립 + 선별된 더발루맙 병용요법(14명) △올라파립 + 미선별 더발루맙(22명) △비스투서팁(vistusertib, TORC1/2억제제) + 더발루맙(29명) 등으로 나눠 각 바이오마커에 부합하는 환자의 유효성 및 안전성을 평가한 것이다. 다양한 표적치료제와 더발루맙 병용요법의 치료반응률은 전체적으로 밋밋한 9~36%에 그쳐 추가 연구개발을 위한 유효성 기준을 충족하지 못했다. 더발루맙에 표적치료제를 추가해도 반응기간과 무진행생존기간(PFS)이 증가하지 않는 것으로 나타났다. 6개월 PFS 비율은 20~43% 사이였고 1년 전체생존기간(OS) 달성 비율은 42~56% 수준이었다. 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 브리바닙(Brivanib alaninate, 코드명 BMS-582664)는 VEGFR(2형), FGFR 억제제로서 넥사바와 간암 1차 치료제를 놓고 3상 비교 임상을 진행했으나 유효성이 확보되지 않아 2013년 연구가 중단됐다. 2상에서는 환자의 생존기간 연장 등 긍정적인 결과가 나왔었다.중국 베이징과 미국 메릴랜드주 록빌에 본부를 두고 있는 CASI파마슈티컬스(CASI Pharmaceuticals, 옛 엔트레메드 Entremed)가 개발 중인 ENMD-2076은 이 회사가 2006년 1월 미카나테라퓨틱스(Miikana Therapeutics)를 인수하면서 획득한 FLT3, 오로라키나제(Aurora Kinase, 오로라A에 대한 선택성이 오로라B의 25배) 억제제로 VEGFR, FGFR, PDGFR, KIT에도 약간의 억제력을 가지며 종양세포자살을 유도한다.  ENMD-2076은 전임상시험에서 유방암, 대장암, 백혈병 모델동물에서 종양퇴행 등 용량의존적 효능을 입증했다. 2008년 4월 1상 임상을 본격화했으나 주목할 연구결과는 나오지 않았다. 난소암에서  화이자의 TKI 제제인 ‘수텐캡슐’(성분명 수니티닙 sunitinib), 엑셀리시스(Exelixis)의 TKI 제제인 ‘카보메틱스정’(Cabometyx, 성분명 cabozantinib) 등과 마찬가지로 ENMD-2076은 단일요법제의 2차 및 3차 치료제로서 최소 활성을 보여 실망을 안겨줬다.암젠이 2021년 3월 19억달러에 파이브프라임(Five Prime)을 인수하면서 확보한 FGFR1 길항제인 FP-1039(GSK3052230,  HGS1036)는 FGFR1의 세포외 도메인을 구성하는 가용성 융합단백질로서 인간 IgG의 Fc 부위에 결합해 FGFR1 리간드들이 FGFR의 4가지 수용체에 달라붙으려 하는 것을 차단함으로써 암을 막는다. 항체가 아닌 융합단백질이라는 점에서 차이가 난다. 그래서 이를 리간드 트랩(ligand trap)이라고 한다. 세포외 공간에서 돌아다니는 FGF 리간드를 붙잡아 매어 암화 신호전달을 차단한다. 파이브프라임은 2011년 3월에 글락소스미스클라인(GSK)가 30억달러에 인수한 자회사인 휴먼게놈사이언스(Human Genome Sciences)에 FP-1039의 미국, 캐나다, 유럽연합 판권을 넘겼다. 당시 선불 계약금은 5000만달러였고 마일스톤으로 최대 4억4500만달러와 별도의 순매출 대비 두자릿수 %의 로열티 지불을 약속받았다. 그러나 비소세포폐암과 중피종(mesothelioma)에서 5년간의 협력관계를 마치고 2016년 3월 글락소스미스클라인은 FP-1039의 권리를 파이브프라임에 반환했다. 비소세포폐암 결과를 나빴지만 고무적인 중피종 관련 1b상의 예비 임상결과과 나왔음에도 불구하고 당시 막 승인된 미국 머크(MSD)의 PD-1 억제제인 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab)와 브리스톨마이어스큅(BMS)의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙 Nivolumab)의 영향력이 커질 것에 충격을 먹은 GSK가 면역항암제로 개발 전략을 급선회했기 때문이다. FP-1039는 파이브프라임의 핵심자산인 FGFR2b 항체 베마리투주맙(bemarituzumab, FPA144)과 병용 시험도 진행했으나 결과가 신통치 않았다. 반면 암젠 베마리투주맙은 2상 FIGHT 시험에서 FGFR2b 양성, 비 HER2 양성 진행성 위암‧위식도 암 환자들을 대상으로 생존기간 연장 효과를 입증했으며 2021년 4월 FDA 혁신치료제로 지정됐다. 암젠은 베마리투주맙과 변형된 FOLFOX6 화학요법을 병행하는 3상 임상을 계획 중이다. 한편 베마리투주맙은 고형종양에서 CSF-1R 수용체 억제제인 카비랄리주맙(cabiralizumab)과 병용하는 임상시험을 진행했는데 2017년 11월 판독 결과 실망스러웠다. 카비랄리주맙은 나중에 옵디보와 병용하는 2상 임상에서도 실패했다.

2021-08-19 02:01:51

티로신키나제 억제제(Tyrosine Kinase inhibitor, TKI)와 헷갈릴 충분한 여지가 있는 게 티로신키나제 수용체(Receptor tyrosine kinase, RTK)다.  티로신키나제(타이로신키나제)는 세포 활성의 신호전달체계 운영과 조절에서 핵심적인 역할을 하는 체내 효소 중 하나다. 이 중 단백질키나제(protein kinase)는 약 2000개가 알려져 있고 이 중 사람의 경우 518가지를 갖고 있다. 단백질키나제는 세포의 대사, 손상에 대한 반응, 적응, 성장, 분화에 관여하며 세포내 또는 세포표면에 존재한다. 그 자체가 단백질이고 관여하는 것도 단백질의 대사, 성장, 분화 등이다.RTK는 아데노신삼인산(ATP)의 인산(γ-포스페이트)을 티로신 잔기 기질(암 신호전달 물질)로 전달하도록 유도하는 신호효소의 수용체(신호전달 결정 기구, 신호전달 스위치)로서 막관통 단백질 역할을 한다. RTK는 세포 성장, 대사, 분화, 운동성에 필수적이다. RTK의 비정상적인 발현은 일반적으로 종양전환, 혈관신생, 암전이 등과 관련된 세포기능장애를 초래한다. RTK는 세포질 내에 티로신 키나제 도메인(말단에 탄소가 덧붙여 있음)과 인접조절영역을 갖고 있으며, 세포외 리간드 결합영역에서 티로신키나제 또는 유사물질(리간드)과 결합한다. 즉 RTK 단백질 C-말단의 티로신 잔기(암 신호전달물질) 부위에 TK가 작용한 결과로 ATP가 ADP로 전환되면서 얻어진 인산(PO₄)이 결합하면(인산화 과정) 암 발생 신호 경로가 열려 발암이 촉진된다. RTK가 적정하게 활성화되면 세포의 성장이나 상처 수복, 신경활동에 이롭게 작용하지만 과도하게 스위치 ‘온’ 상태가 되면 암이 발생하게 된다.RTK는 보통 이합체(dimer)를 이루어서 활성화된다. 평소에는 분리돼 단량체를 이루다가 각각의 RTK에 리간드가 결합하면 이합체를 이루면서 서로가 서로의 티로신을 인산화시킨다. 이 때 인산화되는 부분은 세포질 안의 타이로신 잔기물질로서 이를 인식해야 RTK 경로에 따른 암화가 진행된다.단백질 티로신 키나제는 세포 표면 수용체 단백질 키나제(RTK)와 비수용체 단백질 키나제(NRTK) 등 두 가지 유형으로 나뉜다. 인간의 의미 있는 총 90개의 티로신 키나제 중 58개는 RTK, 나머지 32개는 NRTK이다. 알려진 인간 RTK 58개는 기능별로 20개의 서브패밀리로 크게 묶어진다. RTK는 리간드와 결합할 때 반응을 변환하는 세포 표면 수용체 패밀리에 속한다. 인산 공여자로서 ATP를 활용해 인산을 전달한다. 생물학적 막을 통과해 리간드와 결합할 수 있는 세포외 도메인(ectodomains)을 갖는다. 이런 막횡단(막통과) 단백질로는 혈관내피세포성장인자수용체(VEGFR), 표피세포성장인자수용체(EGFR), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR), 섬유아세포성장인자수용체(FGFR)가 있다.반면 NRTK는 비수용체 티로신 키나제는 세포질 내에 위치한다. 이들은 이미  활성화된 수용체 티로신 키나제 수용체에 결합할 때 활성화되고 리간드의 존재 없이도 인산화에 의해 수용체가 활성화된다. 예를 들면 v-SRC(Rous sarcoma virus), Bcr-Abl(Abelson protooncogene-breakpoint cluster region) 융합 등이 있다. 요컨대 티로신키나제는 RTK와 NRTK로 나뉘며, RTK 억제제는 티로신키나제 억제제(TKI)의 일부다. 150개가 넘는 RTK억제제 중 가장 많고 널리 알려진 게 EGFR 패밀리 억제제이다. 섬유아세포성장인자수용체(FGFR)는 상대적으로 소수여서 20개 안팎이다. 예컨대 EGFR 티로신키나제 억제제(EGFR TKI)는 세포질 내 EGFR 티로신 키나제(인산화효소) 도메인에 결합해 EGFR 활성화를 멈춘다. 즉 암이 발생할 때에는 세포외 리간드에 리간드(티로신 키나제)가 결합하지만, 이를 억제할 때에는 세포내 티로신 키나제 도메인을 억제제나 항체로 차단한다. 억제제는 키나제 기능을 억누르는 것이고, 항체는 도메인과 결합해 차폐하는 것으로 메커니즘이 다르다. 

2021-08-18 00:44:40

항암치료, 방사선치료, 암, 바이러스감염 등에 의한 호중구감소증(Neutropenia) 치료제 시장은 오리지널인 암젠의 ‘뉴포젠’(Neupogen 성분명 필그라스팀 Filgrastim) 및 후속제품인 ‘뉴라스타프리필드시린지주’(Neulasta 성분명 페그필그라스팀 Pegfilgrastim)를 정점으로 수십개에 달하는 바이오시밀러들이 암젠 시장을 잠식하기 위해 마케팅에 열을 올리고 있다.  바이오시밀러들의 효과는 필그라스팀을 모체로 하여 변형한 것이기 때문에 대등소이하다. 노바티스 계열사 산도스가 내놓은 작시오(Zarxio, 성분명 필그라스팀–sndz, 유럽 제품명 자르지오·Zarzio, 코드명 EP2006)가 2015년 3월에 미국에서 필그라스팀 바이오시밀러로는 처음 승인받으며 뉴포젠의 시장을 잠식해왔다. 유럽에서는 앞서 2009년 2월, 일본에서는 2014년 3월에 승인받았다. 뉴포젠은 1991년 2월 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻어 2013년 12월 미국 특허가 만료될 때까지 오랜 기간 시장을 독점해왔다.화이자(원개발사인 호스피라(Hospira)가 화이자에 피인수)의 ‘니베스팀’(Nivestim) 2010년 유럽에서, 2018년 7월 미국에서, 2020년 4월 캐나다에서 각각 승인받았다. 당연히 뉴포젠과 거의 동일한 유효성과 안전성을 가졌다.이스라엘 테바의 단시간형 G-CSF제제인 ‘그라닉스’(Granix, 성분명 TBO-filgrastim, 유럽 제품명은 테바그라스팀·Tevagrastim)는  2012년 8월 29일 FDA 허가를 받아 2013년 11월 11일 미국 시장에 출시했다. 유럽에선 테바그라스팀이 2008년 9월 15일 승인을 받아 이후 착실하게 마케팅에 성공했다. 테바의 그라닉스는 필그라스팀과 동일한 성분이면서도 바이오시밀러가 아닌 바이오신약으로 승인을 신청(Biologics License Application, BLA)해서 작시오보다 먼저 출시됐음에도 불구하고 그라닉스를 뉴포젠의 첫 바이오시밀러로 쳐주지 않는다. 이밖에 애보트헬스케어(Abbott Healthcare Pvt)가 생산하는 ‘이뮤막스’(Imumax)가 유통되고 있다. 모 유통 사이트에는 FDA 승인을 취득했다고 적혀 있으나 뉴스나 정보검색으로는 그런 흔적이 없다. 주요 외국 제약사의 필그라스팀 바이오시밀러를 보면 캐나다 아포텍스(Apotex, 또는 Apobiologix)의 ‘그라스토필’(Grastofil)은 2013년 10월 유럽연합(EU)에서 허가받았으나 아직 미국 승인은 얻지 못했다.독일에선 CT아르츠나이미텔(CT Arzneimittel)의 ‘바이오그라스팀’(Biograstim)은 2008년 9월 EU에서 시판허가를 받았다. 헥살(Hexal)은 2009년 3월 ‘필그라스팀 헥살’(Filgrastim Hexal, EP2006)로 2009년 2월 EU에서 시판허가를 얻었다.  라티오팜(Ratiopharm)의 ‘라티오그라스팀’(Ratiograstim)은 2008년 9월 EU 허가를 받았다. 스타다아르츠나이미텔(Stada Arzneimittel)의 ‘그라스토필’(Grastofil)이 2013년 독일에서 허가받아 2014년부터 유럽시장에서 마케팅 중이다.제약강국인 인도 제약사로는 바이오콘(Biocon)의 ‘누필’(Nufil)’, 카딜라파마슈티컬(Cadila  Pharmaceutical의 ‘필카드’(Filcad, 2013년 10월 승인), 클래리스라이프사이언스 ‘페그라스트’(Fegrast), 닥터레디스래버러토리(Dr Reddy’s Laboratories)의 ‘그라필’(Grafeel), 인타스바이오파마슈티컬스(Intas Biopharmaceuticals)의 ‘뉴킨’(Neukine, 2004년 7월 승인), 제노바바이오파마슈티컬스(Gennova Biopharmaceuticals, 2001년 Emcure의 자회사로 편입됨)의 ‘엠그라스트’(Emgrast 2010년 3월 승인), 루핀(Lupin)의 ‘루피필’(Lupifil 2013년 3월 승인), 릴라이선스라이프사이언스(Reliance Life Sciences)의 ‘릴라이그라스트’(Religrast, 2008년), 인도 USV의 필그라스팀 바이오시밀러(2013년 6월 승인) 등이 인도에서 시판허가를 받았다.  이란 제약사인 아리젠바이오파마(Aryogen Biopharma)의 ‘티나그라스트’(TinaGrast), 푸예시다루바이오파마슈티컬(Pooyesh Darou Biopharmaceutical)의 ‘피디그라스팀’(PDGRASTIM)은 이란 내에서 바이오제네릭으로 시판 중이다. 터키 제약사인 아르벤파마슈티컬스(Arven Pharmaceuticals)의 ‘프라벤’(Fraven)도 있다. 중남미에서 브라질 제약사인 유로파마라보라토리오스(Eurofarma Laboratórios)가 2015년 10월에 ‘피프리마’(Fiprima)로 승인을 얻었다. 아르헨티나 제약사 비오시두스(Biosidus)의 ‘그래뉼로스팀/뉴트로맥스’(Granulostim/Neutromax)는 아르헨티나에서 시판 중이다.대만의 탄벡스바이오파마(Tanvex BioPharma)는 TX-01에 대한 바이오시밀러 승인신청을 2018년 10월 미국 FDA에, 2019년 1월 캐나다 보건부에 제출했으나 2019년 9월에 미국 FDA로부터 거절당했다. 한국 팬젠·선바이오 5년전부터 임상한다더니 착수도 안해 ‘허장성세’ 그런데 한국 업체들의 허장성세는 가히 꼴불견이 아닐 수 없다. 팬젠(PanGen Biotech)은 필그라스팀이 아닌 일본 쥬가이의 오리지널인 레노그라스팀(lenograstim)의 바이오시밀러인 PHA30의 전임상시험을 완료한 뒤 2016년부터 임상시험에 들어간다고 공언해왔으나 지금까지 1상에 착수했다는 소식이 들리지 않고 있다. 상장에만 집중해 2015년 12월 성공적으로 코스닥 시장에 입성했으나 이렇다할 성적이 없어 투자자 불신만 사고 있다. 참고로 윤재승 팬젠 CEO는 대웅제약의 윤재승 부회장과 동명이인이다. 그나마 빈혈치료제인 에리스로포이에틴(EPO) 제제인 2019년 11월 ‘팬포틴프리필드시린지주’가 시판허가를 받아 2020년 1월부터 건강보험 급여를 받고 있는 게 성과로 꼽힌다. 선바이오도 암젠 뉴라스타의 바이오시밀러인 ‘뉴펙’(성분명 PEG-filgrastim)을 개발한다고 공표한 게 2016년이지만 아무런 진척이 없다. 이 회사 홈페이지에는 2018년 EU 승인, 2018년 캐나다 승인이 목표라고 적시해놨으나 임상을 시작조차 못했다.동아에스티만 남고 전부 시장 철수 … 한미 ‘롤론티스’ 6일 FDA 승인 지연 통보국내에 출시된 국산 G-CSF 제제(필그라스팀 및 PEG필그라스팀)는 33종으로 이 중 실제로 마케팅을 지속하고 있는 것은 12개 품목에 불과하다. 높은 생산비, 엄격한 품질관리를 감안할 때 허가 취득은 물론 생산 유지가 그리 쉬운 일이 아니다. 시판 중인 주요 품목은 동아에스티의 ‘듀라스틴주사액프리필드시린지주’(트리페그 필그라스팀), ‘류코스팀주사액프리필드시린지주’(필그라스팀)가 국산으로 유일하고 외자사로는 쿄와기린의 ‘그라신프리필드시린지주’(Grasin 필그라스팀), 한독테바의 장시간형 G-CSF 제제인 ‘롱퀵스프리필드주’(Lonquex 성분명 리페그필라스팀 lipegfilgrastim)가 있다. 그라신은 암젠과 쿄와기린이 필그라스팀의 공동 개발사이기 때문에 오리지널이라할 수 있다. 롱퀵스는 2013년 7월 25일 EU에서 승인받아 같은 해 11월 4일 독일에서 첫 출시됐다. 미국시장에는 2013년에 도전했다가 임상시험을 다시하라는 FDA의 지적을 수용, 그 해 신청을 철회하는 타격을 입었다. 그만큼 암젠의 특허보호 전략이 집요하다는 얘기도 된다. 또 자국기업의 이익을 은근히 챙겨주는 듯한 FDA의 ‘쫀쫀한’ 심사관행도 G-CSF 바이오시밀러 활성화의 걸림돌이 되고 있다.  암젠의 뉴포젠과 뉴라스타는 2013년 첫 9개월 동안 전 세계적으로 48억3000만 달러의 매출을 달성했다. 이 중 롱퀵스의 대적하는 뉴라스타의 매출이 32억9000만달러를 차지했다.과거 G-CSF 제제를 내놓았던 국내 제약사는 거의 다 시장을 포기했다. HK이노엔(옛 CJ헬스케어)의 ‘류코카인프리필드주’, GC녹십자의 ‘류코그린주’,  제일약품의 ‘제일그라신프리필드시린지주’ 등이 시장에서 물러났다. 암젠과 외자사가 건재한데다 유지 비용이 만만찮아서인 것으로 해석된다. 제일약품이 쿄와기린과 제휴사인 것도 이유로 작용했다. 한국의 희망이자 안타까움은 한미약품이 개발한 호중구감소증 치료신약 ‘롤론티스프리필드시린지주’(Rolontis 성분명 에플라페그라스팀 eflapegrastim)이다. 필그라스팀과 차별화된 G-CSF 버전이자 오리지널인 에플라페그라스팀은 효능에서는 큰 문제가 없어 보인다. 다만 생산시설 및 품질관리 문제의 하자를 들어 지난 6일 FDA로부터 생산시설 ‘재실사’ 통보를 받았다. 한미약품보다는 미국 파트너인 스펙트럼파마슈티컬스(Spectrum Pharmaceuticals)의 경영관리 허점 문제가 커 보인다. 롤론티스가 미국에서 승인받는다면 뉴라스타와 대적할 만만찮은 라이벌이 될 것으로 주목받고 있다. 

2021-08-13 18:42:46

항암치료 과정에서 수시로 발생하는 호중구감소증은 암환자들이 반드시 극복해야 할 심각한 증상이다. 백혈구 중 과립이 있는 것을 과립구(Granulocyte, 顆粒球)라 하며 이를 호중구, 호산구, 호염기구로 나눈데 가장 많은 비중을 차지하는 게 호중구다. 호중구는 전체 백혈구의 50~60%를 차지하며 혈관을 따라 순환하며 식세포로 작용한다. 호중구감소증(Neutropenia)은 골수 이상에 의해 나타나는데 암 자체, 항암치료제의 독성, 방사선치료, 비타민B12 결핍, 재생불량성 빈혈, 에이즈 등 바이러스 감염 등이 원인이 된다.암젠의 ‘뉴포젠’(Neupogen 성분명 필그라스팀 Filgrastim)은 2006년에 유럽에서, 2013년에 미국에서 특허가 만료되는 등 오리지널 약물들의 특허가 만료됨에 따라 바이오시밀러 제품들이 경쟁적으로 출시 및 개발되고 있지만 기존 치료제의 한계(부작용이나 협소한 적용 범위)을 크게 극복하지 못한 채 진행되고 있다. 화학적 항암치료 환자 30%서 호중구감소증 발병 … 10%는 중증백혈구의 50~60%를 차지하는 호중구는 체내로 침입하는 바이러스, 곰팡이, 세균 등을 탐식하고 사멸시키는 면역세포로 미생물의 조직 침입에 대항하는 1차적인 방어자다. 호중구는 골수에서 생성돼 말초혈액으로 방출되며 높은 운동성과 탐식능을 갖고 있어서 침입한 미생물을 소화, 살균, 분해한다. 호중구 수가 정상치 이하로 감소하면 그만큼 감염 위험성이 증가하므로 즉각적인 의료적 조치가 필요하다.항암제나 방사선 등의 항암치료는 골수기능을 저하시켜 호중구 생성을 줄인다. 항암제 투여는 국소적으로 염증반응을 유도하게 되고 이로 인해 사이토카인(cytokine) 및 케모카인(chemokine) 분비가 촉진돼 혈중 호중구가 혈관 밖으로 과도하게 유출되는 현상(extravasation)이 나타난다. 항암제 투여에 따른 골수기능 억제와 호중구의 과도한 이탈로 혈중 호중구가 고갈되는 현상을 ‘화학요법제 유발 호중구감소증’(Chemotherapy-Induced Neutropenia, CIN)이라고 한다.건강한 사람의 절대 혈중 호중구 수치(Absolute Neutrophil Count, ANC)는 대략 2000~8000/㎣이며 호중구 수치가 낮아질수록 감염 위험이 높아진다. 흔히 1500~2000 사이를 경계치(境界値)로 본다. 1500개 이하로 감소된 것을 호중구감소증으로 진단한다. 1000이상~1500미만이면 경증, 500이상~1000미만이면 중등도, 500미만이면 중증으로 분류한다. 항암제 투여 후 중등도나 중증의 호중구감소증이 나타날 경우 항암제 투여를 중단하거나 용량을 줄이게 된다. 이는 최적의 항암치료를 받을 수 있는 기회를 상실하게 한다. 중증이면서 고열이 동반되면 발열성 호중구감소증(febrile neutropenia, FN)이라고 한다. 발열성 호중구감소증의 정의는 기관마다 다를 수 있다. 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)은 체온이 38.3도를 넘거가 1시간 이상 38도를 초과한 상태에서 ANC가 500개 미만이거나 현재 1000개 미만이지만 48시간 내에 500개 미만으로 예상되면 FN으로 정의한다. FN은 암환자에게 응급상황이어서 제대로 대응하지 못하면 사망할 수도 있다. 입원 후 적극적인 치료를 받더라도 사망률이 7~10%에 이를 정도로 매우 위험하다. 입원치료비가 비싼 미국에서는 1회 치료비용이 약 2만달러에 달한다.호중구감소증은 항암치료 환자(3 사이클 치료 완료 기준)의 약 30%에서 나타난다. 중증 FN은 전체 항암 환자의 약 10%에서 일어난다. FN은 종양 유형과 상관없이 화학요법의 첫 번째 사이클에서 주로 발생해 그만큼 급작스럽게 나타남을 시사한다. 1세대 필그라스팀, 레노그라스팀 … 2세대 PEG 결합한 서방형 제제로 개량항암제 투여 후 호중구 수치가 낮아지면 의사는 즉각 항생제 또는 항진균제를 투여해 감염에 대처한다. 이와 병행하여 과립구 생산을 자극하는 약물인 과립구대식세포집락자극인자(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF) 또는 과립구집락자극인자(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)을 사용한다. GM-CSF는 단구/대식세포, 섬유아세포, 내피세포 등에서 생산하는 체내 당단백질로서 백혈구 중 과립구, 대식세포, 혈소판이 될 세포가 더 잘 생성되게 만들고 혈액 생성에도 작용한다. 현재 신경모세포종(neuroblastoma) 치료나 급성골수성백혈병(AML) 환자의 화학요법 후 회복, 골수이식 후 골수재구성 등에 투여되지만 사용 범위가 협소하다.호중구감소증 치료엔 주로 G-CSF제제인 암젠의 필그라스팀(filgrastim), 일본 쥬가이제약의 레노그라스팀(lenograstim)을 원전으로 삼아 이를 다소 개량한 바이오시밀러들이 사용된다. 필그라스팀은 1984년 일본 기린제약(기린홀딩스)과 암젠이 5대 5 동일 지분으로 세운 기린-암젠에서 개발한 것이다. 기린-암젠은 적혈구생성 촉진인자(EPO)인 ‘에포젠’(EPOGEN 성분명 에포에틴 알파, epoetin alfa)이란 혁신의약품도 상용화했다. 이 두 제품은 일개 바이오벤처인 암젠을 거대 다국적 제약사로 키운 초석이 됐다.로슈는 1989년 기린으로부터 판권을 얻어 미국, 유럽, 일본·한국·중국 등을 제외한 나머지 동유럽, 중남미, 동남아, 서남아, 중동, 아프리카 등 100여개국 시장에서 1991년 ‘뉴포젠’ 출시 이후 후속 제품인 ‘뉴라스타’까지 마케팅했다. 그러다가 2014년 1월 1일자로 암젠이 모든 판권을 로슈사로부터 인수해 현재는 기린제약의 후신인 하코쿄와기린이 한·중·일 유통만을 전담하고 있다. 필그라스팀은 발열성 호중구감소증(FN)을 예방 또는 치료하는 가장 보편적인 항암치료 보조제가 됐다. 이 약은 내인성(천연) human G-CSF와 서열이 동일한 175개의 아미노산 단백질로서 분자량은 약 1만8000달튼(Da)이다. 대장균에 G-CSF를 생산하는 유전자를 삽입해 대장균에서 배출하는 분비물을 정제해 생산한다. 이를 개선한 암젠의 ‘뉴라스타프리필드시린지주’(Neulasta neuroblastoma 성분명 페그필그라스팀 Pegfilgrastim)는 약 2만달튼의 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 분자를 필그라스팀에 결합시켜 분자량을 3만9000달튼 수준으로 대폭 키운 변형단백질이다. 필그라스팀이 1일 1회 투여한다면 PEG 결합으로 반감기와 작용기간이 연장된 페그필그스팀은 화학요법 주기당 1회씩 투여하는 게 원칙이다. 1세대가 매일 맞는 기본형이라면 2세대인 페그필그라스팀은 서방형 제제다.G-CSF 사용의 주된 목적은 화학요법제 투여로 유발되는 호중구감소증 기간을 단축하고 FN 발생률을 낮추는 것이다. 최근에는 FN 치료에 그치지 않고 이를 예방하는 목적으로도 페그필그라스팀을 투여하는 추세다. NCCN은 화학항암제별로 호중구감소증 유발률을 평가해서 20% 이상일 때는 반드시 G-CSF제제를 사용하도록 권고하고 있다. 발생률이 10~20%일 때는 사용 여부를 검토하도록 하고 있다.71억달러 시장서 40% 남짓이 암젠 차지항암치료에 의한 호중구감소증 치료제 시장을 장악하는 G-CSF 의약품 글로벌 시장규모는 제품군으로 형성되어 있으며 전체시장 규모는 2015년 65억달러 규모에서 2020년 71억달러(추정치)로 다소 커졌다. 이 중 오리지널인 뉴포젠과 뉴라스타의 2020년 1분기 매출은 뉴라스타가 6억9000만달러로 전년 동기 10억달러로 감소했다. 뉴포젠 매출은 6500만달러로 전년 동기 7300만달러로 줄었다. 코로나19의 영향이 크다. 바이오시밀러의 출시로 2015년 전체 G-CSF 시장의 약 90%를 차지했던 암젠 두 제품은 시장 영향력이 감소하긴 했지만 수십개의 바이오시밀러가 난립해 ‘레드오션’ 경쟁을 벌이는 있는 상황에 비춰 보면 40~50%의 점유율을 유지하면서 선전하는 것으로 평가된다.  바이오시밀러는 2015년부터 본격 출시됐다. 노바티스 계열사 산도스가 내놓은 ‘작시오’(Zarxio, 성분명 필그라스팀–sndz)가 2009년 2월 유럽에서, 2015년 3월 미국에서 승인받으며 뉴포젠의 시장을 잠식해왔다. 그러나 바이오시밀러는 화학성분 신약의 제네릭과 달리 제조공정상 워낙 생산단가가 높아 오리지널제품과 큰 가격 격차를 보이지 않고 있다. 바이오시밀러는 오리지널보다 고작 15~25% 정도 저렴한 수준이다. 다만 G-CSF 제제는 경쟁이 치열하다보니 가격이 더 내려갔다.화이자 홈페이지에 따르면 도매상이 제약사로부터 공급받는 가격(wholesale acquisition cost, WAC) 480mcg 함유 프리필드시린지(PFS) 기준으로 암젠의 암젠의 ‘뉴포젠’은 531.43달러, 노바티스 계열 산도스의 ‘작시오’는 438.98달러, 테바의 ‘그라닉스’(Granix 성분명 tbo-필그라스팀)은 399.89달러, 화이자가 호스피라(Hospira)를 인수함으로써 품목을 획득한 ‘니베스팀’(Nivestim)은 350.40달러다. 니베스팀은 뉴포젠보다 34%나 저렴하다. 니베스팀은 2010년 유럽에서, 2018년 7월 미국에서, 2020년 4월 캐나다에서 각각 승인받았다. 약값만 보면 연간 환자당 절감비용(연간 6사이클 치료 기준)은 산도스의 ‘지엑스텐조’(Ziextenzo, 뉴라스타의 첫 바이오시밀러)는 뉴라스타 대비 3348달러(주사약물 사전충전 방식 PFS 기준), 3363달러(주사약물 직접주입 방식 OBI 기준) 저렴했다. 작시오는 뉴포젠 대비 연간 1074달러 정도만 절감된다. 이밖에 필그라스팀 바이오시밀러 중 주요 제품으로는 테바의 ‘그라닉스’(Granix, 성분명 TBO-filgrastim, 유럽 제품명은 테바그라스팀·Tevagrastim)가 있다. 2012년 8월 29일 FDA 허가를 받아 2013년 11월 11일 미국 시장에 출시했다. 유럽에선 테바그라스팀이 2008년 9월 15일 승인을 받아 이후 착실하게 마케팅에 성공했다. 미국 시장에서 승인된 페그필그라스팀의 바이오시밀러로는 산도스의 ‘지엑스텐조’(코드명 LA-EP2006, 2019년 11월 승인), 인도 바이오콘/화이자 계열 마일란(Biocon/Mylan)의 ‘풀필라’(Fulphila, 코드명 MYL-1401H, 2018년 6월 승인), 코헤루스(Cpherus)의 ‘우데니카’(Udenyca 성분명 pegfilgrastim-cbqv, 2018년 11월 승인), 화이자의 ‘나이베프리아’(Nyvepria 코드명 PF-06881894, 2020년 6월 승인) 등 4가지가 있다. 종근당의 CKD-12101는 아직 전임상시험 중이다. 미국에서는 오리지널 의약품이 건재하고 특별히 시급하거나 각별한 장점이 없으면 의외로 바이오시밀러 승인이 나지 않는 경향이 있다.  일본의 쥬가이제약(Chugai Pharmaceutical)의 레노그라스팀(Lenograstim)은 필그라스팀과 다른 오리지널로 1991년 일본, 1994년 유럽에서 허가받았다. ‘뉴트로진주’(Neutrogin 또는 Granocyte)란 브랜드로 마케팅되고 있으나 미국에서 승인받지 못한 데다가 생산단가가 비싸고 마케팅 능력이 부족해 한계가 있다. 국내에서는 쥬가이제약의 오랜 제휴사인 JW중외제약이 이 제품을 마케팅하고 있다. 레노그라스팀은 중국햄스터난소(Chinese hamster ovary, CHO) 유래세포에서 추출한 것으로 174개의 아미노산으로 구성돼 있으며 4%가 당화돼 있다. 반면 필그라스팀은 대장균(Escherichia coli)를 사용해 더 저렴하게 생산 가능하며 175개 아미노산으로 이뤄졌고 N-말단에 메티오닌 그룹이 있으나 당화되지는 않았다. 

2021-08-12 03:42:48

인터루킨-2(IL-2)는 효과기 T세포 및 조절 T세포 표면에 있는 α, β, γ 수용체 소단위체와 상호작용해 T세포를 증식시키는 사이토카인의 일종이다. 인터루킨이 효과기 T세포의 β, γ와만 상호작용하도록 IL-2를 조작하면 강력한 면역항암제를 만들 수 있다. 반면 조절 T세포(Treg)의 α, β, γ 모두와 작용토록 조작하면 조절T세포가 활성화돼 자가면역질환 치료제를 창출할 수 있다.  면역항암제 개발에서 변형된 IL-2를 창출하려는 많은 연구자들은 천연 IL-2에서 약간만 다른  노바티스의 ‘프로류킨주’(Proleukin: 알데스류킨 aldesleukin)를 변이의 출발점으로 사용하거나 천연 IL-2를 다른 분자에 연결하는 시도를 하고 있다. 네오루킨의 IL-2 모방 화합물 그러나 몇몇 회사는 IL-2처럼 작용하지만 완전히 인공적인 분자를 발굴 중이다. IL-2 유사 치료제를 개발하는 네오루킨테라퓨틱스(Neoleukin Therapeutics)의 선도화합물은 IL-2가 효과기 T세포를 자극하면서도 훨씬 더 작고 컴팩트하다고 이 회사의 CEO이자 종양내과 전문의인 조나단 드라크만(Jonathan Drachman)은 설명했다. 네오루킨의 IL-2 모방 화합물(mimicking compound)인 NL-201은 워싱턴대학의 단백질디자인연구소(Institute for Protein Design, ITD)에서 창출됐다. 과거 이 회사 임원을 지낸 칼 워키(Carl Walkey)는 연구팀이 컴퓨터생물학을 사용해 암 치료제로서 이상적인 IL-2가 어떤 모습일지 상상했다고 회고했다. 연구원들은 IL-2 분자의 아미노산을 변경하면 구조와 기능에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 이해하기 위해 아미노산 서열의 천문학적 조합을 열거했다. 그런 다음 그들은 최고의 후보 버전을 만들고 활성도가 높은 NL-201을 선택했다. 분자는 천연 IL-2와 거의 비슷하게 보이지만 잠재적으로 효과기 T세포가 분열하고 암세포를 죽이도록 자극하기에 충분한 친화도로 IL-2 수용체의 β 및 γ 부분에 결합한다.IL-2는 재미있는 기하학적 구조를 가지고 있다. 그래서 수많은 세포 유형에서 다양한 역할을 해낼 수 있다. 반면 NL-201은 훨씬 더 이상적이고 곧으며 컴팩트하다고 워키는 설명했다. NL-201은 또 천연 사이토카인보다 더 안정적이다. 풍부한 소수성 중심과 이를 용해하는 친수성 외부를 갖고 있다. 이는 이상적인 단백질 구조다. 미국 식품의약국(FDA)은 네오루킨이 임상시험에 착수하기 위해 처음으로 완전히 조작하고 어떤 원전 없이 처음으로 창출한(made-from-scratch) 단백질에 대해 신중을 기하고 있다. 지난 1월 FDA 관계자는 네오류킨에게 더 나은 복용량 측정을 위해 임상시험 프로토콜을 일부 변경하라고 요청했다. 드라크만은 올해 임상에 들어갈 수 있기를 희망하고 있다. 비천연 아미노산을 함유하는 IL-2 : 사노피, 브라이트피크프랑스 사노피는 IL-2 면역요법제를 IL-2와 비천연 아미노산 아지도라이신(azidolysine, 또는 N6-[(2-azidoethoxy)carbonyl]-l-lysine)과의 결합을 통해 실현하려 애쓰고 있다. 이 새로운 아미노산은 사노피가  2019년 12월 9일 25억달러를 들여 인수한 IL-2 엔지니어링 회사인 신톡스(Synthorox)의 공동 창립자인 플로이드 로메스버그(Floyd Romesberg)가 개발했다. 이를 활용해 조작된 IL-2 제제인 THOR-707(SAR444245)를 창출했다. 이 비천연 라이신 분자에는 IL-2 수용체의 α부분과 상호작용하는 것을 차단하는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 부착돼 있다. THOR-707은 광범위한 종양을 가진 사람들을 대상으로 한 초기 임상을 진행 중이다. 사노피에서 전통적 IL-2 제제의 초기 임상개발을 리드했던 지오반니 아바데사(Giovanni Abbadessa)는 “IL-2를 조작하는 다른 모드와 비교하면 접근하기에 더 간명하고 선택적 약물을 갖기에 유리한 접근방식”이라며 “우리는 그것이 효과적이길 희망한다”고 말했다.이와 유사한 방식을 택한 회사가 브라이트피크테라퓨틱스(Bright Peak Therapeutics)다. 이 회사는 세포에서 새로운 단백질을 구축하는 과정을 배제했다.  박테리아나 동물 세포를 유인해 변형된 IL-2를 뱉어내도록 유도하는 게 아니라  브라이트피크의 IL-2 유사 분자는 작은 펩타이드를 화학적으로 연결해 만들었다. 세포에서 단백질 조립 과정을 제거하면 성장하는 아미노산 사슬이 조립 및 접히는 과정을 더 잘 이해할 수 있다고 이 회사 CEO인 세프 커스첸(Sef Kurstjens)은 말했다. 회사 과학자들은 비정규 아미노산(noncanonical noncanonical amino acids, ncAA 비천연 아미노산)과 같은 것들을 더 쉽게 통합할 수 있다.브라이트피크의 공동 설립자이자 유기 화학자인 비자야 파타비라만(Vijaya Pattabiraman)은 이 회사 화학자들이 펩타이드를 꿰매고 그 펩타이드의 아미노산을 수정해 반감기를 개선할 수 있다고 말했다.그런 다음 과학자들은 이 조각들을 완벽한 분자를 만들기 위해 원하는 모든 다른 요소와 결합할 수 있으며 일단 접히게 된다면 과학자들은 설계가 요구하는 바에 따라 PEG와 같은 분자를 추가할 수 있다. 이 과정에서 인공 아미노산을 추가하는데 관여하는 미생물이나 세포는 필요하지 않다. 파타비라만은 브라이트피크의 기술을 사용하여 만든 분자에 대해 “화학자와 생물학자가 생각하고 꿈꿀 수 있는 모든 것이 될 수 있다”며 “이것 외에 단백질 내에 여러 개의 비정규 아미노산을 실제로 도입하고 우리가 원하는 생물학적제제를 얻을 수 있는 다른 방법은 없다”고 강조했다.페길레이션의 강자, 넥타테라퓨틱스넥타테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)의 벰페갈데스류킨(bempegaldesleukin, 코드명 NKTR-214, 약칭 bempeg)은 인터루킨-2 수용체(IL-2R, Interleukin-2 receptor)의 β 체인인 CD122 작용제(Agonist)다. IL-2는 T세포 활성을 높이는 작용을 하기에, CD122를 촉진하면 T세포 활성을 높일 것으로 예상했다. 그러나 CD122 작용제를 실제 환자에 투여하면 오히려 면역을 억제하는 게 확인됐다. 혈관누출 부작용도 나타나 원하는 효과를 내는 치료제를 창출하지 못했다.넥타는 NKTR-214에 페길레이션(PEG, Pegylation)을 조작을 가했다. 넥타는 PEG로 NKTR-214를 수화해 분해속도를 늦췄더니 T세포(CD4+, CD8+), NK세포가 활성화되는 것을 확인했다고 밝혔다. 넥타는 NKTR-214로 면역세포의 항암효과를 유도할 수 있을 것으로 기대하고 있다.IL-2 유전자재조합 변이체의 신흥강자, 앨커미스앨커미스(Alkermes)도 IL-2 유전자재조합 변이체인 넴바류킨(Nemvaleukin, 코드명 ALKS-4230)과 MSD의 ‘키트루다’를 병용해 3상 임상을 진행 중이다. 2020년 9월 열린 유럽임상종양악회(ESMO)에서 발표된 내용에 따르면 넴바류킨은 흑색종에 단독투여시 33%의 객관적반응률(ORR)을 보였다. 키트루다와 병용하면 난소암에서 23%의 ORR을 나타냈다. 기존 IL-2 치료제인 프로류킨의 부작용을 극복할 수 있을 것으로 기대를 모았다. 넴바류킨은 지난 4일 이전에 항 PD-L1 요법으로 치료를 받은 점막흑색종(Mucosal Melanoma) 치료제로 FDA로부터 패스트트랙으로 지정됐다. 현재 글로벌 2상 ARTISTRY-6 착수를 위해 약 110명의 환자를 모집 중이다. 피부 흑색종 환자는 7일마다 이 약을 피하주사하고, 점막흑색종 5일간 30분씩 정맥주사한다. 1차 평가지표는 2년간의 전체반응률(ORR), 2차 평가지표는 반응기간(DoR), 무진행생존율(PFS), 질병통제율(DCR)이다.자가면역질환 치료제로서 IL-2 억제제 암 치료제로서의 IL-2의 잠재력도 중요하지만 존스홉킨스대 생명공학자인  제이미 스팽글러(Jamie Spangler)는 면역반응의 강력한 억제인자로서 IL-2의 잠재력을 잊어서는 안 된다고 말했다.IL-2는 수용체의 α 부분에 매우 강하게 결합하기 때문에 저용량으로도 조절 T세포의 증식을 유발할 수 있다. 이는 면역반응을 약화시켜 사이토카인을 자가면역질환에 대한 매력적인 신약후보물질로 부각시켜준다. 그녀는 조절 T세포를 활성화하기 위해 항체 결합 IL-2를 개발하고 있다.그러나 조절 T세포를 활성화하기 위해 IL-2를 조절하는 것은 암을 치료하는 것보다 더 미묘한 작업이라고 펜실베이니아대학의 니콜라오스 스구라키스(Nikolaos Sgourakis) 연구원은 말했다. T세포는 IL-2 수용체의 α 부분을 발현하는 유일한 세포가 아니다. 조절 T세포의 활성을 높이려는 노력은 비표적 세포를 자극할 수도 있다. 그는 효과기 세포가 α분절을 생산하기 시작하게 한다면 면역체계를 약화시키는 치료용 IL-2를 양산할 수 있다고 주장했다.그는 IL-2와 그 수용체가 공간에서 움직일 때 일시적인 형태를 띤다며 이 모양은 일순간 지속되지만 이는 IL-2가 면역반응에 영향을 미치는 분자와 가질 수 있는 가장 중요한 상호작용 중 일부를 중재할 수 있다고 설명했다. 따라서 핵자기공명을 사용해 IL-2 기반 자가면역질환 치료제로 이어질 수 있는 상호작용과 이를 모방하는 돌연변이를 설계하기 위해 쏜살같은 순간을 포착하려 애쓰고 있다. 그는 IL-2 기반의 자가면역질환 치료제를 만드는 것은 하프코트에서 자유투를 던지는 것처럼 유용할 수 있는 범위가 훨씬 더 좁다고 말했다. 자가면역을 표적으로 하거나 특정 면역을 약화시키는 분자를 만드는 게 면역항암제를 만드는 것보다 훨씬 어렵다는 얘기다.그럼에도 불구하고 몇몇 회사는 시도하고 있다. 자체적으로 개발 중인 암젠과 올해 2월 18억5000만달러를 들여 판디온테라퓨틱스(Pandion Therapeutics)를 인수한 미국 머크(MSD)가 있다. 판디온 파이프라인에는 2개의 IL-2 기반 면역억제제와 이런 분자를 특정 조직에 전달하는 기술이 포함돼 있다.판디온의 공동 설립자인 조 비니(Jo Viney)는 암 치료용 IL-2를 자가면역질환용으로 전환하려면 더 적은 용량으로도 충분하고 따라서 부작용의 위험이 낮아야 한다고 강조했다. 더욱이 암에 걸린 사람은 약 1주일 동안 IL-2 치료를 받는 반면 자가면역질환은 만성이어서 장기간에 걸쳐 투여해야 한다. IL-2는 다른 면역세포를 활성화시켜 자가면역질환 개선 노력을 방해할 수 있다. 또 반감기가 짧기 때문에 IL-2는 거의 매일 투여해야 할 것이라고 비니는 설명했다.그러나 긍정적인 면은 자가면역질환을 위한 IL-2 요법은 과민반응하는 면역 체계에 대한 보다 포괄적인 차단 신호를 이끌어낼 수 있다는 것이다. 현존하는 자가면역질환 치료제는 자가면역반응의 한 구성요소만을 표적으로 하는 분자나 항체에 불과한 실정이다.판디온과 암젠은 자가면역질환 특이적 IL-2를 구축하기 위해 유사한 기술을 사용하고 있다.판디온의 신약후보인 PT101을 만드는 것은 천연 IL-2 단백질에 아미노산 돌연변이를 유도한 것이다. 판디온 연구자들은 중요한 아스파라긴을 산성화하면 수용체의 β 조각에 대한 IL-2의 결합이 불안정해진다는 것을 발견했다. 또 돌연변이 또는 변환된 IL-2 단백질 버전인 뮤테인(mutein)에 4개의 다른 아미노산을 추가하면 IL-2 수용체의 α 조각에 우선적으로 결합하는 분자가 생성돼 조절 T세포의 성장을 촉진한다.비니는 판디온의 IL-2 억제제가 (수용체와 결합하는) 항체 단편에 결합돼 있기 때문에 매일이 아니라 몇 주에 한 번씩 투여해도 된다고 설명했다.소규모 1상 시험에서 PT101 투여군은 비 투여군보다 더 많은 조절 T세포를 생성했다. 실이 험적 생물학적제제는 부작용이 거의 없고 약물에 대한 항체도 생성하지 않는 것으로 파악됐다. 비니는 2021년 말까지 PT101이 궤양성대장염과 루푸스에 대한 임상에 들어갈 것이라고 말했다.암젠의 주요 IL-2 억제제인 에파밸류킨 알파(efavaleukin alfa)는 루푸스와 이식편대숙주병에 대한 테스트를 진행 중이다. 다만 ClinicalTrials.gov에 따르면 암젠은 ‘비즈니스 결정’을 이유로 뮤테인 IL-2와 항체를 융합한 이 신약후보물질의 임상을 중단했다.적잖은 혈관누출증후군(vascular leak syndrome, VLS, 혈관에서 체액이 흘러나와 주변 조직에 부종 발생)에도 불구하고 여전히 프로류킨이 다른 면역요법에 반응하지 않은 사람들을 위한 후기 요법으로 종종 사용되고 있다. 운이 좋아 면역관문억제제로 흑색종이 어느 정도 컨트롤돼 몇 년을 살았어도 이들 중 절반 이상은 안정적인 관해에서 이탈해 병이 악화된다. 드라크만은 많은 항암제가 약물에 내성을 띠지만 IL-2에는 내성이 없다며 따라서 이것이 더 안전한 버전의 IL-2 제제를 개발하는 이유라고 설명했다.스구라키스 등 많은 연구자들은 더 나은 IL-2를 만들기 위해 노력 중이다. 암과 자가면역질환에서 더 견디기 쉬우며 더 강력한 사이토카인 면역반응을 발휘하는 것을 개발 중이다. 구조생물학 및 컴퓨터생물학의 발전으로 과학자들을 면역계에 영향을 미치는 분자를 창출하는 데 나서고 있다. 사춘기를 지나 성년으로 접어들고 있는 게  IL-2 연구 분야다. 

2021-08-11 00:36:48

1990년대에는 신장암과 흑색종에 대한 치료옵션이 거의 없었고 막 개념이 성립한 면역항암제(암 면역요법, 암세포를 죽이기 위해 사람의 면역체계를 조작)는 생소하기 짝이 없었다. 인간 재조합 인터루킨-2 제제(recombinant human IL-2, rIL-2)인 노바티스의 ‘프로류킨주’(Proleukin: 알데스류킨 aldesleukin)는 1992년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 허가받아 지금까지 쓰이고 있다. 2018년 7월과 2019년 2월에 나눠 영국 제약기업 클리니젠그룹(Clinigen Group)이 노바티스로부터 ‘프로류킨주’(Proleukin: 알데스류킨)의 미국 외 시장, 미국 시장의 판권을 인수했다. 프로류킨은 부작용도 많지만 치료 개념에서 그만한 장점을 지닌 약물도 드물다. 투여받은 사람의 15%가 관해 상태를 유지했다. 최대 8%는 몇 년 심지어 수십년 생존했다.연속 5일 정맥주사 투여하는 부담과 혈관누출증후군(vascular leak syndrome, VLS, 혈관에서 체액이 흘러나와 주변 조직에 부종 발생)이란 심각한 부작용이 프로류킨의 걸림돌이었다. 고용량의 프로류킨은 혈관에서 체액이 누출되고 몸이 부어오르고 혈압이 급격히 떨어지며 의식이 혼미해지거나 잃는 상태에 이르게 했다. 치료받은 환자의 75%에서 항체가 발현해 이것이 약효를 감소시킬 것이란 두려움을 가져야 했다. 많은 사람들이 치료를 참을 수 없다고 호소했다. 즉 내약성이 극히 낮았다.따라서 겉으로 보기엔 완치된 듯해도 결국 상당수는 암으로 사망하고 말았고 드라크만은 설명했다.  현재 IL-2 유사 치료제를 개발하는 네오루킨테라퓨틱스(Neoleukin Therapeutics)의 CEO이자 종양내과 전문의인 조나단 드라크만(Jonathan Drachman)은 “프로류킨은 실제로 누구에게나 효과가 있었던 최초의 면역요법 중 하나였다”며 “너무 짧은 반감기, 즉 주사 후 즉시 약효가 떨어지는 문제 때문에 고용량을 매일 몇 시간 중환자실에 입원해 투여해야 했다”고 회고했다. 그럼에도 불구하고 제약업계는 새로운 임상시험용 IL-2 분자를 발굴하기 위해 노력했고 여러 수백만~수천만달러의 거래를 성사시켰다. 이들 분자들 대부분은 면역체계의 항암 반응을 촉진하는 것을 목표로 한다. 어떤 연구자들은 자가면역질환 치료 목적에서 IL-2의 과잉반응을 진정시키는 것을 목표로 연구 중이다. 그러나 IL-2를 진정 또는 촉진하는 어떤 방법도 확실한 것은 아니어서 이미 여러 개의 IL-2 관련 신약후보물질들이 임상시험에 실패했거나 개발을 중단했다. 임상 중인 IL-2 약물 후보는 자연에 존재하지 않는 새로운 단백질들이다. 일부는 IL-2와 유사하지만 일부 작용을 강화하고 다른 작용을 약화시키도록 아미노산에 변화(PEG를 부착하는 Pegylation)를 준 분자들이다. 다른 후보들은 IL-2에 암표적 항체 또는 기타 화합물을 부착시켜 일부 면역 상호작용을 방해하고 다른 것들을 촉진시키는 작용을 한다.독성물질을 투여하는 수준의 짧은 반감기, 효능을 지연시키고 부작용을 일으키는 비특이적 결합, 약물의 효능에 악영향을 미칠 수 있는 항체 생산을 촉진하는 경향 등 치료용 IL-2의 근본적인 문제를 해결하기 위해 연구자들은 집중하고 있다. IL-2 제제에 대한 임상시험은 IL-2에 적용된 조작 기술에 대한 시험이라고도 말할 수 있다. 사노피에서 전통적 IL-2 제제의 초기 임상개발을 리드했던 지오반니 아바데사(Giovanni Abbadessa)는 “IL-2는 화학적 조성물을 추가하고 생화학적인 조정을 가하면 IL-2의 한계를 극복할 수 있을 것”이라고 말했다. 그는 “회사마다 기술 전략과 접근 방식이 서로 다른 방법을 찾아 동일한 작업을 수행하는 방법을 보는 것은 정말 매력적이라고 ​​생각한다”며 “물론 대규모 임상시험만이 어떤 것이 더 나은 방법인지 알려줄 것”이라고 말했다.약 45년 전, T세포를 연구하던 미국국립암연구소(National Cancer Institute, NCI)의 로버트 갈로(Robert Gallo)와 동료들은 T세포를 성장, 분열시키는 분자를 발견했다. 당시엔 T세포 성장인자라 불렸고 결국 IL-2로 개명됐다.몇 년 후, IL-2가 T 세포를 증식하도록 자극하는 방법을 이해하려고 시도하는 동안 워런 레너드(Warren Leonard)가 포함된 NCI 팀과 이 연구로 노벨상을 수상한 타수쿠 혼조(Tasuku Honjo) 팀은 T세포 표면에서 IL-2와 결합하는 분자를 발굴했다. 연구자들이 그 결합의 효과를 재현하려고 했으나 그 분자에 결합된 IL-2(결국 α라고 함)는 T세포를 증식시키기에 충분하지 않아 재현에 실패했다. IL-2가 2개의 갈래인 β와 γ 또는 3개의 α, β, γ를 가질 수 있는 수용체에 작용해 복잡한 방식으로 면역세포를 자극한다는 것을 알아내는 데 수년의 세월과 수십명의 과학자들이 동원됐다.레너드는 IL-2가 다중 갈래 수용체에 작용한다는 게 놀라운 일이었지만, 연구자들이 나중에 IL-2가 수용체에 부착하는 방식이 치료 잠재력의 원천이라는 것을 발견한 게 훨씬 더 통찰력을 높였다. 레너드는 IL-2가 어떻게 작동하는지 이해하는 것에 대해 “이것이 곧 치료적 유용성이 될 수 있다는 생각이 항상 마음 속에 있었다고 말했다. 하지만 당시에는 그저 기초과학적인 식견에 마음이 쏠렸다. IL-2는 T세포와 자연살해(NK) 세포를 포함한 많은 종류의 면역세포를 자극한다고 존스홉킨스(Johns Hopkins)대학의 생명공학자인 제이미 스팽글러(Jamie Spangler)는 말했다. 그는 항체 결합 IL-2를 가능한 치료법으로 개발하고 있다. T세포는 면역반응을 유도하는 효과기(effector)가 되거나 면역반응을 억제하는 조절세포(regulator)가 되는 것을 포함해 특별한 작업을 수행할 능력이 있다. 천연 IL-2는 효과기 및 조절 T세포가 증식하도록 자극해 면역체계가 제 역할을 할 수 있도록 하면서도 견제와 균형을 갖춘 군대를 제공한다.실제로 견제와 균형을 제공하는 것이 IL-2의 가장 기본적인 작업인 것 같다고 스팽글러는 설명했다. 사이토카인의 작동 원리를 밝혀내던 수년 동안 놀라운 사실이 밝혀졌다. IL-2 유전자가 결핍된 생쥐는 여전히 면역반응을 일으킬 수 있었다. IL-2에는 사이토카인을 대신할 수 있는 백업이 있는 것으로 보인다. 그러나 스팽글러(Spangler)는 이런 쥐들이 심각한 자가면역(면역과잉) 문제를 갖고 있다고 말했다. IL-2는 면역반응을 약화시키는 조절T세포(Treg)에서 주로 발견되는 수용체의 α 부분에 매우 단단히 결합한다는 게 밝혀졌다. 그리고 IL-2는 이펙터와 조절 T세포 모두에서 발견되는 β 및 γ 부분에 덜 단단히 결합한다. 따라서 수용체의 세 부분 모두에 결합하면 IL-2가 면역반응을 감소시키는 세포를 자극할 수 있다. β와 γ에만 결합하면 IL-2가 면역반응을 높일 수 있다.IL-2를 만들 수 없는 쥐에서 다른 사이토카인(非 IL-2)은 감염이나 암과 싸우는 효과기 세포와 다른 면역세포의 증식을 촉진한다. 그러나 동일한 실험은 IL-2가 면역반응을 억제하는 데 중요하다는 것도 시사한다. 이것이 치료제로서 IL-2에 대해 의미하는 바는 주로 효과기 세포를 성장하도록 자극하는 IL-2 유사 화합물을 구축하면 강력한 항암 면역반응을 촉진할 수 있다는 것이다. 또 조절세포를 우선적으로 자극하는 인공 IL-2를 만들 수 있다면 자가면역질환과 싸울 수 있다는 것이다. 스팽글러는 IL-2에 대해 “양면적 기능을 갖기 때문에 매력적인 분자”라고 평했다. 지난 몇 년 동안에만 과학자들이 IL-2의 양면성을 이용할 수 있는 기술을 개발해왔다. 그녀는 “10~15년 전까지만 해도 우리는 IL-2의 활동을 관찰하고 조정할 도구와 자금이 없었다”며 “양면성의 발견이야 말로 IL-2 연구 르네상스의 일부”라고 말했다. 제약회사들은 수 년 동안 면역반응을 높이고 낮출 수 있는 가능성을 가졌으나 매우 독성이 강할 수 있는 염증성 단백질인 IL-2의 암 퇴치 잠재력에 흥미를 갖고 개발해왔다. 사이토카인의 구조를 연구하는 펜실베이니아대학 연구원인 니콜라오스 스구라키스(Nikolaos Sgourakis)는 IL-2를 변형하려는 업계의 노력의 대부분은 암 면역요법제를 위한 IL-2 개발에 중점을 두고 있다고 말했다. IL-2를 암 치료제로 만드는 과학자들은 수용체의 α 조각에 결합하지 않는 것을 만들거나 IL-2와 β 및 γ 조각의 상호 작용을 향상시키려고 노력하고 있다.그러나 과학자들은 효과기 T세포 및 기타 암을 죽이는 면역세포에 특이적인 것을 만드는 것 외에도 효과가 오래 지속되면서도 부작용이 적은 항암제를 개발하기 위해서는 의도하지 않게 면역체계를 공격하는 항체 생성을 촉진하지 않도록 만들어야 한다. 스팽글러 등 많은 과학자가 IL-2가 수용체의 α 부분에 결합하는 것을 방지하는 방법을 연구하고 있다. 스팽글러는 동시에 IL-2에 (약효를 줄이는) 항체와 결합하는 기술도 개발하고 있다. 이는 수용체의 α 부분과 연결하는 IL-2의 능력을 차단하여 IL-2가 조절T세포를 우선적으로 자극해 증식하는 것을 막는 동시에 잠재적으로 암을 죽이는 효과기 세포가 대신 증식하도록 자극할 수 있다. 지난 수년 간 로슈도 IL-2 수용체의 α 부분에 결합할 수 없는 IL-2 치료제를 디자인하기 위해 노력해왔다. 로슈는 분자가 수용체와 상호 작용하는 방식을 변경하는 아미노산 서열, 즉 돌연변이 또는 변환된 IL-2 단백질 버전인 뮤테인(mutein)을 통해 이런 연구를 수행 중이다. 로슈는 IL-2 변이체에 대해  ‘IL-2 mutein’ 또는 ‘IL-2v’라고 부른다. 로슈에서 암 면역요법 프로젝트를 이끄는 파블로 우마나(Pablo Umaña)는 암세포 표면의 종양항원이라고 하는 작은 면역표지에 부착하는 항체와 IL-2v를 결합하려는 시도를 해오고 있다고 말했다. 그는 이런 아이디어가 IL-2를 종양 근처에 두어 IL-2가 효과기(이펙터) T세포를 자극하는 것이라고 말했다.그러나 로슈 연구원들은 IL-2 항체 구성물 중 일부가 면역원성(항원)이 되는 문제에 봉착했다. 임상시험에서 약물을 투여받은 사람들은 이에 대한 항체를 발현했다. 다른 신약후보는 내약성이 좋았지만 암을 죽이는 효과가 없었다. 이에 임상시험은 중단됐다. 이에 따라 로슈는 동일한 T세포의 두 지점(β, γ)에 부착하는 IL-2 항체 구조를 연구하고 있다고 우마나는 말했다. 동시에 많은 암 면역요법제들이 T세포가 암세포를 죽이는 데 더 효과적으로 만들기 위해 억제하려 달려드는 PD-1 면역조절 단백질에도 결합하는 것이다. 우마나는 이같은 이중 작용 분자가 이펙터 세포를 자극하는 IL-2의 능력을 강화하는 동시에 PD-1에 대한 항체 결합을 통해 시너지를 일으킬 것으로 기대하고 있다. 이는 다소 약한 IL-2의 효과를 보완하고 관련 항암 면역세포의 분열을 촉진할 수 있다는 가설이다. 이에 대해 우마나는 ‘3세대 IL-2 변종’ (third-generation IL-2 variant)이라고 부른다.제약사들은 또 IL-2가 혈류에 더 오래 머물도록 해 독성과 부작용을 유발하는 고용량을 회피하는 방법을 연구 중이다. 대표적인 게 분자를 페길화(pegylate, 폴리에틸렌글리콜을 결합시키는 것)하는 것이다. 넥타테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)는 IL-2 아미노산 사슬의 특정 지점에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 붙여면 구조물이 더 커지고 반감기가 길어지는 연구에 성공했다. 이를 통해 탄생한 게 벰페갈데스류킨(bempegaldesleukin, 코드명 NKTR-214, 약칭 bempeg)이다. Proleukin의 활성 성분인 aldesleukin의 라이신에 6개의 PEG 가닥을 붙인 것이다.이 회사의 종양학 연구 부사장인 빌렘 오베르윅(Willem Overwijk)는 이 치료법이 주사 가능하며 일부 PEG 사슬이 떨어지게 전까지, 즉 암을 죽이는 효과기 T세포의 β 및 γ 부분과 NK세포와 PEG 간 결합이 해제되기 전까지 활성화되지 않는다고 설명했다. 오베르윅은 bempeg로 치료받은 종양환자들은 종양 주변에 많은 이펙터 T세포가 있고 조절세포는 거의 없다고 자랑했다. 아울러 프로류킨과 달리 bempeg로 치료하는 환자들은 입원이 필요하지 않다. 오베르윅은 “이는 환자에게 엄청난 차이”라며 “환자들이 기본적으로 바로 집에 갈 수 있다는 것은 bempeg가 완전히 다른 약임을 말해준다”고 강조했다.Bempeg는 단독요법 및 다른 면역항암제와의 병용요법으로 임상시험 중이다. 넥타는 임상시험의 초기 결과에 영향을 줄 수 있는 제조 문제뿐만 아니라 시험 결과에 대해 우려하는 투자자와 씨름해야 했으나 병용요법 임상을 통해 이를 어느 정도 해소했다.넥타는 Bempeg와 브리스톨마이어스스큅(Bristol-Myers Squibb, BMS)의 PD-1 억제제인 ‘옵디보주’(Opdivo, 성분명 니볼루맙 Nivolumab)를 병용하는 3상 임상을 진행 중이다. 흑색종에서 올해 말이나 늦어도 내년 초에 판독 결과가 나올 전망이다. 2상시험에서는 38명 코호트의 약 3분의 1에서 치료 후 모든 암 병변이 사라지는 것을 입증했다. 시험 참가자 중 많은 수가 치료 시작 후 암이 다시 진행되기 전까지 30개월을 생존했다. 이런 연구를 위해 넥타는 BMS로부터 2018년 2월 18억5000만달러(10억달러 선불금에 8억5000만달러 주식 인수)를 펀딩받았다. 이 계약은 작년에 추가 연장됐으며 흑색종, 방광암, 신장암 등에 걸쳐 5가지 적응증에 초점을 맞추고 있다.또 앞서 2017년 7월에는 1억5000만달러를 릴리로부터 펀딩받았다. 릴리와 넥타가 공동 개발한 2상 중인 신약후보 LY3471851(NKTR-358) 페길화된 IL-2 억제제로서 이미 건선, 아토피피부염, 전신성홍반성루푸스(SLE)에 대한 임상 시험이 진행 중이다. 곧 궤양성대장염에 대한 연구가 진행될 예정이다.작년 11월 보고된 경증 내지 중등도 SLE 환자를 대상으로 한 1b상 연구 데이터에 따르면 LY3471851은 Treg 활성화 마커의 발현을 용량 의존적으로 증가시켜 제안된 작용 방식을 뒷받침한다.작년 11월 보고된 경증 내지 중등도 SLE 환자를 대상으로 한 1b상 연구 데이터에 따르면 LY3471851은 Treg 활성화 마커의 발현을 용량 의존적으로 증가시켜 이미 제안된 작용 방식을 입증했다.넥타는 옵디보의 라이벌인 MSD의 키트루다와도 제휴를 맺었다. 올해 2월 두경부편평세포암(SCCHN) 환자를 대상으로 벰페갈데스류킨과 키트루다를 병용하는 2/3상 시험을 진행키로 했다. 이 임상시험은 PD-L1이 발현된 전이성 또는 재발성 SCCHN 환자 약 500명을 대상으로 병용요법과 키트루다 단독요법을 비교하는 것이다. 우선 1차로 200명의 환자로 구성된 초기 2상 코호트를 모집해 병용요법이 더 높은 전체 반응률을 달성할 수 있는지 확인하게 된다. 계획대로 객관적반응률(ORR), 전체생존기간(OS), 무진행생존기간(PFS) 등이 긍정적으로 도출되면 3상에 들어가 2024년에 완료할 방침이다. 이미 두 회사는 비소세포폐암에서 병용요법 임상을 진행했으며 올해 후반에 임상결과가 나올 예정이다. 내용이 긍정적이면 미국 식품의약국(FDA)에 첫 적응증 신청을 할 계획이다. 한편 올 2월 MSD와의 제휴 성사 직전엔 넥타가 주식가치 과대광고(사기) 혐의와 흑색종 및 삼중음성유방암(TNBC)에서 다소 부진한 임상결과로 주가가 폭락했지만 MSD와의 제휴, 이것이 성공할 경우 벤처기업투자회사인 애빙워스(Abingworth)와 블랙스톤(Blackstone)의 자회사인 SFJ파마슈티컬스(SFJ Pharmaceuticals)를 통해 최대 1억5000만달러를 재정적으로 지원하기 한 발표 덕분에 주가가 반등하는 기회를 얻었다. IL-2 제제 개발을 놓고 사노피와 미국 머크(MSD)간 신경전도 볼만하다. 사노피는 2019년 12월 9일 25억달러를 들여 IL-2 엔지니어링 회사인 신톡스(Synthorox)를 인수했다. MSD는 지난 2월 25일 매사추세츠주 워터타운 소재 자가면역질환 치료제 개발사 판디온테라퓨틱스(Pandion Therapeutics, 나스닥 PAND)를 18억5000만달러에 인수키로 했다.하지만 사노피는 지난 4월 열린 2021년 미국암연구협회(The American Association of Cancer Research, AACR) 연례학술대회에서 신톡스의 핵심 파이프라인인 유전자 재조합 IL-2 제제(THOR-707 또는 SAR444245)의 불안한 임상 데이터를 내놨다. 진행성 전이성 고형종양을 가진 45명의 환자 중 3명이 부분반응을 보였다. 그나마 2명은 키트루다를 같이 투여받아 THOR-707의 혜택을 구별하기 어렵게 만들었다. 완전반응을 보인 사람은 아무도 없었다. 그럼에도 불구하고, 혈관누출증후군이 일어나지 않은 것에 위안을 삼고 있다. 사노피는 용량을 높여 임상을 진행 중이다. 올해 연말에 2상에 진입할 것으로 전망된다. 반면 판디온의 선도약물은 ‘PT101’로 면역체계가 신체를 공격하는 것을 막는 조절 T세포를 선택적으로 활성화도록 설계된 단백질 백본(backbone)에 유전자재조합한 인터루킨-2(IL-2) 뮤테인(mutein, 아미노산 조작 단백질, 변이 단백질)을 결합했다.PT101은 안전성과 내약성을 뒷받침하는 임상 1a상을 완료했다. 올해 말까지 궤양성대장염에 대한 1a/2b상 연구와 전신성홍반성루푸스에 대한 2상을 시작할 예정이다. 첫 번째 1a상 임상에서는 면역반응을 약화시키는 데 관여하는 것으로 생각되는 Treg 세포의 수준을 증가시킬 수 있음을 입증했다.이들 제제보다 개발이 뒤처져 있는 것은 SLE 및 이식편대숙주질환(GvHD)에 대한 1/2상을 진행 중인 암젠의 AMG-592, 1상 중인 로슈의 RG 7835 등을 꼽을 수 있다. 

2021-08-10 00:20:18