부광약품이 지난해 12월 10일 스페인 페레(Ferrer)로부터 도입한 오제녹사신(ozenoxacin) 성분의 농가진 치료제인 ‘오자넥스크림’이 식품의약품안전처 허가를 받았다. 국내 상처치료제의 기존 양대 맹주인 후시딘산(sodium fusidate 또는 fusidic acid 또는 푸시딘산) 또는 무피로신(mupirocin에 대적할, 또는 이를 대체할 옵션이 등장했다는 점에서 의미가 있다. 오제녹사신의 적응증은 소아 및 성인의 피부감염과 관련 있는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 화농성연쇄상구균(Streptococcus pyogenes) 감염에 의한 화농성 질환, 농가진의 단기 국소치료다. 특히 두 세균에서 탁월한 효능을 나타낸다. 농가진(膿痂疹 impetigo)은 피부의 세균 감염으로 인한 물집, 고름, 딱지 등을 총칭한다. 아동에서 더욱 흔하다. 비수포성(nonbullous 또는 전염성)과 수포성(bullous)으로 나뉜다. 비수포성은 황색포도상구균과 A군 베타 용혈성 연쇄상구균(group A beta-haemolytic Streptococcus)에 기인하며 전체 농가진의 약 70%를 차지한다. 농가진은 종종 자가 제한적인 질병이지만 때때로 합병증 또는 전염성이 나타날 수 있다. 치료는 병변의 범위와 부위, 전신 증상의 존재 여부에 따라 달라진다. 오자넥스크림은 최초의 국소용 플루오로퀴놀론계 신약이어서 돋보인다. 박테리아 DNA 복제효소, DNA 사이클로트론 A, 토포이소머라제 IV 등을 억제해 박테리아를 죽이는 기전이다. 오자넥스크림은 2017년 12월 11일 미국에서 승인받았고 유럽연합, 캐나다 등에서도 허가됐다. 국내서는 조만간 발매될 예정이다.흔히 상처치료제와 흉터치료제를 헷갈려하는데 상처치료제라함은 보통 항생제 성분이 든, 피부 국소감염을 방지하거나 차단을 막는 외용제다. 반면 흉터치료제는 상처 반흔이 붉거나 두꺼워지는 것을 억제하는 것을 말한다. 후시딘산(대표제품 동화약품의 ‘후시딘연고’)은 황생포도상구균과 연쇄상구균(Streptococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 클로스트리디움, 농가진, 감염성습진양피부염, 심상성여드름(보통 여드름), 모낭염, 종기, 화농성 한선염, 농가진성 습진, 화상·외상·봉합창·식피창에 의한 2차감염 등에 쓴다.  무피로신(대표제품 JW중외제약 ‘에스로반연고’, 한올바이오파마 ‘박트로반연고’)은 메티실린저항성황색포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), 포도상구균, 연쇄상구균 등에 의한 피부감염증, 대장균 및 인플루엔자균과 같은 그람음성균, 농가진, 모낭염, 종기, 감염성습진, 외상·화상에서 세균성 피부감염증 등이다. 황색포도상구균과 화농균, 코리네박테리움 등은 세포벽이 상대적으로 두꺼운 그람양성균이다. 후시딘산은 스테로이드와 비슷한 구조를 갖고 있다. 딱지를 뚫고 흡수될 정도로 피부 침투력이 우수해 깊은 상처에 효과적이다. 세균 단백질(세포벽)의 합성 과정에서 번역을 억제하고 직접 세균을 죽이지는 못하므로 정균성(靜菌性, bacteriostatic)이라 한다. 따라서 후시딘은 저용량으로 쓰면 힘을 발휘하지 못한다. 후시딘산이 MRSA균에 민감하게 작용하지만 유전적 장벽이 낮아 내성이 잘 생기는 편이다. 유럽에서는 이 때문에 반드시 후시딘산과 겐타마이신을 병용하게 해 세균 내성 발생을 억제한다. 후시딘은 단독 사용시 고용량이 권장되는데 사용량을 줄이고 효과를 강화하기 위해 쓰이는 게 후시딘산나트륨이다. 무피로신은 화농균에 듣는 것은 후시딘산과 대등소이하지만 MRSA에 특화돼 더 잘 듣는 게 강점이다. 다만 이 때에도 내성 발생을 우려해 10일 이상 사용하지 않는 게 좋다. 무피로신의 주성분인 슈도몬산(Pseudomonic acid)은 박테리아에서 이소류신tRNA합성효소(isoleucine tRNA synthetase)를 억제하고 전하를 띠지 않는 tRNA의 축적을 초래한다. 이소류신tRNA(isoleucyl-tRNA)가 고갈되면 세균벽을 만드는 단백질 합성이 억제돼 정균작용을 나타낸다. 이런 양대 성분 외에 동국제약의 ‘마데카솔케어연고’(네오마이신황산염·센텔라아시아티카정량추출물, neomycin sulfate·titrated Ext. centella asiatica),  녹십자의 ‘바스포연고’(바시트라신·네오마이신황산염·폴리믹신B황산염, bacitracin·neomycin sulfate·polymyxin B sulfate)가 남아 있다. 네오마이신은 녹농균(Pseudomonas) 등 주로 세포벽이 얇은 그람음성균의 증식을 억제한다. 바시트라신은 화농성연쇄상구균에 잘 듣는다. 바시트라신은 상처 감염뿐만 아니라 눈 감염에도 쓸 수 있는 게 장점이다. 다만 신독성이 있고 알레르기 유발 성향이 있어 2000년대 이후 사용량이 줄고 있다. 바시트라신은 바스포연고처럼 네오마이신·바시트라신·폴리믹신B 등 전세계적으로 삼중성분으로 생산된다. 비교적 경미한 상처를 입었을 때 세균 감염을 예방한다.마데카솔 시리즈의 주성분인 센텔라아시아티카정량추출물은 손상된 피부의 콜라겐 합성을 유도해 새살이 잘 돋게 한다. 그 자체가 항생 성분이 아니므로 센텔라아시아티카 추출물 성분만 들어 있는 ‘마데카솔연고’는 상처 피부궤양의 보조적 부분치료제로만 허가돼 있다. 2007년 4월과 5월 미국과 유럽연합에서 각각 허가받은 글락소스미스클라인(GSK)의 레타파물린(retapamulin) 성분 외용제도 있다. 이 약의 브랜드는 ‘알타백스’(Altabax) 또는 ‘알타고’(Altargo)다. 국내서도 ‘알타고연고’가 전문의약품으로 허가됐으나 2019년 8월 판매 부진으로 자진취하됐다. 레타파물린은 황색포도상구균(메티실린에 민감한 경우에만 해당, MRSA는 비해당) 또는 화농성 연쇄상구균으로 인한 농가진의 국소 치료제로만 허가돼 적응증 범위가 좁았다. 게다가 비쌌다. 다만 무피로신은 10~12일 동안 하루 3번 도포해야 하는 반면 레타파물린은 5일 동안 하루에 두 번만 도포하면 되는 게 강점이다. 오제녹사신은 메타실린, 무피로신, 퀴롤논계항균제에 대해 내성을 보이는 황색포도상구균이 증가하는 상황에서 등장했다. 최소한의 농도로 피부에 흡수되고 고농도로 피부 상층에 도달할 수 있는 능력도 우수하다. 오제녹사신은 동물모델에서 뮤피로신이나 후시딘과 비교해 빠른 미생물 제거효과를 보여줬다. 다만 아직 인간 대상 임상에서는 근거자료가 나오지 않았다. 또 황색포도상구균, 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis), 화농성연쇄상구균, 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae, B군 연쇄상구균) 등 미생물을 억제하는 최소억제농도(Minimal. Inhibitory Concentration, MIC)가 셋 중에서 가장 낮았다. 2020년 11월 18일 ‘Frontiers in Pharmacology’에 게재된 논문에 따르면 오제녹사신, 레파파물린, 무피로신, 후시딘산, 퀴놀론 등의 소아 농가진 관련 논문은 1건의 1상 연구 및 2건의 3상 연구 등 총 3건이었다. 이들 논문 분석연구에서 치료의 성공은 △삼출물/고름, 딱지, 접촉성 열(thermotouch) 양성, 통증 등을 아우르는 피부감염등급척도(skin infection rating scale, SIRS)가 0점인 경우 △홍반, 조직부종 및 가려움증 등이 0 또는 1 점, 이를 전부 더한 총 총 SIRS가 기저치(치료시작시점)에 비해 10% 이상의 감소된 것 등으로 정의했다. 결론적으로 이번 연구의 주된 유효성 평가지표는 치료 종료시의 임상반응(치료 성공 또는 실패)이었다.오제녹사신과 레타파물린, 위약 등을 비교한 첫 번째 3상 임상에서 치료의향( intention-to-treat, ITT) 그룹에서 오제녹사신의 유효성은 위약보다 우수했고, 레타파물린과 동등했다. 두 번째 무작위 이중맹검 3상 연구에서도 이런 사실이 재확인됐다. 나머지 1상 연구에서 36명의 오제녹사신 사용 환자 중 18명(50%)이 임상적 성공(clinical success)으로 분류됐고 나머지 50%는 임상적 개선으로 나타났다.  .부작용(AE)은 모든 연구에서 38명의 환자(5.9%)에서 49건이 보고됐으며 모두 경증 또는 중등도였다. 전반적으로 오제녹사신은 내약성이 우수했으며 보고된 이상반응은 치료와 관련이 없었다. 주된 부작용은 주사비, 지루성피부염이다. 이 논문의 연구책임자인 이탈리아의 기우시 다비노(Giusy Davino) 소아과 전문의는 “오제녹사신은 기존 항생제 감수성 및 내성  박테리아 모두에 대한 살균 활성을 보이고 다른 퀴놀론계 항균제처럼 연골과 뼈를 무르게 하는 유발 병변이 없기 때문에 소아의 근골격계 손상을 피하기 위해 플로오로퀴놀론계 항생제 사용 제한을 고려한다면 효과적인 옵션이 될 수 있다”고 결론지었다. 그는 “오제녹사신은 항생제 내성의 세계적 확산을 막는 데 필요한 옵션”이라며 “소아 농가진에서 1차 및 2차 치료제로서의 역할을 확인하고 특히 만성 피부질환 환자에서 피부흡수도를 평가하려면 실생활 분석 및 약리경제적 평가를 통해 더 많은 연구가 필요하다”고 덧붙였다.부광약품 관계자는 “오자넥스크림은 우수한 항균 치료효과로 기존 다른 항균 국소용 치료제보다 짧은 5일 투여로 농가진 치료가 가능하고 안전성 또한 우수해 생후 2개월 이상 소아부터 사용이 가능하다”고 설명했다. 

2022-01-18 00:35:41

골다공증은 비스포네이트, 부갑상선호르몬, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM) 등장으로 비약적인 치료성적 향상을 가져왔다. 1990년대 이전에는 고작 비타민D, 칼슘, 에스트로겐 등이 치료제의 전부였다.  그러나 치료의 중심인 비스포스포네이트(bisphosphonate) 계열 약물은 파골세포의 성숙을 지연시키고 빨리 소멸하게 함으로써 골흡수(골소실)를 억제하는 기능을 가졌다. 이에 따라 2000년대 초반까지만 해도 고관절과 척추뼈의 골밀도가 5년 이상 꾸준하게 상승해 골절 위험이 현저하게 감소한다는 점만 강조됐다. 그러나 임상연구가 오래 진행되면서 장기간 복용하면 파골세포 작용을 과도하게 억제한 나머지 정상적인 조골세포의 골생성까지 저하시킬 수 있어서 뼈 강도가 약해져 대퇴골(허벅지) 등의 비전형적 골절 또는 턱뼈괴사의 위험이 높아질 수 있음이 알려지게 됐다. 한마디로 비스포스포네이트는 ‘뼈 재형성의 과잉 억제’ ‘미세골절 복구 능력 손상’ ‘골격 취약성 증가’ ‘스트레스골절과 유사함’ 등을 특징으로 하는 ‘동결뼈’를 유발한다. 특히 턱뼈나 괴사나 골절은 뼈 재형성 감소, 허혈성(혈액공급 저하) 변화, 신생혈관 억제 등에 의해 유발돼 임플란트 시술이나 보철 치료에 중대한 걸림돌로 작용하고 있다. 아울러 상당히 흔하게 위장자극과 속쓰림이 나타난다. 다만 이 부작용은 약을 중단하거나 제대로 복용하면 피할 수 있다. 이밖에 뼈 또는 관절 통증, 또는 전신 통증. 근육 경련 또는 통증 등이 종종 부작용으로 나타난다.에스트로겐 요법은 골밀도를 높인다는 유용성에 불구하고 유방암, 난소암 등을 증가시킬 수 있다는 점에서 한계를 갖고 있다. 부갑상선호르몬은 혈중 칼슘 농도를 증가시킬 수 있어 고혈압, 부정맥, 췌장염을 유발 또는 악화시킬 수 있다. 관절통증, 근육경련, 현기증, 통증, 메스꺼움 등이 일반적인 부작용이다. 이런 상황에서 등장한 게 암젠의 ‘프롤리아프리필드시린지’(Prolia 성분명 데노수맙, Denosumab)와 이보다 더 진보한 같은 회사의 ‘이베니티주프리필드시린지’(Evenity 성분 로모소주맙 romosozumab)다. 프롤리아는 파골세포의 형성·활성화·생존에 필수적인 단백질 RANKL(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand)을 타깃으로 하는 유일한 생물의약품이다.  RANKL 억제제 단일클론항체로서 뼈를 분해하는 파골세포의 발달을 차단한다. 골절 위험이 높은 골다공증 환자, 특정 약물로 인한 뼈 손실 및 암의 뼈 전이가 있는 환자에게 사용된다. 2012년 메타분석에서 데노수맙은 암환자의 골절 위험을 줄이는 데 졸레드론산(zoledronate 오리지널 노바티스의 ‘조메타주사’(Zometa) 현재 국내 시판 중단)이나 파미드론산( pamidronate)보다 나은 것으로 나타났다. 2016년 11월 국내 허가를 받은 프롤리아는 원래 비스포스포네이트 성분의 경구용 치료제로 효과를 보지 못한 경우 2차 치료제로 프롤리아를 사용할 때에만 급여가 적용됐지만, 2019년 4월부터는 1차 치료제로 프롤리아를 쓰더라도 건보 혜택을 받을 수 있게 되면서 사용량이 폭발적으로 증가했다. 6개월에 한 번 피하주사하기 때문에 보통 주 1회 또는 월 1회 1정 복용하는 다른 약보다 복약순응도가 높다. 반면 이베니티는 2019년 5월 식품의약품안전처로부터 골절 위험이 높은 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료 및 골절 위험이 높은 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료제로 국내 허가를 받았다. 골다공증 치료제의 양대 축인 골흡수 억제제와 골형성 촉진제를 하나로 구현한 최초의 이중기전 골다공증 치료제다. 양날을 가진 이도류(二刀類)의 신무기가 등장한 셈이다. 이베니티는 인간화 단일클론항체(romosozumab-aqqg, IgG2의 일종)로서  골대사 억제 인자로 작용하는, 다시 말해 골형성을 억제하는 스클레로스틴(sclerostin)이란 표적을 억제한다. 이를 통해 골 형성을 증가시키고 이보다 다소 낮은 정도이긴 하지만 골흡수(골소실)을 증가시키는 두 가지 작용을 동시에 한다. 이베니티는 국내에서 외국과 마찬가지로 골절 위험이 높은 초고위험군 환자의 1차 치료제로 우선 권고하고 있다. 기존 비스포스포네이트 제제 중 한 가지 이상에 효과가 없거나  사용할 수 없는 환자 중 △65세 이상의 폐경 후 여성이며 △중심골(Central bone: 요추, 대퇴에서 이중 에너지 방사선 흡수계측(Dual-Energy X-ray Absorptiometry: DEXA)으로 측정한 골밀도 검사결과 T-score -2.5 이하이고 △골다공증 골절이 2개 이상 발생한 환자에 최대 1년간 건강보험 급여를 인정하고 있다.2021년 9월에 발표된 한 연구에서 투여 3개월째의 요추 골밀도 증가에는 이베니티가 프롤리아보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 류마티스관절염 및 중증 골다공증 환자를 대상으로 이베니티 투여 후 6개월 동안 관찰해보니 류마티스 활성화에 영향을 미치지 않음을 확인했다. 또 이베니티가 고관절 골절 또는 기타 비척추 골절을 예방하는 데 프롤리아보다 더 효과적인 것으로 확인됐다. 두 약은 모두 폐경을 겪은 여성의 골다공증에 권고되는 치료제이며, 골절 위험이 높다면 더 말할 나위 없다. 

2022-01-13 21:41:09

인구 고령화와 맞물려 전립선비대증 치료제 시장도 최근 몇 년 새 매년 5% 이상 커지고 있다. 현재 국내에서 처방 가능한 양성 전립선비대증(Benign prostatic hyperplasia, BHP) 치료제는 미국 식품의약국(FDA)에서 승인을 받은 두 가지 계열이다. 하나는 알파 교감신경 차단제이고, 나머지 하나는 5-알파 환원효소 억제제다.  전자는 증상 개선 속도가 빠르고 부작용이 경미해 부담이 없기 때문에 성욕감퇴 등을 유발하는 후자에 비해 더 보편적으로 처방된다. 알파차단제(Alpha-blockers)는 전립선과 방광경부에 존재하는 평활근 긴장을 조절하는 교감신경의 알파-1 수용체를 차단함으로써 전립선 폐색을 감소시킨다. 전립선과 방광의 근육을 이완시켜 배뇨 기능 향상을 돕는다. 반면 5-알파 환원효소 억제제(5α-reductase inhibitors, 5αRIs)는 전립선의 발달·성장·분화 및 기능에 중요한 역할을 담당하는 DHT(dihydrotestosterone, 디하이드로테스토스테론)의 생성을 억제해 전립선의 크기를 줄인다. 5-알파 환원효소 억제제가 더 근본적인 치료 기전을 갖고 있으나 증상 개선 속도가 느리고 성욕감퇴, 발기저하, 사정감소 등을 동반하므로 의사들은 이를 꺼려하는 환자의 동의 아래 알파차단제를 추천하는 게 수월하다. 알파차단제는 비뇨기의학과는 물론 가정의학과나 내과 등 비(非) 비뇨기과에서 주로 추천하기 때문에 5-알파 환원효소 억제제보다 확장성이 크다. 알파차단제를 중심으로 각 약물의 장단점을 비교해본다. 알파차단제는 전립선비대증의 약물치료에 가장 보편적으로 쓰인다. 대표적인 약제로는 △탐스로신(tamsulosin 또는 탐술로신) △테라조신(terazosin) △실로도신(silodosin) △독사조신(doxazosin) △알푸조신(alfuzosin) △나프토피딜(naptopidil) 등이 있다.탐스로신 성분의 한국아스텔라스의 ‘하루날디정’, 한미약품의 ‘한미탐스오디정’, ‘한미탐스캡슐’ 중심의 시장이 압도적으로 크다. 오리지널인 하루날이  2020년 기준 728억원의 처방 실적을 올려 지배력이 크고 한미약품의 두 제품이 하루날의 30%에 해당하는 222억원의 매출(전년 대비 27.6% 성장)을 올리고 있다. 한미는 비 비뇨기과 전문의를 대상으로 한 영업력이 더욱 강하기 때문에 다른 제약사들보다 고성장을 이룬 것으로 분석된다. 전립선비대증 약물의 비 비뇨기과 의사의 처방액 비중은 전체의 약 20~30%를 차지하는 것으로 보인다. 탐스로신은 대부분의 환자에서 투여상의 어려움이 없고 혈압과 맥박 등 심혈관계 부작용이 적은 게 장점이다. 하루날디의 특허 만료 이후 2016년 한미약품이 약의 크기는 동일하지만 함량은 높인 ‘한미탐스캡슐0.4mg’을 출시, 기존 0.2mg 탐스로신 치료제 시장에 새로운 경쟁판을 만들었다. 0.4mg 짜리 개량신약은 4년 동안의 시판후조사(PMS) 기간을 거치며 시장에서 빠르게 자리를 잡았고, 2019년 12월 PMS 만료 후에는 한국콜마의 ‘타미날서방캡슐0.4mg’ 등 0.4mg 함유 서방형 버전 80여 품목의 제네릭을 쏟아냈다. 탐스로신의 오리지널 제품에 비해 나머지 알파차단제 성분의 오리지널은 매출이 크게 떨어진다. 성분별 오리지널 약의 2020년 처방액은 테라조신 성분의 일양약품 ‘일양하이트린정’ 149억원, 실로도신 성분 JW중외제약의 ‘트루패스구강붕해정’ 및 ‘트루패스정’ 118억원, 독사조신 성분 화이자의 ‘카두라정’(현재는 비아트리스 ‘카두라엑스엘서방정’) 53억원, 알푸조신 성분 한독의 ‘자트랄엑스엘정’ 99억원, 나프토피딜 동아에스티의 ‘플리바스정’ 70억원 등이다.알파차단제는 복용한 지 2주 후부터 배뇨 증상이 빠르게 개선된다. 증상이 가볍고 전립선 크기가 40㎖ 미만일 때 치료효과가 더 우수하다. 또 전립선특이항원(prostate specific antigen, PSA) 수치에 영향을 주지 않는다. 여러 임상에서 알파차단제는 국제전립선증상점수(International Prosatate Symptom Score, IPSS)를 약 35~40% 낮추고 최대 요속을 약 20~25% 증가시키는 효과가 있는 것으로 입증됐다. 반면 전립선 크기가 작아지지는 않는 것으로 밝혀졌다. 흔한 부작용으로 기립성저혈압·어지럼증·두통·피로 등이 있으며 코막힘·사정장애·수술중 홍채긴장이완증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) 등도 드물게 보고되고 있다.알파1수용체는 1A·1B·1D 아형으로 나뉜다. 알파1A 수용체는 전립선에, 알파1B 수용체는 혈관에, 알파1D 수용체는 방광에 많이 분포한다.알파차단제의 주요 타깃인 알파1B·1D 수용체는 심혈관계에도 많이 존재해 혈관확장으로 인한 혈압강하 효과가 있다. 따라서 기립성저혈압·어지럼증 등 혈압저하와 관련된 부작용 발생빈도가 높다.알파1A 수용체는 눈의 홍채 이완 근육을 수축시켜 동공을 확대한다. 알파1 수용체 차단제를 복용할 경우 백내장 환자는 동공이 잘 확대되지 않는 홍채이완증후군으로 수술이 어려울 수 있어 다른 계열의 약제로 변경해야 한다.학회에 따르면 알파1A 수용체 선택성이 높은 약제에서 역행성 사정 등 사정장애가 더 많이 보고되는 것으로 알려져 있다. 이 수용체는 전립선뿐 아니라 정낭에도 많이 분포해 있기 때문이다. 사정장애는 투약 용량을 낮추면 개선된다. 이밖에 알파차단제는 환자의 0.1~5% 빈도로 간의 AST(GOT), ALT(GPT), LDH, ALP가 올라갈 수 있다. 혈당과는 큰 상관성이 없다. 알파 교감신경수용체 1A·1B·1D를 모두 차단하는 약물로는 알푸조신(Alfuzosin), 테라조신(Terazosin), 독사조신(Doxazosin)  등이 있다. 알파차단제 중 더 일찍 나온 약들이다. 테라조신은 알파1 차단제 중 효과와 안전성에 대한 임상데이터가 가장 풍부하다. 애보트가 처음에 고혈압치료제로 개발했을 정도로 혈압강하 효과가 커 고혈압을 동반한 전립선비대증 환자 치료에 유용하다. 다만 혈압을 심하게 낮출 수 있어 기립성저혈압 등 부작용에 유의해야 한다. 임상 결과 정상 혈압 전립선비대증 환자에서는 혈압 저하 관련 문제가 거의 없었다. 독사조신은 테라조신만큼 혈압강하 효과가 커 지나친 혈압감소에 유의해 용량을 조절해야 한다. 기립성 저혈압이 유발될 수 있어 장시간 눕거나 앉은 자세에서 천천히 일어나도록 신경 쓴다. 약물이 서서히 방출돼 혈중농도가 오래 지속되는 서방정 제제는 일반 정제보다 복용이 간편하다. 음식물에 영향을 받지 않아 식사와 관계없이 투약할 수 있다. 배뇨 기능뿐 아니라 발기능·성관계 만족도 등도 개선되는 것으로 보고되고 있다. 한국 화이자제약의 ‘카두라엑스엘서방정’ 등이 있다.알푸조신은 고혈압약의 효과를 증가시켜 기립성 저혈압 유발 위험을 높일 수 있다. 특이한 이상반응으로 빈도를 특정할 수 없는, 약제에 의한 2차성 혈소판감소증이 유발될 수 있으므로 유의한다. 대부분 서방정 제제로 복용이 간편하며 음식물과 함께 섭취하면 약 성분 흡수가 더 잘 돼 식후 복용이 권장된다. 알파수용체 중 1A·1D를 선택적으로 차단하는 약제에는 탐스로신(Tamsulosin 또는 탐술로신), 실로도신(Silodosin), 나프토피딜(naftopidil) 등이 있다.탐스로신은 알파1A·1D 수용체만 선택적으로 차단한다. 1D를 차단하므로 종래의 테라조신, 독사조신, 알푸조신 등 종래의 알파파단제보다는 빈도가 훨씬 낮지만 기립성저혈압을 유발할 수 있다. 기존 기립성저혈압 환자의 증상을 악화시킬 수 있으며 혈압이 정상인 사람에서도 기립성 어지럼증을 초래할 수 있다. 대한비뇨기과학회가 발표한 ‘2015 전립선비대증 진료권고안’에 따르면 다른 알파차단제보다 홍채이완증후군이 더 많이 보고되고 있으나, 정확한 원인은 밝혀지지 않았다. 실로도신은 알파1A 수용체에 보다 선택성이 높다. 따라서 역행성 사정이 가장 흔한 부작용으로 꼽힌다. 성적으로 활발한 환자에게 걸림돌이 될 수 있다. 역행성 사정이란 정액이 요도 뒤쪽, 즉 방광 내로 역류해서 음경 밖으로 사출되지 않는 것을 말한다. 반면 기립성저혈압·어지럼증·코막힘 등의 증상은 거의 나타나지 않는 것으로 보고되고 있다. 장점은 복용 2~6시간 내 최대 요속을 개선하는 등 효과 발현시간이 매우 빠르다. 나프토피딜은 알파1D에 대한 선택성이 현저히 높다. 알파1D 수용체는 알파1A 수용체보다 방광에 많이 분포돼 빈뇨·절박성·요실금·야간빈뇨 등 증상 개선에 더 효과적이다. 나프토피딜은 동아ST가 2009년 개발사 일본 아사히카세이(Asahi Kasei)제약과 국내 판매 독점 계약을 맺은 이후 3년 만에 국내에 출시됐다. 아사히카세이는 고혈압 치료제로서 혈압강하 효과가 낮아 개발을 중단하려던 로슈로부터 나프토피딜을 도입해 전립선비대증치료제로 재탄생시켰다. 전반적으로 나프토피딜은 탐스로신보다 부작용이 적고 효과 발현 시기도 빠른 것으로 나타났다. 반면 나이가 많고, 전립선 부피가 크고, PSA 수치가 높은 중증 환자에서는 상대적으로 치료효과가 떨어지는 경향을 보이는 게 단점이다. 극히 드물게 백내장 또는 녹내장 수술 중 홍채긴장저하증후군(IFIS)가 발생하고 혈소판감소증도 초래될 수 있다는 보고가 있다.알파차단제는 구강붕해정(Orally Disintegrated Tablet, ODT)으로 나온 게 많다. 입안에 놓어 침에 녹여서 약효를 발휘하는 정제이다. 물 없이도 복용하기 간편하고 알약을 삼키기 어려운 고령자를 위해 개발됐다. 또는 남에게 약을 먹는다고 티 내는 것을 감추기 위한 수단으로도 쓰인다. 알약을 충분히 삼킬 수 있다면 굳이 약가가 더 비싼 구강붕해정을 처방받을 필요가 없다. 구강붕해정의 경우 일반 정제 약품보다 복용량도 2배나 된다. 손실되는 약의 양이 많기 때문인데 불필요하게 복용량을 늘리는 것은 바람직하지 않다. 제약사들이 약값을 높이 책정받으려 의미 없는 구강붕해정을 내놓은 측면이 있다. 

2021-12-29 16:34:53

간질환 중 희귀질환에 속하는 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis, PBC)가 점차 늘어나는 추세다.  전세계적으로 12세 이상 인구 10만명당 29.3명, 여성에서는 42.8명으로 훨씬 많다. 60~70세 고령도 인구 10만명당 44.7명이나 차지한다. 간단히 말하면 고령 여성에서 상대적 비중이 높다. 이 질환은 간 문맥 내의 염증과 간내 담관 손상이 만성적으로 진행돼 담즙 정체와 간 섬유화가 발생하고, 결국 간경변증(원발성 담즙성 경화증(Primary Biliary cirrhosis)으로 진행한다.바이러스 및 독성물질 노출로 촉발 … 가려움증, 피로, 쉽게 멍듦, 지방변 등 증상 다양원인은 명확하지 않으나 자가면역반응에 의한 것으로 추정된다. 면역계가 자기 신체 조직을 공격하는 것으로 PBC가 종종 류마티스관절염, 피부경화증, 쇼그렌증후군, 자가면역성 갑상선염(하시모토병)에 의해 유발되는 것으로 보아 유력한 단서가 된다. PBC 환자의 95% 이상은 혈액에 일부 비정상 항체를 가지고 있는 것도 자가면역질환에 의한 것임을 말해준다. 이들 항체는 미토콘드리아(세포에서 에너지를 생산하는 미세구조)를 공격한다. 그러나 이들 항체가 담관 파괴에 직접 관여하지는 않고 다른 면역세포들이 담관을 공격한다. 이를 촉발하는 요인은 명확하지 않으나 아마도 바이러스나 독성물질에 대한 노출이 담관 공격을 유도하는 것으로 보인다. PBC의 초기 증상은 여느 간질환과 마찬가지로 가려움증과 피로다. 자가면역질환의 성격을 띤다는 측면에서 구강건조 및 안건조증도 나타난다. 증상 발현 후 몇 달 또는 몇 년이 지나 피부가 검해지고 신경이 손상되는 신경병증, 상복부 불편감, 가려움증, 부종, 정맥류, 지방이 피부에 쌓이는 황색종이 나타날 수 있고 보이지 않을 수도 있다. 심해지면 황달, 복수, 간경변증으로 이어진다. 다행히도 건강검진 보편화에 따라 국내서는 PBC 환자의 70% 이상이 무증상기에 조기 발견된다. 급격히 진행하는 황달을 특징으로 하는 간부전기에 접어들면 예후가 매우 불량해진다. 이 때 혈청 빌리루빈이 2.0mg/dL이면 생존기간 중앙값이 4년, 6.0mg/dL이면 2년이다. 그러나 초기에 발견하여 적절한 치료를 하면 정상인과 비슷한 생존율을 기대할 수 있다.담즙 정체로 지용성 비타민이 제대로 흡수되지 않아 비타민D 결핍으로 인한 골다공증, 비타민K 결핍으로 인한 출혈 경향 및 멍들기 쉬움 등이 나타난다. 신체가 지방을 흡수하지 못해 대변이 부드럽고 양이 늘어나며 기름투성이에 냄새가 역겨운 지방변을 보게 될 수도 있다. ALP, GGT 수치 높고 AMA 양성이면 의심 … 영상진단은 보조수단, 모호할 때 확진은 간 생검진단을 위해서 우선 혈액검사를 하게 된다. 간검사를 통해 간질환과 담관 손상을 알리는 지표를 파악하게 된다. 알칼리인산분해효소(ALP), 감마글루타밀전이효소(GGT)의 상승을 보이는 만성담즙정체를 동반할 때에는 PBC을 의심해야 한다. 간경변증이 없는 환자에서 알칼리인산효소 상승 정도와 조직학적 염증 및 담관 손상의 정도는 비례한다.자가면역성인지 파악하기 위해 혈액에서 항미토콘드리아 항체(AMA)를 측정한다. AMA는 다른 간장애가 있더라도 PBC가 아니라면 거의 발현하지 않는다. AMA 검사상 양성은 매우 신뢰할 수 있는 자가면역질환 징후다. 그러나 PBC 환자 중에서도 소수는 AMA가 없기도 한다. PBC 환자의 절반 이상이 담즙 정체의 결과로 총 콜레스테롤 수치를 포함해 혈중 지방(지질)이 올라간다. 아미노전이효소(AST, ALT)의 가벼운 상승이 동반될 수 있으며 면역글로불린M(IgM)도 상승한다. 더욱 증세가 심해지면 빌리루빈 상승, 알부민 저하, 혈소판 감소 등이 동반된다. 영상검사는 확인에 도움이 되고 유사한 징후 및 증상을 감별하는 단서가 되지만 확진 수단은 아니다. 초음파는 고주파 음파로 신체 내부 구조의 이미지를 생성한다. 파이브로스캔은 초음파와 유사한 프로브를 사용해 간의 흉터를 감지할 수 있다.자기공명담관췌장조영술(Magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)은 자기공명영상(MRI) 원리를 이용해 장기와 담관의 상세한 이미지를 생성한다. 자기공명탄성검사(Magnetic resonance elastography, MRE)은 MRI와 음파를 결합해 내부 장기의 시각적 지도(엘라스토그램)를 생성한다. 간경변증의 징후일 수 있는 간의 경화(섬유증)를 감지하는 데 사용된다.진단이 불확실한 경우 간 생검 통해 확진한다. 가는 바늘을 사용하여 작은 절개를 통해 간 조직의 작은 샘플을 떼어낸다. 완전 치료제는 없고 UDCA, OCA가 담즙 정체 해소, 간 흉터 감소 PBC에 대한 완전 치유법은 현재 없다. 다만 질병의 진행을 늦추고 합병증을 예방하는 데 도움이 되는 약물을 사용하고 있다. 우르소데옥시콜린산(Ursodeoxycholic acid, UDCA)은 우르소디올(ursodiol)는 효과가 확인되고 비용 대비 효과과 뚜렷한 PBC의 표준치료다. UDCA를 13~15 mg/kg/day 투여한다. UDCA는 간 손상을 줄여주고 수명을 연장하며 간이식 필요 시기를 늦춰주는 효과가 입증돼 있다. 국내서는 대웅제약의 ‘우루사정’이 대표상품이다. UDCA는 담즙을 구성하는 한 성분으로 정체된 담즙을 이동시키는 데 도움이 된다. UDCA는 간 기능을 개선하고 간 흉터(간 섬유화)를 줄이는 것으로 보인다. 가려움증과 피로 개선에는 덜 도움이 되는 것으로 보인다. 부작용으로 체중 증가, 탈모, 설사 등이 나타날 수 있다.인터셉트파마슈티컬스(Intercept Pharmaceuticals, 나스닥 ICPT)의 ‘오칼리바’(Ocaliva, 성분명 오베티콜린산 obeticholic acid, OCA)는 2016년 5월 27일에 미국 식품의약국(FDA)으로부터 PBC 치료제로 승인받았다. 임상연구에 따르면 단독 또는 우르소디올 병용요법으로 12개월 동안 투여하면 간 기능을 개선하고 간 섬유화를 늦출 수 있는 것으로 나타났다. UDCA만으로 치료되지 않을 때 단독 사용 또는 병용하는 게 원칙이다. 그러나 가려움증을 증가시킬 수 있어 사용이 제한되는 경우가 많다. 진행성 간질환이 있다면 신중하게 사용해야 한다.PBC 약리작용이 NASH 치료제와 겹치지만 아직은 성공적 없어 많은 PBC 약물이 비알코올성지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 적응증을 추구하고 있는 가운데 오칼리바도 이 경쟁 대열에 나섰다. 그러나 미국에서 지난해 7월 승인을 거절당한 데 이어 유럽에서도 승인 신청을 지난 12월 9일 자진 철회했다. FDA는 작년에 대리 조직병리학 평가변수를 토대로 예측된 OCA의 유익성이 불확실하고 잠재적인 위험성보다 충분히 크지 않다며 추가적인 데이터를 제출할 것을 권고하면서 승인을 거절했다.같은 맥락에서 시마베이테라퓨틱스(CymaBay Therapeutics 나스닥 CBAY)가 NASH 및 PBC 치료제로 개발하던 셀라델파(seladelpar)도 2019년 11월 담도 손상이 있거나 없는 경계면 간염이 발견되는 비정형 조직학적 소견(atypical histological findings, including histology characterized as an interface hepatitis presentation, with or without biliary injury) 부작용이 임상시험 도중 발견돼 임상을 중단한 바 있다. 실험적인 PBC 약물들 … 페노피브레이트·부데소나이드·세타낙시브 페노피브레이트(fenofibrate)는 PBC를 어떻게 완화하는지 기전이 밝혀져 있지만 증상을 완화하는 게 확인됐다. 이 약은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이 두 질환의 복합형에 처방된다. 이 약은 fenofibric acid로 전환돼 peroxisome proliferator activated receptor α(PPAR-α)를 활성화함으로써 저밀도지단백 지방분해효소(lipoprotein lipase, LPL) 활성을 증가시키고, LPL 저해제인 apoprotein C-III의 생성을 감소시켜 지방분해(lipolysis)를 증가시키는 기전을 갖고 있다. 페노피브레이트는 UDCA 와 함께 복용하면 간염증효소 수치나 중성지방, 콜레스테롤 등 생화학검사 수치가 호전된다는 소규모 연구결과가 나와 있다. 일부 PBC 환자의 간염증과 가려움을 감소시킨다. 그러나 장기적인 이점을 확정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 부데소나이드(Budesonide)는 스테로이드의 일종으로 천식, 아토피피부염 등에 많이 쓰이는 성분이다. 지난 16일 스웨덴 칼리디타스테라퓨틱스(Calliditas Therapeutics, 나스닥 CALT)는 부데소나이드가 함유된 ‘타페요’(Tarpeyo) 장용성 서방형 캡슐로 FDA로부터 희귀 자가면역 신장질환의 일종인 원발성IgA신병증(immunoglobulin A nephropathy, IgAN) 적응증을 승인받기도 했다.부데소나이드는 UDCA와 병용하면 PBC에서 잠재적인 이점이 있을 수 있다. 그러나 이 약은 더 진행된 PBC 환자에서는 스테로이드 관련 부작용을 겪을 수 있다. 진행된 PBC에 부데소나이드를 권장하려면 더 많은 장기시험이 필요하다.칼리디타스의 NOX 저해제 후보물질 세타낙시브(setanaxib)는 지난 8월 9일 PBC 치료제로 FDA 패스트트랙 심사 대상으로 지정받았다. 지난해 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 임상에서 긍정적인 결과를 보여줬다. 지난 여름에 나온 임상 2상시험에서는 간섬유화스캔(Fibroscan) 결과 유의미한 항 섬유화 활성을 입증했고 양호한 내약성 프로필을 나타냈다. 피로감 개선 정도도 통계적으로 유의할 만한 수준이었다. 칼리디타스는 연내에 PBC 환자 대상 2/3상 임상에 들어갈 계획이다.가려움증을 다스리는 약물들 … 항히스타민제·리팜핀·아편유사제·서트랄린·콜레스티라민  PBC로 인한 가려움증은 다양한 약물로 다스린다. 우선 디펜하이드라민(diphenhydramine), 하이드록시진 염산염(hydroxyzine hydrochloride), 로라타틴(loratadine)과 같은 항히스타민제가 가려움증을 줄이기 위해 일반적으로 쓰인다. 가려움증으로 인한 불면을 해소하는 데에도 도움이 된다. 리팜핀(Rifampin)은 항생제이자 결핵약이면서 가려움증을 멈출 수 있다. 정확한 기전은 모르지만 혈액 내 가려움증 유발 화학물질에 의한 뇌 반응을 차단하는 것으로 추정된다.콜레스티라민(Cholestyramine)은 고콜레스테롤 혈증, 고콜레스테롤+고중성지방 복합증 치료제이다. PBC 가려움증을 완화하는 적응증도 갖고 있다. 산제로서 음식이나 액체와 혼합해서 복용한다. 보령제약의 ‘보령퀘스트란현탁용산’이 대표적이다. 서트랄린(Sertraline)은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 계열 항우울제로 가려움 증장을 줄이는 데 도움이 딘다. 날트렉손(naltrexone), 날록손(naloxone) 같은 아편유사제는 간질환과 관련된 가려움증을 완화시킬 수 있다. 리팜핀과 같은 기전으로 작용하는 것으로 보인다. 이밖에 UDCA+자외선치료 병행을 통해 완화할 수 있다.안구건조증·구강건조증·고지혈증·골다공증 등 합병증 관리 약물안건조증과 구강건조증은 약국에서 구입하거나 처방전을 통해 구입할 수 있는 인공 눈물과 타액 대용품의 도움을 받을 수 있다. 껌을 씹거나 딱딱한 사탕을 먹는 것도 침을 더 많이 만들고 구강건조를 완화하는 데 도움이 될 수 있다.PBC로 인한 지용성 비타민 흡수 저하로 인해 비타민D 및 칼슘 결핍이 오고 이로 인해 골다공증이 우려된다면 관련 보충제를 복용한다. 비타민D 및 칼슘은 골다공증을 예방 또는 진행 지연에 도움을 준다. 비스포스포네이트 또는 라록시펜도 골다공증 예방 및 지연에 보탬이 된다. 지용성 비타민 A, D, E는 경구로 복용하면 되고 비타민 K는 주사로 투여한다. 체중이 부하되는 걷기나 가벼운 중량을 드는 근력운동을 병행하면 더욱 좋다. 또 철 결핍성 빈혈이 있으면 철분제를 투여한다.혈중 콜레스테롤 수치가 높으면 스타틴(statin) 계열의 고지혈증 치료제를 쓴다. 페노피브레이트나 콜레스티라민 등도 고지혈증 개선에 쓰는 전문약이다. 식이요법으로는 저지방식이 권장된다. 체중 유지를 위해 중쇄지방산(MCT)을 복용할 수 있다. 충분한 열량을 섭취하되 소량씩 자주 먹는다. 간성 혼수가 있으면 단백질의 양을 제한한다. 부종이 있으면 염분을 제한한다. 심한 복수와 부종에는 복수천자나 이뇨제로 체액을 배출한다. 약물로 더 이상 PBC를 조절할 수 없고 간부전이 시작되면 간이식이 생명 연장에 도움이 될 수 있다. 간이식은 대체로 PBC 환자에게 매우 좋은 장기적 결과를 가져온다. 그러나 종종 이식 후 몇 년 뒤에 PBC가 재발하기도 한다. 

2021-12-21 09:44:13

화학의약품 및 바이오의약품으로 지금까지 코로나19 관련 미국 식품의약국(FDA) 긴급사용승인을 받은 품목은 모두 11개다. 길리어드사이언스의 ‘베클루리주사’(Veklury 성분명 렘데시비르 remdesivir)라는 항바이러스제 1종과 릴리, 리제네론(로슈), 글락소스미스클라인 등이 내놓은 단일클론항체 3종 등 4종을 제외한 7개를 집중 소개한다.프레제니우스메디컬의 multiFiltrate PRO System and multiBic/multiPlus Solutions은 지속적신장투석치료(continuous renal replacement therapy, CRRT)을 위한 의료기기 겸 관련 액제 치료제로 2020년 4월 30일 승인됐다.같은 회사의  Fresenius Kabi Propoven 2%액은 16세 이상 중환자치료실 기계적 호흡시 필요한 프로포폴(propofol) 성분의 안정유지 주사제로 같은 해 5월 8일 허가받았다.  박스터가 개발한 REGIOCIT 대체용액은 CRRT 체외순환 과정에서 나타날 수 있는 국소적 응혈을 막기 위한 구연산 성분의 제제다. 일명 regional citrate anticoagulation(RCA) 용도로서 체외 회로의 필터 통과 이전에 혈액에 구연산염을 주입해 응고 캐스케이드의 여러 단계의 핵심 보조인자인 이온화된 칼슘과 킬레이트 결합한다. 구연산-칼슘 복합체는 주로 여과 및 투석에 의해 제거된다. 2020년 8월 13일 승인받았다. 코로나19 감염후 회복기 환자에서 추출한 혈장치료제(COVID-19 convalescent plasma)는 같은 해 8월 23일 허가받았다. 회복기 환자 혈장치료제는 특정 제품을 지칭하는 것은 아니며 유효성 논란이 지금도 지속되고 있다. 또 프로포폴 성분의 안정유지 주사제로서 농도를 1% 낮춘 비브라운(B.BRAUN)의 Propofol‐Lipuro 1%이 2021년 3월 12일 추가로 허가됐다. 또 자가면역질환 치료제로서 코로나19로 인한 사이토카인방출증후군(cytokine release syndrome, CRS, 일명 사이토카인폭풍)을 완화시키는 약물로는 릴리의 ‘올루미언트’와 로슈의 ‘악템라’가 허가돼 있다.‘사이토카인 폭풍’ 잠재우는 면역억제제 2종 릴리의 류머티스관절염 치료제 ‘올루미언트정’(Olumiant 성분명 바리시티닙 baricitinib)은 길리어드의 ‘베클루리’와 병용요법제로 2020년 11월 19일에 긴급사용승인을 얻었다. 보충적 산소공급, 침습성 기계적 인공호흡, 체외막산소공급(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) 등을 필요로 하고 코로나19 감염이 의심되거나 확진받은 2세 이상의 소아 및 성인 입원환자들을 위한 치료제로 허가됐다. 임상시험에서 올루미언트+베클루리는 위약+베클루리보다 회복에 걸리는 기간을 하루 앞당겨 12.5%의 개선을 보였다. 회복기간은 올루미언트 병용군 7일로, 위약 병용군 8일이었다. 29일차에 증상이 진행돼 환자가 사망했거나 인공호흡이 필요한 환자 비율도 전자가 후자에 비해 각각 35%, 23% 더 낮았다. 올루미언트는 염증이 발생하는 경로에 관여하는 효소들의 활동을 차단하는 야누스 인산화효소 저해제(JAK inhibitor)의 일종이다. 중등도~중증에 이르는 활동성 류마티스관절염 치료제로 FDA 허가를 취득한 경구용 정제다. 로슈의 인터류킨-6(IL-6) 수용체 억제제 류마티스관절염 치료제 ‘악템라주’(Actemra) 성분명 토실리주맙, tocilizumab)는 2021년 6월 24일에 코로나19 치료제로 허가받았다. 허가사항에 따라 전신성 코르티코스테로이드를 투여받으면서 보충적 산소공급, 비침습적 또는 침습적 기계적 인공호흡 및 체외막 산소공급(ECMO) 등을 필요로 하는 2세 이상의 소아‧성인 코로나19 입원 환자들에게 투여하게 돼 있다. 그러나 외래환자 치료용으로는 쓰이지 못한다. 악템라는 2020년부터 ‘RECOVERY’, ‘EMPACTA’, ‘COVACTA’, ‘REMDACTA’ 등 4건의 임상을 진행했는데 해석에 따라 효과의 있고 없음이 번복돼 의구심을 많이 받았다. RECOVERY 임상은 중증 코로나19 폐렴 증상을 나타내는 입원환자 총 4116명을 충원한 후 무작위 분류를 거쳐 각각 악템라+표준치료(렘데시비르+덱사메타손), 단독 표준치료를 비교했다. 1차 평가지표는 28일에 걸친 추적조사 후 사망률로 각각 30.7%, 34.9%를 기록해 통계적으로 유의한 결과가 나왔다. 또 퇴원할 때까지 걸린 기간은 악템라 병용군은 19일, 단독 표준치료군은 28일 이상이었다. EMPACTA 임상은 총 389명의 코로나19 폐렴 입원환자들을 대상으로 28일의 추적조사 후 기계적 인공호흡을 필요하게 됐거나 사망한 환자 수를 비교했다. 그 결과 악템라 투여군은 12.0%로 위약대조군의 19.3%를 밑돌았다. EU 정식 승인 치료제는 모두 3가지 … 그 중 셀트리온 ‘렉키로나’ 포함유럽연합(EU)이 승인한 코로나19 치료제는 미국에서도 승인된 ‘베클루리’와 리제네론의 이중 칵테일 단일클론항체인 ‘로나프레브’(Ronapreve 성분명 카시리비맙/임데비맙, casirivimab / imdevimab) 외에 한국 셀트리온의 ‘렉키로나주’(Regkirona 성분명 레그단비맙 regdanvimab)가 있다. 렉키로나주는 2021년 11월 12일 EU로부터 정식 품목허가를 획득했다. 렉키로나를 투여한 고위험군 환자군에선 중증환자 발생률이 위약군 대비 72% 감소했으며 임상적 증상 개선 시간(회복시간)도 위약군 대비 4.7일 이상 단축되며 통계적 유의성을 확보했다. 단일클론항체로서 여느 동일 계열 제품과 비교할 때 비슷한 효과를 보인다. EU에서 아직 승인되지 않았으나 특별한 경우에 사용할 수 있도록 회원국에게 추천되고 있는 약물은 밤라니비맙/에테세비맙, 덱사메타손, 몰누피라비르, 소트로비맙 등이다. 신약승인 신청서를 제출하고 허가를 기다리고 있는 것은 스웨덴 제약사 소비(Swedish Orphan Biovitrum AB, Sobi)가 개발한 ‘키너렛’(Kineret 성분명 아나킨라 anakinra), 미국 머크(MSD)의 ‘라제브리오’(Lagevrio, 성분명 몰누피라비르 molnupiravir, 개발 코드명 MK-4482, EIDD-2801), 로슈의 ‘악템라’, 릴리의 ‘올루미언트’, 화이자의 경구용 항바이러스제인 ‘팍스로비드’(Paxlovid, 성분명 PF-07321332 + ritonavir) 등이다. 이 중 키너렛는 인터루킨1 수용체 길항제로서 류마티스관절염, 크라이오피린 관련 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes), 가족성 지중해열, 스틸병, 인터루킨1 수용체 길항제 결핍증(Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist, DIRA) 등을 치료하는 데 이미 사용되고 있는 피하주사제다. 키너렛는 염증성 자가면역반응을 억제한다. 올해 7월에 임상에 들어가 10월에 완료했다. 인터루킨에 의해 매개되는 코로나19 관련 염증 및 조직손상을 줄일 수 있을지 기대를 모으고 있다.  그리고 유럽에서 순차심사(rolling review)가 진행되고 있는 것으로는 아스트라제네카의 단일클론항체 칵테일인 ‘이부실드’(Evusheld 성분명 틱사게비맙/실가비맙 tixagevimab/cilgavimab, 개발코드명 AZD7442)로서 올 10월 14일 심사가 시작됐다. 이미 올 11월에 바레인에서 면역결핍증을 앓거나 면역억제제를 복용하는 성인, 전염 위험이 있는 직업을 가진 성인을 대상으로 제한적으로 사용할 수 있는 예방약으로 긴급사용승인을 받았다. 같은 달 호주에서도 18세 이상을 위한 코로나19 예방약으로서 가승인(임시등록(provisional registration)의 전단계)을 얻었다. 이부실드는 코로나19 경증과 중등증 환자에서 통계적으로 유의미한 입원 및 사망 위험 감소효과를 얻었다. 아스트라제네카는 지난 8월 미국, 영국, 스페인, 프랑스, ​​벨기에 등에서 코로나19에 감염되지 않은 참가자 5197명을 대상으로 위약과 비교한 연구결과를 발표했다. 피험자의 75%는 종종 백신 접종의 효과가 미약하거나 없었고 동반질환을 갖고 있었다. 임상 결과 이부실드는 위약에 비해 코로나19 발병 위험을 77% 감소시킨 것으로 나타났다. 이부실드 투여군은 심각한 코로나19 증상이나 사망이 없었다. 위약군에서는 2명의 사망과 3명의 심각한 증상 발현이 나타났다. 

2021-12-02 17:24:28

신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19)를 겨냥한 항바이러스제제는 현재 승인된 주사제 1종과 신약승인을 앞둔 2종의 먹는 약이 경쟁을 펼칠 구도다. 과거 혈액 유래 항체는 코로나19에 걸렸다 회복된 환자에서 피를 뽑아서 만드는데 그 과정이 복잡하고 유효성도 들쑥날쑥해 거의 대부분의 제약사가 작년 말과 올해 초 백기를 들었다. 백신은 예방약이어서 치료제와는 별개의 트랙이다. 코로나19 항바이러스제로는 이미 허가된 길리어드사이언스의 ‘베클루리주사’(Veklury 성분명 렘데시비르 remdesivir), 아직 허가받지 않은 미국 머크(MSD)와 플로리다주 마이애미 소재 생명공학기업 리지백바이오테라퓨틱스(Ridgeback Biotherapeutics)가 공동 개발한 먹는 약 ‘라제브리오’(Lagevrio 성분명 몰누피라비르 molnupiravir, 개발코드명 MK-4482, EIDD-2801), 라제브리오를 현격한 약효 차이로 납작하게 누른 화이자의  ‘팍스로비드’(Paxlovid, 성분명 PF-07321332 + ritonavir) 등이 있다.  반면 스위스 로슈와 미국 매사추세츠주 보스턴 소재 아테아파마슈티컬스(Atea Pharmaceuticals)가 공동 개발 중인 경구용 항바이러스제인 ‘AT-527’은 지난 10월 19일 임상 2상 실패 소식을 전해 주가가 폭락했다. 이들 회사는 신약승인 신청을 철회했으며 내년 2월 제휴 계약 완전 종결을 선언했다.여전의 유효성 논란의 중심에 서 있는 ‘베클루리’ 베클루리는 도널드 트럼프 전 미국 대통령이 재선을 위해 코로나19 치료제의 신속 개발을 독려하는 가운데 수혜를 본 첫 코로나19 공식 치료제다. 작년 5월에 미국 식품의약국(FDA)의 긴급사용승인을 받았고 같은 해 10월에는 정식승인을 얻었다. 렘데시비르 첫 승인의 기반이 된 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM) 논문(2020년 10월 8일 최종본)에 따르면 코로나19 입원 환자 1062명을 대상으로 541명에는 렘데시비르를, 521명에게는 위약을 무작위로 배정해 투약한 결과 전자는 회복기간 중앙값이 10일(9~11일)인 반면 위약 투여군은 15일(13~18일)로 5일가량 단축됐다. 치료 후 15일 시점의 사망률 추정치는 렘데시비르 6.7%, 위약 11.9%였다. 29일 시점에서는 각각 11.4%, 15.2%였다. 중대한 이상반응은 렘데시비르 투여군 532명 중 131명(24.6%), 위약 투여군 516명 중 163명(31.6%)에서 보고됐다. 이같은 유효성, 안전성의 차이가 크지 않다고 보는 전문가들이 많았다. FDA는 이 결과를 근거로 지난 1일 렘데시비르를 산소포화도 94% 이하인 중증 환자에 한해 긴급사용허가(EUA)를 승인했다. 하지만 경증에서는 오히려 상대적으로 렘데시비르의 사망률이 높아 처방하지 말 것을 권고했다. 최종 허가 전에 몇 번의 부정적인 데이터가 나왔지만 트럼프의 재촉에 결국 승인됐고 미국 의사들은 별 수 없이 이 약을 채택해야 했다. 길리어드 임직원들은 한동안 입원 환자들의 절반을 베클루리로 치료했다고 자랑했다. 그러나 2020년 10월 15일, 세계보건기구(WHO)는 입원 환자 1만1266명을 상대로 진행한 ‘Solidarity’ 임상시험에서 렘데시비르가 환자의 입원 기간을 줄이거나 사망률을 낮추지 못했다는 연구 논문을 게재했다. 그 해 3월부터 10월 초까지 30개국 500개 병원에서 입원 환자 1만1266명을 대상으로 렘데시비르와 하이드록시클로로퀸, 로피나비르, 인터페론 등 4가지 약물의 효과를 측정했더니 인공호흡의 필요성, 병원 입원기간, 전체적인 사망률 등에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않았다는 게 WHO의 결론이었다. 올해 7월 발표된 노르웨이에서 181명의 소수 환자를 하는 NOR-Solidarity 임상시험에서도 비슷한 결론이 나왔다. 그러나 길리어드는 ‘엄정한’ 검토가 아니며, 이미 3개의 연구가 베클루리의 장점을 개략적으로 보여줬다고 깔아뭉갰다. 베클루리는 지난해 19억달러를 벌어들여 애널리스트들의 추정치인 13억4000만 달러를 웃돌았다. 올해 매출은 올 초에 30억달러까지 내다봤으나 지난 10월말에는 21억5000만달러로 길리어드가 하향 조절했다. 그만큼 이 약의 효과에 대한 불신은 큰 편이다. MSD 먹는 코로나19 치료제 당초 기대보다 덜 효과적, 사망위험 감소 효과 50%서 30%로 하락MSD의 경구용 코로나19 치료제는 지난 10월만 해도 코로나19로 인한 사망 및 입원 위험을 절반가량 줄인 것으로 기대를 모았으나 11월 26일 업그레이드된 새로운 분석에서 기존에 알려졌던 것보다 덜 효과적인 것으로 나타났다.이 약은 11월 4일 영국에서 ‘라제브리오’란 브랜드로 처음 승인받았다. 미국과 유럽연합(EU)에서는 각각 긴급사용승인 심사 및 순차심사가 진행 중이다. 영국 승인은 백신을 맞지 않은 경증~중등도 코로나19 외래 환자 775명을 대상으로 진행한 3상 ‘MOV3-OUT’ 임상시험에서 나온 긍정적인 중간분석 결과를 토대로 이뤄졌다. 이 중 평가 가능한 762명을 분석한 결과 몰누피라비르 투여군(385명)은 30일 이내에 입원하거나 사망한 비율이 7.3%(28명)인 반면 위약 투여 대조군(377명)은 14.1%(53명)였다. 입원 및 사망 위험을 절반 가까이 낮춘 셈이다. 또 약물 투여 기간 이후 사망한 사례는 몰누피라비르군 0명, 위약군 8명이었다. 피험자들은 무작위 분류가 이뤄진 시점으로부터 5일 이내에 증상이 드러나기 시작했고, 심장병이나 당뇨병과 같이 취약한 예후와 관련이 있는 위험요인들을 최소한 한 가지 이상 갖고 있었다. 그러나 11월 26일 공개된 MOVe-OUT 임상시험 업데이트 내용은 실망스러웠다. 새로운 데이터는 현재 연구에 등록된 모든 참가자(1433명)를 포함한다. 몰누피라비르 치료군의 입원 또는 사망 비율은 6.8%(48/709), 위약군은 9.7%(68/699)로 절대 위험 감소율 격차는 3.0%였다. 몰누피라비르는 입원 또는 사망 위험을 위약과 비교했을 때 30% 정도 감소시킨 것으로 분석됐다. 위약군에서는 9명, 몰누피라비르 치료군에서는 1명의 사망자가 보고됐다. 몰누피라비르의 이상반응 프로필은 중간분석에서 보고된 것과 일치했다.MSD 측은 지난 10월에 제출된 신약승인 심사자료가 통계적 기준을 충족했고, 외부 독립적 데이터모니터링위원회의 권고와 FDA 동의에 따라 중간분석결과를 바탕으로 제출됐기 때문에 승인에는 별 문제가 없을 것이라고 예상했으나 50%에서 30%로의 감소는 난감한 일이 아닐 수 없다. 만약 몰누피라비르가 승인을 얻었다 하더라도 이런 결과는 향후 각국이 구매 계약을 체결할 때 마이너스 요인으로 작용할 전망이다. 요컨대 비록 MSD의 치료제가 유효성에서 화이자에 크게 밀리기는 하지만 무난하게 허가가 나올 것으로 예상된다. MSD와 화이자의 경구용 치료제는 서로 다른 작용 기전을 통해 바이러스 복제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 11월 30일 현재 FDA 자문위는 MSD 치료제 승인 여부를 논의했고 이를 표결에 부친 결과 찬성 13표, 반대 10표로 승인 권고 결정을 내렸다. 미국 제약업계는 몰누피라비르가 중증으로 발전될 가능성이 높은 환자로만 제한적으로 처방되고 임신 중에는 권장되지 않을 것으로 점쳤다. 아울러 하루 전인 29일 MSD는 몰누피라비르가 델타 변이에 항바이러스 특징을 보인다고 설명했으나 이제 막 새로 등장한 오미크론 변이에 대해서는 언급하지 않았다. 백신에 이어 항바이러스제까지 ‘화이자’의 연이은 대박 ‘팍스로비드’ 화이자는 코로나19 백신 성공에 이어 경구용 항바이러스 치료제에서도 대박을 낼 조짐이다. 지난 11월 5일 공개한 경구용 항바이러스제인 팍스로비드(Paxlovid, PF-07321332 + 리토나비르 ritonavir) 2/3상 임상시험 자료에 따르면 이 약은 코로나19 관련 입원 또는 사망 위험을 위약 대비 89% 감소시킨 것으로 나타났다. MSD가 개발한 ‘몰누피라비르’가 50% 감소를 입증한 것에 비하면 큰 격차다. 화이자는 중증 질환 위험이 높은 비(非) 입원 성인 코로나19 환자를 대상으로 팍스로비드와 위약을 무작위 배정, 이중맹검 방식으로 비교 평가한 EPIC-HR 임상시험을 진행했다.중간분석 결과증상 발현 후 3일 이내에 치료받은 환자 중 치료 후 28일차까지 입원한 환자 비율은 팍스로비드 치료군이 0.8%(389명 중 3명)이며 위약군은 7.0%(385명 중 27명)으로 통계적 유의성이 아주 높은 것(p값 0.0001 미만)으로 평가됐다. 사망자는 팍스로비드 투여군에서는 나오지 않았으며 위약군에서는 7명(1.8%)의 사망이 보고됐다. 또 증상 발생 후 5일 이내에 치료받은 환자(좀 더 중증인 환자) 가운데 28일차까지 입원한 환자 비율은 팍스로비드 치료군이 1.0%(607명 중 6명), 위약군은 6.7%(612명 중 41명)였다. 사망자는 각각 0명과 10명(1.6%)였다. 이들 임상데이터를 종합하면 팍스로비드의 위약 대비 입원 또는 사망 감소 효과는 89%로 분석됐다.화이자가 직접 개발한 팍스로비드가 FDA 승인을 받는다면 SARS-CoV-2-3CL 프로테아제 억제제로 설계된 동종 최초의 경구용 항바이러스제가 될 전망이다. 팍스로비드는 자체 발굴한 PF-07321332와 에이즈(HIV) 치료용 항바이러스제 리토나비르(ritonavir)를 배합한 복합제다. 리토나비르는 코로나19 유행이 막 시작된 2020년 3월 임의적인 1차 치료제로 국내외에서 선정됐던 애브비의 ‘칼레트라정’(KALETRA 성분명 로피나비르·리토나비르 lopinavir·ritonavir, 각 100/50mg)의 한 성분이다. 팍스로비드는 1일 2회, 한번에 3정을 복용해야 한다.PF-07321332는 코로나19 바이러스의 복제에 필요한 SARS-CoV-2-3CL 프로테아제를 억제한다. 저용량의 리토나비르는 PF-07321332의 대사 또는 분해를 늦추어 더 높은 농도에서 활성 상태를 유지, 바이러스 퇴치에 도움이 되도록 유도한다. 팍스로비드는 코로나19 우려 변이에 대한 강력한 시험관 내 항바이러스 활성을 입증했다. 오미크론 변이가 유행하기 시작한 이후인 11월 29일 화이자의 앨버트 불라(Albert Bourla) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “팍스로비드와 관련해 좋은 소식은 대부분의 변이가 스파이크 단백질에서 나올 것이라는 사실을 염두에 두고 설계됐다는 점”이라며 “팍스로비드가 오미크론 변이 바이러스의 영향을 받지 않을 것이라는 매우 높은 수준의 자신감을 갖고 있다”고 강조했다. 그러나 전임상 연구에서 PF-07321332는 돌연변이 DNA를 구체적으로 어떻게 억제하는지 약리기전을 입증하지 못했다. 팍스로비드를 평가하기 위한 또 다른 임상 2/3상도 진행 중이다. EPIC-SR(표준위험: Standard-Risk 환자 대상)과 EPIC-PEP(노출 후 예방효과 평가: Post-Exposure Prophylaxis 평가) 연구는 각각 올해 8월과 9월에 시작됐다. 

2021-12-01 14:59:20

2020년 상반기에는 개발 중인 코로나19 단일클론항체는 수십 개에 달했다. 코로나19 백신이 이토록 빨리 개발될 것으로 예상되지 못했기 때문에 당시에는 백신접종을 통한 ‘집단면역’ 형성 이전에 ‘임기응변적’ 치료제로서 상대적으로 개발이 쉬운 단일클론항체 연구에 우선을 두자는 여론이 많았다.  하지만 결론적으로 주요 예방백신 4종〔화이자, 모더나, 얀센, 아스트라제네카(미국선 未승인)〕은 변이 출현으로 기대하던 집단면역 완성에는 뚜렷한 한계를 드러냈다. 단일클론항체는 효과가 기대에 못 미친데다가 곧 먹는 항바이러스제 치료제 등장할 것으로 예상돼 입지가 많이 약화됐다.  현재 미국에서 3개의 단일클론항체가 코로나19 치료제로 긴급사용승인을 받았다. 정식 승인은 아직 없고, 모두 입원하지 않은 경증~중등도의 환자로서 중증 질환(합병증)이나 입원으로 진행할 위험이 높은 환자에 국한한다. 미약한 유효성도 문제지만 경증~중등도 환자 중 중증으로 악화될 가능성이 있는 환자를 가려내는 기준이 추상적이라는 출시 초기의 비판을 감내해야 했다. 그만큼 불완전하고 미온적인 구석이 많다고 봐야 한다. 릴리 ‘밤라니비맙’ + ‘에테세비맙’ 가장 먼저 승인된 것은 2020년 11월 9일에 허가된 릴리의 ‘밤라니비맙’(bamlanivimab, 코드명 LY-CoV555)이다. 임상시험에서 밤라니비맙 투여군은 치료 후 28일 이내에 코로나19와 관련해 증상이 악화되거나 입원 또는 응급실에 내원한 이들의 비율이 평균 3%로 위약군의 10%보다 낮게 나타난 것으로 확인됐다. 그러나 이 약의 효과와 유용성에 대한 논란이 계속됐다. 미국의 많은 주에서 이 약의 채택을 거부했다. 이 약은 릴리의 에테세비맙(etesevimab, 코드명 LY-CoV016)과 병용하는 용법이 2021년 2월 9일 승인됐다. 병용요법은 3상 임상에서 경증 및 중등도 환자의 입원 및 사망위험을 87% 낮추는 것으로 인정받았다. 밤라니비맙 단독요법과 이를 포함한 병용요법이 공존하다가 FDA는 급기야 두달 후인 4월 6일 단독요법의 긴급사용승인을 취소하는 결정을 내렸다. 이유는 단독요법의 잠재적 이점이 잠재적 위험보다 나은 게 없다는 것이었다. 밤라니비맙에 내성을 보이는 코로나19 환자 비율도 높았고(변이주에 대항하지 못했고) 유효성이 위험성을 상회하지 않는다는 결론에 따른 것이었다. 다만 FDA는 밤라니맙을 다른 단일클론항체(에테세비맙. 카시리비맙, 임데비맙 등)과 병용할 수 있다는 단서 조항을 달았다. 반면 병용요법은 귀중한 성과를 거두기도 했다. 2021년 9월 16일 코로나19에 노출된 환자의 예방 용도로 FDA가 승인을 내줬다. 다만 백신처럼 노출 전 예방은 허용되지 않았다. 이 승인은 밤라니비맙 단독으로 시행한 임상결과(위약 대비 57~80% 감염 위험 감소)를 바탕으로 이뤄진 것이어서 에테세비맙은 무임 승차한 것이나 다름없었다. 그러나 병용요법조차도 감마 및 델타 변이에 무용하다는 평가를 받으면서 올해 5~6월에는 미국의 많은 주가 주문을 중단했을 정도로 신뢰를 잃었다.  적용 대상자는 12세 이상이거나 최소 40kg 이상의 체중이 나가야 한다. 밀접접촉자와 15분 이상 같은 공간에 있었던 사람이나 백신을 맞았으되 완전접종(2차 또는 1차(얀센백신) 접종 후 2주 경과)에 이르지 못한 사람이 대상이 된다. 리제네론 ‘카시리비맙’ + ‘임데세비맙’ 코로나19에 두 번째로 긴급사용승인된 단일클론항체가 2020년 11월 21일에 허가된 리제네론 및 로슈의 이중 항체 칵테일 요법제(REGEN-COV, 성분명 카시리비맙, 임데비맙/casirivimab, imdevimab)이다. 이 병용요법은 같은 해 10월 도널드 트럼프 미국 대통령이 코로나19에 걸렸을 때 투여돼 쾌유를 앞당겼다고 평가한 약이다. 이 칵테일 투여 후 28일 이내에 입원 및 응급실 방문 확률은 평균 3%로 위약 투여군의 9% 대비 크게 낮았다. 입원 또는 사망 위험을 70% 줄일 수 있음을 입증했다. 리제네론의 칵테일은 릴리의 칵테일과 마찬가지로 적용 대상자는 12세 이상이거나 최소 40kg 이상의 체중이 나가야 한다. 검사 결과 양성이고 중증으로 진행될 위험이 높은 환자로 65세 이상이거나 특정 만성질환 환자를 포함한다. 처음에는 카시리비맙 1200mg + 임데비맙 1200mg의 정맥주사(IV)로 허가됐으나 2021년 6월 4일에는 용량을 600 + 600mg으로 절반 줄이고 피하주사로도 투여할 수 있다는 승인을 FDA로부터 받았다. 피하주사제는 투여가 간단하고 주사 시간을 크게 줄인 게 장점인데, 코로나19 감염이 확인된 무증상 환자가 증상이 있는 상태로 진행할 위험을 31%까지 줄일 수 있음을 보여줬다. 이 칵테일은 2021년 7월 30일 ‘백신 접종을 완료하지 않았거나 백신 접종에 적절한 반응을 보일 것으로 예상되지 않는 사람, 특정 환경으로 인한 감염인에 대한 노출 위험이 높은 사람 중 중증 코로나19로 진행될 수 있는 고위험군의 노출 후 예방요법’으로 긴급사용승인을 획득했다. 최초의 ‘코로나19 노출 후 예방요법’ 치료제로 승인됐으며 이는 릴리의 이중 칵테일 항체보다 2개월 보름이나 빠른 것이었다. 글락소스미스클라인 ‘소트로비맙’ 세번째로 FDA 긴급사용승인을 받은 단일클론항체는 글락소스미스클라인(GSK)과 미국 샌프란시스코의 비르바이오테크놀로지(Vir Biotechnology)가 공동 개발한 ‘제부디’(Xevudy 성분명 소트로비맙 sotrovimab, 개발코드명 VIR-7831 또는 GSK4182136)이다. 2021년 5월 26일 FDA 긴급사용승인을 얻었다.  소트로비맙은 12세 이상이면서 체중이 40kg 이상에 해당하고, 경도에서 중등도에 이르는 소아 및 성인 코로나19 환자 가운데 바이러스 검사 결과가 양성이고 입원 또는 사망을 포함해 중증 코로나19로 진행될 위험성이 높은 환자들을 대상으로 허가됐다. 3상 ‘COMET-ICE’ 임상시험 결과 입원하지 않은 코로나19 환자들은 소트로비맙 500mg(430명) 또는 위약(438명)을 단일제로 정맥주사로 치료했더니 소트로비맙은 위약 대비 24시간 이상 입원 또는 사망률이 85% 감소한 것으로 나타났다. 

2021-11-24 11:54:15

신장병은 사실상 사구체신염(絲毬體腎炎, Glomerulonephritis, GN)이다. 사구체는 신장에서 혈액을 여과하는 기본 단위인 모세혈관 덩어리로 이루어진 조직이다. 신장 한쪽에 100만 개씩, 모두 200만 개가 있다.  사구체신염은 면역 기능 이상에 의해 사구체에 염증 반응이 일어나는 질환을 통칭한다. 병원체에 감염됐거나, 특정 알레르기유발물질 또는 반응원에 노출됐을 경우에 면역반응 이상으로 나타날 수 있다. 감염 또는 면역학적 원인 외에도 대사장애, 혈류역학적 손상, 독성물질, 유전 등이 사구체신염을 초래할 수 있다. 신증후군과 신염증후군의 차이 사구체신염은 증상 및 징후에 따라 신증후군과 신염증후군으로 나뉘거나 둘 다 해당한다. 신증후군(腎症候群, nephrotic syndrome)은 신장의 기능부전으로 발생한다. 하루 3.0g 이상의 심한 단백뇨, 혈액에서 단백질 감소 또는 지방 증가, 단백질의 투과성 증가(단백뇨), 부종 등이 나타난다. 1차적 원인으로는 미세변화 사구체병증, 국소성 분절성 사구체경화증, 막성 사구체병증, 막증식성 사구체신염 등이 있다. 다른 질환으로 인한 2차성 신증후군의 원인으로는 당뇨병성 신장병증이 가장 많다. 이밖에 루푸스(낭창성) 신염, B형간염 바이러스에 의한 신염 등이 있다.                 신염증후군(腎炎症候群, Nephritic syndrome)은 혈뇨(특히 변형적혈구 발견)와 소변량 감소(핍뇨)가 특징적이다. 사구체 내벽세포의 염증손상이 상피장벽을 파괴해 혈류가 보인다. 동시에 메산지움세포(mesangium 신장사구체 모세혈관 지지조직)의 증식이 신장혈류 감소를 초래해 종국엔 핍뇨로 이어진다. 대체로 비증식성은 신증후군, 증식성은 신염증후군사구체신염은 비증식성과 증식성으로 나뉜다. 비증식성(nonproliferative)은 사구체 세포 수가 변하지 않으며 일반적으로 신증후군을 유발한다. 증식성(proliferative)은 세포 수가 증가하며 일반적으로 혈뇨, 핍뇨, 고혈압, 신염증후군 등과 함께 나타난다. 이는 수 주 또는 수 년에 걸쳐 세부 형태에 따라 말기신부전(end-stage kidney failure, ESKF)으로 이어진다. 비증식성으로는 미세변화질병(Minimal change disease), 국소분절성 사구체경화증(Focal segmental glomerulosclerosis), 막성 사구체신염(Membranous glomerulonephritis), 얇은 기저막질환(Thin basement membrane disease), 피브로넥틴 사구체병증(Fibronectin glomerulopathy) 등이 있다. 증식성으로는 IgA신증(IgA nephropathy, Berger’s disease), 감염후(Post-infectious) 사구체신염, 막 증식성(Membranoproliferative) 사구체신염, 급속 진행형 사구체신염(Rapidly progressive glomerulonephritis) 등이 있다.이 중 흔하고 비중 있게 다뤄지는 게 5가지 유형의 사구체신염이다. 증식성인 IgA신증, (급성) 감염후 사구체신염, 급속 진행형 사구체신염 등과 비증식성인 신증후군과 무증상성 요 이상 등이다. IgA신증 치료의 핵심은 면역억제제IgA신증(IgA nephropathy, Berger’s disease)은 자가면역질환의 일종으로 체내 면역체계가 신장조직을 IgA(면역글로불린A)가 공격해 염증과 병변을 일으키는 것이다. 신장병은 당뇨병 및 고혈압으로도 유발되는데 이보다 더 흔한 게 IgA신증이다. 근본적인 치료는 없으며 혈압과 콜레스테롤을 낮추고, 면역억제제(스테로이드 등)으로 면역반응을 줄이며, 이뇨제로 부종과 혈압을 완화하는 게 치료의 전부다. IgA신증을 포함한 사구체신염 치료의 기본은 스테로이드를 포함한 면역억제제다. 대표적인 스테로이드는 프레드니손(prednisone)으로 단독 또는 면역억제제와 병용으로 투여된다. 면역억제제는 주로 장기이식 후 거부반응 억제 용도로 투여된다. 정제, 마시는 액제, 수액주사(IV), 주사(shot) 등의 형태가 있다. 많은 면역억제제가 있으나 대부분은 사이클로스포린(cyclosporine, 종근당의 사이폰엘연질캡슐, 한미약품의 임프란타연질캡슐, 노바티스의 산디문뉴오알연질캡슐, 산디문뉴오랄내복액)을 채택한다. 나머지 면역억제제는 대부분 류마티스관절염 치료제 또는 장기이식 후 면역거부반응 치료제로 쓰인다. 면역억제제는 부작용이 많아 주의 깊게 관찰한 뒤 사용해야 한다. 면역억제제로는 항체인 애브비의 ‘휴미라주’(Humira 성분명 아달리무맙 Adalimumab), 얀센의 ‘레미케이드주사’(Remicade 성분명 인플릭시맙, infliximab), 칼시뉴린(Calcineurin) 억제제인 벨록시스파마슈티컬스(Veloxis Pharmaceuticals)의 ‘엔바서스 서방정’(Envarsus XR 성분명 타크로리무스, tacrolimus), 이노신인산염탈수소효소(Inosine monophosphate dehydrogenase, IMDH) 저해제인 로슈의 ‘셀셉트캡슐’(CellCept 성분명 마이코페놀레이트 모페틸, mycophenolate mofetil), 야누스키나제 억제제인 화이자의 ‘젤잔즈정’(Xeljanz, 성분명 토파시티닙, Tofasitinib), mTOR(Mechanistic target of rapamycin) 억제제인 ‘라파뮨정’(Rapamune 성분명 시로리무스  sirolimus), 단일클론항체인 노바티스의 ‘씨뮬렉트주’(Simulect 성분명 바실릭시맙 basiliximab) 등이 있다. 일반적으로 미세변화 신증후군과 낭창성 신염은 스테로이드와 면역억제제에 대한 반응이 좋은 편이다.  캐나다 빅토리아주 소재 오리니아파마(Aurinia pharmaceuticals)는 올해 1월 22일 ‘룹카이니스’(Lupkynis 성분명 voclosporin 보클로스포린)가 경구용 성인 활성형 루푸스신염(lupus nephritis, LN) 치료제로 FDA 승인을 받은 바 있다.  사구체신염에 고혈압이 동반되면 만성신부전으로 빨리 진행하기 때문에 고혈압약을 써야 한다. 이완기 혈압을 80mmHg 이하로 유지하는 게 필요하다. 수축기 혈압의 목표는 나이나 혈관 상태에 따라 달라진다. 혈압약 중 사구체신염에는 안지오텐신 전환효소(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 억제제를 1차적으로, 안지오텐신2 수용체 차단제(inhibitors or angiotensin II receptor blocker, ARB)를 2차적으로 추천한다. 신장 안에 혈류량을 통해 혈압 조절에 관여하는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(renin-angio- tensin-aldosterone system, RAAS)이 작동하고 있어 이들 계열 약물이 적합하다. 이들 약제는 약제는 단백뇨를 줄이고 신기능 저하 속도를 낮추는 데 효과적이다.ACE억제제로는 최초로 상품화된 캅토프릴(Captopril)을 비롯해 조페노프릴(Zofenopril), 에날라프필(Enalapril 상품명 Vasotec/Renitec), 라미프릴(Ramipril 상품명 Altace/Prilace/Ramace/Ramiwin/Triatec/Tritace), 퀴나프릴(Quinapril 상품명 Accupril), 페린도프릴(Perindopril 상품명 Coversyl/Aceon/Perindo), 리시노프릴(Lisinopril 상품명 Listril/Lopril/Novatec/Prinivil/Zestril), 베나제프릴(Benazepril 상품명 Lotensin), 이미다프릴(Imidapril 상품명 Tanatril), 트란도라프릴(Trandolapril 상품명 Mavik/Odrik/Gopten), 실라자프릴(Cilazapril 상품명 Inhibace), 포시노프릴(Fosinopril 상품명 Fositen/Monopril) 등이 있다. 약효는 대등소이하다. 에날라프릴과 라미프릴이 과거에 많이 쓰였으며 포시노프릴이 최신약으로 꼽힌다. 부종 완화에는 저염식 필수, 이뇨제로 대증요법부종이 동반된 경우에는 철저히 저염식을 해야 한다. 필요하다면 이뇨제를 사용하여 조절한다. 다만 이뇨제는 신기능을 악화시킬 수 있다.치아자이드 계열 이뇨제로는 하이드로클로로치아자이드(hydrochlorothiazide 유한양행 다이크로짇정), 인다파미드(indapamide 영진약품 나트릭스정·서방정, 한국세르비에 후루덱스정·서방정), 트리파미드(tripamide 한일약품　트리파몰정), 지파미드(xipamide 부광약품 디유렉산정), 메톨라존(metolazone 환인제약 자록소린정), 클로르탈리돈(chlorthalidone 한림제약 하이그로톤정) 등이 있다.  고리이뇨제(LOOP diuretics)로는 퓨로세미드(furosemide 한독약품 라식스정)가 대표적이다. 수분 및 염분 배출효과가 강력해 복용 후 1시간 만에 약효가 나타난다. 그러나 혈중 칼륨 및 나트륨을 지나치게 감소시키므로 결핍증이 유발되지 않도록 보충에 신경써야 한다.토라세미드(torasemide 한국로슈 토렘정)는 퓨로세미드보다 부작용이 다소 적은 약이다. 아조세미드(azosemide 삼진제약 유레틴정)는 고혈압보다는 주로 울혈성 심부전, 신성 부종, 간성 부종에 처방된다. 부메타니드(bumetanide 메디카코리아 부메타니드정 허가취하), 피레타니드(piretanide 한독약품　아레릭스캅셀  생산중단） 등은 퓨로세미드보다 혈압강하 및 이뇨 효과가 강력하지만 부작용도 그만큼 심해 현재 처방되지 않고 있다.    칼륨 보존성 이뇨제(일명 杭칼륨제)로는 항 항이뇨(抗利尿)호르몬인 ‘알도스테론(aldosterone)’을 억제하는 스피로노락톤(spironolactone, 한국화이자 알닥톤정)이 있다. 수분과 나트륨의 배설을 촉진하고 칼륨을 저류(貯留)시킨다. 따라서 이뇨효과를 발휘하고 칼륨 배출을 막는 장점이 있다. 또 신장 원위세뇨관에서 나트륨·칼륨의 교환을 직접 억제해 나트륨의 재흡수 및 칼륨의 배출을 억제하는 약물로는 아밀로라이드(amiloride 건일제약 아미로정)와 트리암테렌(triamterene 조아제약 싼테란정) 등이 있다. 약물치료의 다음 단계는 혈액을 깨끗하게 하고, 여분의 체액을 제거하고, 혈압을 조절하는 데 도움이 되는 투석이다. 필요에 따라 혈액에서 단백질을 걸러내는 혈장분리교환술(Plasmapheresis)이 시행된다.

2021-11-09 17:10:52

남성에게 전립선염은 아주 은근하게 불편한 증상이 질리도록 나타나게 하고, ‘성병’이라는 뉘앙스를 줘 떳떳하게 내보이게 할 수 없게 만들며, 갖은 치료를 해봐도 잘 낫지 않는 질환이다.  전립선염은 전립선에 염증이 생기거나 붓는 것, 또는 두 가지 다 나타나는 질환을 말한다. 세균 감염이 있는 경우도 있고 없을 수도 있다. 증상이 있는 경우도 있고 증상 없이 염증만 갖고 있을 수도 있다. 1995년 미국국립보건원(NIH)은 전립선염을 △제1군; 급성 증상을 동반한 세균감염인 ‘급성 세균성 전립선염’(Acute bacterial prostatitis) △제2군; 재발성 세균성 전립선 감염인 ‘만성 세균성 전립선염’(Chronic bacterial prostatitis) △제3군; 명확하게 확인할 수 없는 ‘만성 비세균성 전립선염 및 만성 골반통증증후군’(Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome) △제4군; 주관적 증상은 없지만 전립선 염증이 우연히 발견되는 ‘무증상성 염증성 전립선염’(Asymptomatic inflammatory prostatitis) 등으로 분류했다. 1군은 세균이 염색 후 현미경으로 관찰되며 일반적으로 갑자기 발생해 고열, 오한, 오심, 구토 등을 포함한 감기 유사 증상을 보인다.2군은 세균이 원인이긴 한데 항생제를 투여해도 웬만해서는 세균이 잘 제거되지 않는다. 증상이 두드러지는 기간의 사이에는 증상을 느끼지 못하거나 경미하다.3군은 국내외 남성들이 흔히 병원에서 진단받는 전립선염의 형태다. 세균에 의해 유발되는 것도 아니고 정확한 원인을 추정할 수도 없으며 상당수 남성에서 비슷한 증상이 반복적으로 나타난다. 또다른 그룹에서는 더 주기적으로 나타긴 하지만 증상의 강도는 덜한 패턴을 보이기도 한다.4군은 증상을 보이지도 않으며 우연하게 다른 것을 검사하다가 발견되는 경우가 흔하다. 대체로 특별한 치료가 필요하지 않다. 전립선염 진단은 요검사 및 요배양검사전립선염 진단은 보통 증상, 신체검사 결과, 소변검사, 요배양 분석검사에 의해 쉽게 진단된다. 직장을 통해 의사가 촉진할 때 전립선이 붓거나 만지면 아픈 경우에는 급성 세균성 전립선염을 의심해볼 수 있다. 소변이나 전립선 마사지 후 음경에서 흘러나오는 체액을 검체로 삼아 그대로 또는 배양해 분석한다. 소변검사에 염증 상태가 높음을 알려주는 백혈구나 감염 여부를 알려주는 박테리아가 드러날 수 있다. 요배양은 요로 어딘가에 박테리아 감염이 일어났는지 입증해준다. 반면 아주 드믈게 시행되는 전립선 체액 배양을 통해 감염이 발견되면 전립선이 분명한 감염 원인임을 확인하게 된다. 전립선염이 박테리아 감염에 의한 게 아니라면 요배양에서 아무런 감염이 나타나지 않는다. 또 혈액검사에서 감염이 확인됐다면 다른 질환에 의한 것일 가능성이 상당하다. X-레이나 컴퓨터단층촬영(CT)으로 요로나 전립선을, 초음파로 전립선을 관찰하기도 한다. CT는 방사선사진으로 볼 수 없는 더 상세한 것을 보여준다. 세균성 아니어도 항생제는 필수적 … 무증상 비세균성은 치료 필요 없어 세균감염에 의한 전립선염이라면 그 종류와 유형에 맞게 항생제를 투여하게 된다. 전립선염의 가장 일반적인 약물치료이지만 항생제가 필요 없는 경우가 50%를 넘는다. 로슈의 ‘박트림정’(trimethoprim- sulfamethoxazole)의 제네릭에 해당하는 약물과 퀴놀론계 항생제가 주로 투여된다. 보통 4~6주 동안 경구 항생제를 복용해야 하지만 만성 또는 재발성 전립선염에 대해서는 8주 가량의 더 긴 치료가 필요할 수 있다. 증상이 심한 경우 정맥주사(IV) 항생제가 투여될 수도 있지만 극히 드물다. 직접 전립선에 항생제를 주사하는 것은 먹는 약과 비교해 별반 차이를 보이지 않는다. 제3형 만성 비세균성 전립선염 혹은 만성 골반통증 증후군은 비세균성임에도 항생제가 필요하다. 항생제 이외의 치료는 만성골반통증 증후군의 치료와 거의 동일하다.  약물로는 항생제, 알파차단제, 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 대증요법적으로 사용함으로써 증상을 완화시킬 수 있다. 항생제는 이유는 알 수 없지만 종종 비세균성 전립선염 증상을 완화해준다. 항생제에도 일정한 소염 효과가 있다고 연구돼 있다.알파 교감신경 차단제는 방광과 전립선이 연결되는 방광경부의 근육섬유를 이완시킴으로써 고통스런 배뇨통을 완화할 수 있다. 독사조신, 테라조신, 탐술로신, 알푸조신, 실로도신 등이 이 계열에 속한다. 연화제 같은 변비치료제가 배변으로 인한 통증을 완화하므로 전립선염 증상 완화에 도움이 된다. 근육이완제도 전반적인 근육긴장도를 낮춰 염증과 통증 완화 해소를 유도한다. 정신적인 침체를 개선하기 위해 항우울제를 투여하는 경우도 있다.비세균성 전립선염의 비약물치료로는 바이오피드백, 물리치료, 근육이완치료, 침치료, 좌욕, 전립선마사지, 성생활, 적당한 운동 등이 추천된다. 전립선마사지는 오래 전부터 사용돼 온 방법으로 전립선 안의 고름이 잘 나오도록 해주는 효과가 있으며 주2~3회가 적당하다. 규칙적인 성생활로 정액이 배출되면 그 중 3분의 1~4분의 1에 해당하는 전립선액도 함께 흘러나와 그 속의 고름이나 노폐물도 배출되는 효과를 기대할 수 있다. 온수로 목욕 또는 좌욕을 하거나 온열패드를 대는 것은 전립선염 부위의 순환을 개선해 증상을 완화할 수 있다.  이밖에 의학적 근거는 부족하지만 도움이 될 건강기능식품 또는 영양 성분으로는 아연, 종합 비타민제제, 꽃가루 추출물, 마늘, 에키나제(Echinacea), 쏘팔메토(Saw Palmetto), 골든씰(Goldenseal, 학명 Hydrastis canadensis, 미나리아재비과 식물로 히드라스티스라고도 함), 베타카로틴(Beta-carotene), 셀레늄, 크랜베리주스 등을 추천할 수 있다. 그러나 에키나세, 쏘팔메토, 골든씰의 경우 항균, 소염, 면역증강 효과를 나타낸다고 하는데 실제 임상에서 효과가 없다는 반론도 많으므로 유념할 필요가 있다. 제4형은 무증상성 염증성 전립선염은 치료가 필요하지 않다. 다만 불임이 있는 환자에서는 항생제 투여 등이 요구된다. 전립선염의 시술 또는 수술적 치료로는 전기자극치료, 경요도고주파온열치료(Transurethral radio frequency thermotherapy, TURF, 흔히 RF응고술, 극초단파 온열요법), 체외충격파(extracorporeal shock wave therapy, ESWT), 경요도침소작술(Trans Urethral Needle Ablation, TUNA), 방광경부 절제술이나 전립선절제술 등이 있으니 증상의 강도와 의사의 권유에 따라 선택한다. 전기자극치료(호아타요법 등)나 TURF 같은 게 덜 침습적이며 전립선 신경섬유와 교감신경을 자극하는 치료로 전립선 내부의 국소 염증반응을 회복시키는 효과가 있다. 즉 통증을 유발하는 전립선 신경섬유에 변화를 줘 통증을 경감시키고, 교감신경 수용체를 차단해 장기간  증상이 재발하지 않도록 돕는다. 전립선염 생활수칙1. 방광을 자극할 수 있는 알코올, 카페인, 맵거나 산성인 음식을 제한하거나 피한다. 2. 오래 앉아 있거나 자전거를 타는 등 전립선을 자극할 수 있는 활동은 피한다. 3. 카페인이 없는 음료를 많이 마신다. 소변을 많이 배출해서 방광에서 박테리아를 씻어내는 데 도움이 된다.4. 주기적으로 성생활을 한다. 1주에 1~2회가 적절하다.5. 온수좌욕을 주기적으로 시행한다. 

2021-11-04 21:27:11

만성신부전은 당뇨병, 사구체신염, 고혈압 등 다양한 원인으로 신장 기능이 정상 수준의 10~15% 이하로 감소되는 질환이며 궁극적으로 혈액투석 또는 복막투석, 신장이식 등이 필요하다.  국내의 경우 만성신부전 환자의 72%가 혈액투석을 받고 있다(2016년 한국신장학회 통계). 그러나 사구체 여과율이 저하된 신부전 환자는 투석만으로 인이 효과적으로 제거되지 않아 고인산혈증이 나타난다. 미국 제약사 아델릭스(Ardelyx) 자료에 따르면 현재 이용 가능한 약물치료에도 불구하고 환자의 40%는 특정 기간에 주어진 목표 범위를 벗어난 인 수준을 계속 유지한다. 투석 환자의 77%가 6개월 동안 목표 수준을 지속적으로 유지할 수 없는 것으로 나타났다. 이에 따라 새로운 대안이 나오는 게 절실한 상황이다. 인산은 칼슘 또는 철과 화합물 형태로 결합돼 있다. 고인산혈증으로 인한 만성신부전 환자의 사망률은 혈청 인산칼슘calciumphosphorus(Ca×P) 농도가 높을수록 증가한다. 고인산혈증(Hyperphosphatemia)은 2차성 부갑상선항진증, 신장성 골형성장애, 심혈관 석회화를 악화시켜 사망률을 높인다. 특히 인 5.0 mg/dL 이상, 칼슘 10.0 mg/dL 이상인 경우 사망률이 더 높은 것으로 나타나고 있다. 만성신장질환에서 고인산혈증의 발병 원인일반적인 하루 인 섭취량은 1500mg 정도로, 이 중 900mg가량이 신장으로 배출된다. 그러나 CKD 환자는 신장 사구체 여과기능이 떨어져 인 배설이 감소하기 때문에 혈청 인 농도가 상승해 고인산혈증이 발생하게 된다. 고인산혈증은 저칼슘혈증, 골절, 2차성 부갑상선기능항진증 등 미네랄 대사이상을 일으킬 수 있다. 또 인과 칼슘이 함께 혈관에 침착되는 혈관석회화가 발생해 심혈관질환을 유발할 수도 있다. 이 같은 합병증은 CKD 환자의 예후에 막대한 영향을 미치기 때문에 적절한 치료가 필요하다. 인을 적정하게 조절하려면 1일 인 섭취량을 600~800mg으로 제한하는 식사요법이 기본이다. 그러나 대체로 식이요법만으로는 인 조절이 충분하지 않으며, 투석으로도 인을 모두 제거할 수 없기 때문에 경구용 인 결합제 투여가 병행되는 상황이다. 미국신장학회는 2009년 지침서에는 혈청 인의 정상 수치를 3.5~5.5 mg/dL, 혈청 칼슘은 8.4~9.4 mg/dL, 혈청 인산칼슘의 농도(Ca×P)를 55mg²/dL² 이하로 유지하도록 권고했다. 국내 건강보험급여 기준은 혈청 인 수치가 5.5㎎/㎗ 이상인 경우에 가능하고 이후 4㎎/㎗ 이상이면 계속해서 급여를 받을 수 있다. Ca×P 기준은 삭제됐다. 고인산혈증은 인 결합제(phosphate binder)를 투여해 혈중 인을 제거하는 치료를 한다. 크게 칼슘계 인 결합제, 비칼슘계 인 결합제, 철분계 인 결합제 등으로 나뉜다. 칼슘계 인 결합제로는 탄산칼슘(Calcium carbonate, CaCO₃), 초산칼슘(아세테이트산칼슘, Calcium acetate) 등이 있다. 이 중 탄산칼슘은 고인산혈증 적응증이 없으며, 초산칼슘 성분의 한올바이오파마의 ‘포슬로정’(Phoslo)만이 말기 신부전환자의 고인산혈증 치료제로 급여를 받고 있다. 인과 결합해 대변으로 배출하는 작용을 한다. 그러나 잉여분의 약물이 고칼슘혈증 및 이로 인한 혈관석회화 등을 유발 또는 악화시킬 수 있으므로 고칼슘혈증 환자에게는 금기다. 철분계 인 결합제로는 프레제니우스의 ‘벨포로츄어블정’(Velphoro 성분명 수산화철자당 Sucroferric oxyhydroxide)이 혈액투석 또는 복막투석을 받는 만성신장질환 환자의 혈청 인 조절 용도로 적응증을 갖고 있다. 인과 결합해 대변으로 배출시키는 작용을 한다. 하지만 잉여분의 약물이 철분을 증가시키므로 혈색소증(철분제 과다 투여 또는 과도한 수혈로 인한 철분 과부하가 걸려 헤모글로빈이 효율적으로 생성되지 못함) 및 철분축적장애 환자에게는 금물이다. 미국에선 2013년 11월, 한국에서는 2018년 3월 승인됐다. 구연산제2철(Ferric citrate)은 52주간 복막투석을 받는 혈중 인산농도가6.0mg/dL 이상인 환자를 대상으로 한 표지 개방 안전성 평가 3상 임상에서 대조약(탄산세벨라머·sevelamer carbonate 및 초산칼슘) 대비 비슷한 인 농도 감소를 보였다(각각 -2.04±1.99 대 –2.18±2.25 mg/dL). 혈청 칼슘 수치는 각각 0.22±0.90 대 0.31±0.95 mg/dL)로 유사하게 증가했다. 초산칼슘 환자를 투여받은 환자 중 4명에서 고칼슘혈증을 보였다. 총콜레스테롤 및 저밀도지단백 콜레스테롤 수치는 구연산제2철 및 초산칼슘을 투여받은 피험자보다 세벨라머 투여군에서 더 낮았다. 구연산제2철에 무작위로 배정된 참가자는 활성 대조군과 비교하여 심각한 부작용이 덜했다. 결론적으로 구연산제2철은 안전하고 단백질 대사를 통한 에너지 낭비나 염증, 또는 알루미늄 독성의 증거는 없었다. 미국에서는 아케비아테라퓨틱스(Akebia therapeutics)가 ‘아우릭시아정’(Auryxia)으로 시판 중이지만 국내서는 고인산혈증 치료제로 허가되지 않았다. 수산화알루미늄(Aluminum hydroxide, Al(OH)₃)도 인 결합제로서 미국에서는 신부전에 의한 2차성 고인산혈증 치료제로 쓰인다. 국내서는 일동제약의 ‘암포젤정’, ‘암포젤현탁액’ 등이 있으나 위십이지장궤양, 위염, 위산과다 적응증만 갖고 있다. 그마저도 알루미늄이 뇌나 뼈에 축적돼 치매 등 알루미늄뇌증, 알루미늄골다공증 등을 유발한다고 알려지면서 현재 생산을 중단한 상태다. 비칼슘 및 비철분계 인산결합제의 맞수 ‘렌벨라’ vs ‘포스레놀’ 현재 고인산혈증 치료제 시장을 양분하고 있는 것은 사노피아벤티스코리아의 ‘렌벨라정’(Renvela 성분명 탄산세벨라머 sevelamer carbonate)과 JW중외제약의 ‘포스레놀정’ ‘포스레놀산’(Fosrenol 성분명 탄산란타넘 Lanthanum carbonate)이 있다. 이들 비 칼슘계 인 결합제는 칼슘계 인 결합제와 비교해 고칼슘혈증 위험이 낮지만 상대적으로 가격이 비싼 편이다.사노피젠자임의 ‘레나겔필름코팅정’(Renagel 성분명 염산세벨라머 sevelamer hydrochloride)는 과거에 많이 쓰였으나 대사 과정에서 염산염이 형성돼 대사성 산증을 유발하는 게 문제다. 2019년 10월 유효기간 만료로 허가가 취소·취하된 상태다. 지금은 렌벨라정과 그 제네릭인 SK케미칼의 ‘인벨라정’ 이 쓰인다.  레나겔은 혈액투석 또는 복막투석을 받는 성인 만성신장병 환자의 고인산혈증 조절 목적으로 미국에서 허용됐지만 투석을 받지 않는 환자에서는 안전성과 유효성이 입증되지 않았다. 렌벨라와 포스레놀은 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD) 환자의 고인산혈증 치료에 투여된다. 렌벨라는 투석을 받는 CKD 환자의 혈청 인 조절에 사용하도록 명시돼 있는 반면 포스레놀은 투석을 받는 CKD 환자뿐만 아니라 투석을 하지 않지만 식이요법만으로 혈청 인 수치가 조절되지 않는(1.78 mmol/L(약 5.6 mg/dL) 이상) CKD 환자에게도 쓸 수 있도록 명시돼 있다. 약물 기전 상의 차이 인 결합제는 음식물 중 인산염과 결합해 장에서 흡수되는 것을 억제하고 대변으로 배출되도록 한다. 이들 약물은 체내에서 거의 흡수되지 않는다. 세벨라머는 아민 중합체(polymeric amine)로서 인의 흡수를 억제함으로써 혈청 인 농도를 감소시킨다. 란타넘(란타늄 또는 란탄으로도 발음)은 원소기호 La, 원자번호 57의 희토류 은백색 금속성 물질로서 인산염과 강력한 불용성 복합체를 형성해 인의 흡수를 억제한다. 두 약물의 이상반응 차이 세벨라머는 주로 오심, 구토, 설사, 소화불량, 비인두염, 사지통증, 발진, 관절통, 기관지염, 호흡곤란, 고혈압 등의 이상반응(부작용)을 초래할 수 있다. 또한 장관 내에서 팽윤해 장관이 천공될 우려가 있으므로 장폐색 환자에서는 사용 금기다. 장관 협착이나 변비가 있는 환자에겐 신중하게 투여해야 한다. 삼킴(연하)곤란 및 약물의 식도 내 정체 사례가 보고된 바 있어 연하곤란 환자는 산제 또는 가루낸 것을 복용하는 게 좋다.  란타넘은 복통, 변비, 설사, 두통, 고혈압, 오심, 구토 등이 나타날 수 있다. 위장관계 부작용은 식사와 함께 투여하면 줄어들 수 있다. 일반적으로 투여가 지속될수록 약해진다. 심각한 이상반응으로 위장관폐색, 장폐색증, 위장관천공 등을 꼽을 수 있다.  이러한 이상반응은 정제를 씹지 않고 복용했을 때 관련이 있다고 보고돼 환자들은 츄어블정을 완전히 씹어서 복용하거나 산제를 복용토록 한다. 통째로 삼키지 않는 게 필요하다.  란타넘은 뼈와 위장관 점막 등 다른 조직에 침착될 가능성이 있다. 또 어지럼증을 유발하므로 자동차 운전이나 위험이 수반되는 기계 조작 시 주의해야 한다. 두 약 모두 인산이나 물의 섭취량을 줄이기 위한 식이요법을 준수하며 복용하는 게 필요하다. 약물이 식이에 들어있는 인과 결합해야 하므로 식사 중 또는 식사 직후에 즉시 복용해야 한다. 또 다른 약물이나 영양소의 흡수를 억제할 가능성이 있으므로 다른 약물과 2시간 정도 간격을 두는 게 좋다. 연하곤란이나 다른 부작용을 유발할 수 있으므로 꼭꼭 씹어 먹거나 가루 상태로 복용하는 게 권장된다. 유망 신약 아델릭스의 고인산혈증 저하제 ‘테나파노르’ 미국 캘리포니아주 프레몽(FREMONT) 소재 바이오기업인 아델릭스(Ardelyx)가 개발 중인 고인산혈증 치료제는 지난 5월과 8월 두 차례에 걸쳐 미국 식품의약국(FDA) 승인 연기 통보를 받았다. 새로운 메커니즘의 약물인 까닭에 5월에는 추가자료를 내라고, 8월에는 (Hyperphosphatemia) 개선 만성신장병  치료제인 테나파노르(tenapanor)에 대한 추가 임상을 시행하라고 FDA는 통보했다. 3상 PHREEDOM 임상연구 결과 테나파노르 투여군은 세벨라머 투여군에 비해 사망 및 입원 비율이 낮았다. 구체적으로 테나파노르로 치료하면 혈청 인 농도가 지속적으로 감소하고 평균 혈청 인이 7.7mg/dL에서 5.1mg/dL로 감소하는 것으로 나타났다.테나파노르는 계열 최초 약물로 특이한 기전을 가졌다.  장에서 국소적으로 작용해 나트륨 수소 교환기 3(sodium hydrogen exchanger 3, NHE3)을 억제한다. NHE3는 나트륨을 세포 안으로, 수소를 세포 밖으로 내보내는 역할을 한다. 테나파노르는 상피세포 밀착 접합부의  형태적 변화를 초래한다. NHE3를 억제함에 따라 나트륨 흡수와 인산염의 세포외 투과성(배출)을 상당히 감소시키는 동시에 주요 경로를 통한 인산염 흡수를 감소시킨다. 따라서 장내 나트륨과 인산염의 흡수도를 낮추며 그 결과 세포외 체적이 줄어들고 교감신경계 작용이 낮아져 혈관 저항성 및 혈압이 떨어진다. 대변을 통한 염 분비(배출)이 늘어나 대변의 함습도가 증가해 변비 개선에 도움을 준다. 아델릭스는 2019년 9월 12일에 테나파노르 성분의 ‘입스렐라’(IBSRELA)를 변비를 동반한 과민성장증후군(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C) 치료제로 FDA 승인을 받았다. 하루에 두 번 50mg을 아침(또는 첫 식사), 저녁 식사 직전에 복용한다. 아델릭스는 일본의 쿄와기린(Kyowa Kirin), 중국의 포선파마(Fosun Pharma), 캐나다의 나이트테라퓨틱스(Knight Therapeutics)에 각각 테나파노르의 개발 및 상업화를 라이선스를 부여했다. 

2021-10-25 16:13:28

유방암 중 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암은 약 75~80%를 차지한다. 즉 에스트로겐에 의해 유방암이 성장하는 패턴을 보인다. 에스트로겐 수용체에 의지하는 특성을 겨냥해 개발된 게 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)와 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader, SERD)이다. SERM은 에스트로겐과 경쟁하도록 설계된 항 에스트로겐으로서 에스트로겐과 관련된 보조인자를 변경해 ER 활성을 조절(억제)한다. 반면 SERD는 에스트로겐 수용체에 달라붙어 ER이 작동하는 것을 방지하고 결국 ER 분해에 이르게 한다. 에스트로겐을 유방종양으로 끌어들이는 수용체의 생성을 억제하는 게 핵심이다. 에스트로겐 수용체 양성 종양의 30~50%는 SERM에 내성을 갖기 때문에 SERD와 같은 대안이 요구되는 상황이다. 10종의 경구용 SERD 신약후보물질이 임상시험 단계에서 경쟁 중이다. SERD는 SERM 제제 또는 아로마타제 억제제(AI) 치료에도 불구하고 진행된 전이성 유방암을 치료하기 위한 임상시험에서 연구되고 있다.현재 유일하게 미국 식품의약국 승인을 받은 SERD 제제는 아스트라제네카의 ‘파슬로덱스주’(Faslodex 성분명 풀베스트란트 fulvestrant)는 호르몬수용체(HR, 에스트로겐 및 프로게스테론) 양성, 사람상피세포성장인자 수용체(HER2) 음성, 폐경 후 국소진행성 또는 전이성 유방암 치료에 쓰이고 있다. 그러나 경구제가 아닌 주사제여서 활용에 한계가 있다. 임상시험 전문병원인 사라캐논(Sarah Cannon Research Institute)의 유방암 및 부인암 책임자인 에리카 P. 해밀턴(Erika P. Hamilton) 박사는 2021년 7월에 열린 제20회 유방암의 미래에 관한  제회의 연례대회(20th Annual International Congress on the Future of Breast Cancer) 미국 동부 학술대회에서 “SERD 제제가 임상을 마치기도 전에 한 눈에 놀라운 효과를 알아볼 수 있다”며 “다양한 치료제와 병용으로 쓰이게 될 것”이라고 말했다. SERD는 약 10종이 소수의 선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제(selective estrogen receptor covalent antagonist. SERCA), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 경쟁 중이다. ER 양성 유방암 환자는 SERM 제제 및 아로마타제 억제제를 30년 이상 치료에 사용해왔다. 불행히도 환자의 최대 절반은 3~5년 이내에 약물 내성이 발생한다. 풀베스트란트는 내분비(호르몬) 저항성 유방암 치료에 대해 FDA 승인을 받은 유일한 SERD 제제이지만 열악한 약동학 특성 때문에 주사제로만 가능했고 기존 AI, SERM 약물의 내성을 극복하기 위한 차세대 경구 SERD 개발에 영감을 줬다. 경구 SERD를 사용한 초기 데이터는 객관적반응률(ORR)이 아주 인상적이지는 않았지만 고무적인 임상 활성도를 보여줬다. 1상 임상에서 대부분의 신약후보물질들의 ORR은 5~15%에 불과하다. 그러나 해밀턴 박사는 ORR이 SERD의 효능을 측정하는 데 적합하지 않은 척도라고 말했다.해밀턴은 “우리에게 의미있는 것은 6개월이라는 보수적인 의미의 PFS 중앙값과 임상적이익률(clinical benefit rate, CBR)”이라며 “환자들이 기존 아로마타제 억제제와 CDK4/6 억제제를 잘 사용하려 하지 않는 경향이 있는 만큼 이후에 쓸 수 있는 화합물을 확보하는 게 관건”이라고 말했다. CBR은 전체 환자 중 완전반응 또는 부분반응 또는 24주 이상 지속되는 안정적인 질병이 확인된 환자의 백분율로 정의된다.현재 3상에 들어가 풀베스트란트의 벽을 깨려 노력 중인 신약선도물질로는 로슈(제넨텍)의 기레데스트란트(giredestrant, GDC-9545), 사노피의 암세네스트란트(amcenestrant, SAR439859), 아스트라제네카의 카미제스트란트(camizestrant,   AZD9833), 라디어스헬스(Radius Health)의 엘라세스트란트(elacestrant, RAD1901) 등이 있다. 이밖에 노바티스의 LSZ102, G1테라퓨틱스의 린토데스트란트(RINTODESTRANT, G1T48, 흔히 rinodestrant로 오기), 릴리(계열사 록소온콜로지)의 LY3484356, 제노알파(Zeno Alpha Inc)의 Zn-c5, 인벤티스바이오(InventisBio Inc)의 D-0502, 로슈(제넨텍)의 GDC-0927, 브릴라네스트란트(Brilanestrant, GDC0810) 등이 있다. 이들 화합물 중 먼저 개발된 게 사이드 체인이 아크릴산이었던 GW5638, GW7604, GDC-0810, AZD9496, LSZ102, G1T48 등으로 임상결과가 좋지 않았다. 이에 업그레이드 버전으로 나온 게 사이드 체인이 아미노산인 것들로 RAD1901, GDC-0927, GDC-9545, SAR439859, AZD9833 등이다. 가장 선도적인 RAD1901, GDC-9545, SAR439859, AZD9833 등의 임상개발 현황을 분석해본다.로슈 ‘기레데스트란트’ 로슈의 기레데스트란트(GDC-9545)가 2상 임상에서 기존 아로마타제 억제제(AI: aromatase inhibitor)인  아나스트로졸(anastrozole)보다 유효성에서 크게 앞서는 것으로 나타났다. 미국 캘리포니아주립대 로스엔젤레스 캠퍼스(UCLA) 존슨종합암센터의 유방암 임상연구실장 새러 허비츠 박사 연구팀이 에스트로겐 수용체 양성(ER-positive)과 인간표피성장인자 수용체2 음성(HER2-negative) 유방암 초기, 이전에 치료받은 적이 없는 폐경 후 환자 191명(108명 안전성 평가 가능자(53명 대 55명), 83명의 유효성 평가 가능자(44명 대 39명))를 대상으로 이 중 각각 기레데스트란트, 아나스트로졸을 2주 동안 투여했다. 이후에는 유방암 절제술 전 신보조요법의 일환으로 화이자의 CDK 억제제 경구용 유방암 치료제 ‘입랜스캡슐’(Ibrance 성분명 팔보시클립, palbociclib)이 수술 전까지 14주 동안 투여됐다.이와 함께 연구팀은 치료 전후에 유방조직 생검을 통해 유방암 세포가 분열, 증식할 때 만들어지는 Ki67 단백질 수치를 비교 평가했다. 기레데스트란트 투여군은 이 수치가 80% 떨어진 데 비해 아나스트로졸 그룹은 67% 낮아지는 데 그쳤다. 장기적으로 유방암 재발 위험이 낮아질 수 있음을 시사한다. Ki67은 치료 시작 2주 전과 2주 후에 각각 측정했다.이 임상시험 결과는 지난 9월 열린 유럽임상종약학회(European Society for Medical Oncology, ESMO 2021)에서 발표됐다. 미국암학회(ACS: American Cancer Society)에 따르면 미국의 경우 전체 유방암 환자의 3분의 2 이상이 ER 양성 유방암으로 이 중 절반 이상이 현재 사용 가능한 치료법에 저항을 나타내고 있어 기데레스트란트의 가능성이 엿보인다. GDC-9545는 아크릴산 사이드체인을 가진 GDC-0810, 1세대 아미노산(염기성) SERD인 GDC-0927의 미흡한 약효를 극복하기 위해 개발됐다.  에스트로겐2(E2)와 경쟁적으로 강력하게 ER에 결합하고 ER 내에서 길항제 형태를 유도한다. 이를 통해 ER 대사(turnover) 유도, ER 전사 활성(transcriptional activity) 억제를 이끌어내고 강력한 항증식 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 직접적인 E2 길항제 특성 외에도 GDC-9545는 프로테아좀 매개 분해를 통해 ER 단백질 수준을 감소시키는 것을 입증했다. GDC-9545 데이터는 ESR1-야생형 및 ESR1-돌연변이 질병의 ER 양성 유방암 동물모델에서 강력한 활성도(암 억제력)를 입증했다. GDC-9545는 GO39932 1b/2상 연구에서 기레데스트란트 단독요법(40명)과 기레데스트란트+팔보시클립 병용요법(48명)을 표지개방, 다기관, 무작위 방식으로 연구했다. 단독요법은 객관적치료반응률(ORR) 중앙값은 13%, 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 7.8개월이었다. 내약성은 좋았으나 1~2 등급의 치료관련 부작용(TRAE)이 잦았으나 이로 인한 치료중단은 없었다. 병용요법군은 ORR 33%, PFS 중앙값이 9.3개월이었다. 3등급 부작용이 한 명 나왔으나 화학요법 연장에 따라 기존에 있는 심장관장동맥 이상이 두드러진 사례였다. 사노피의 ‘암세네스트란트’ 암세네스트란트(SAR439859)는 강력한 경구 생체이용률을 보여주는 선택한 ERα 억제제로서 E2와의 결합을 억제한다. ERα가 비활성 형태로 전환하는 것을 촉진해 시험관내 분석에서 수용체의 98%까지 분해하는 것으로 나타났다. 이같은 이중 효과는 ERα를 더 심층적으로 억제해 ERα 의존성 유방암 세포주에서 다른 ERα 억제제와 비교해 돌연변이 또는 야생형 ERα에 의해 유발되는 유방암의 증식을 억누르는 것으로 나타났다. 현재 진행 중인 1/2상 AMEERA-1 시험(NCT03284957)에 보고된 중간 결과가 2020 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS)에서 입증됐다. 150mg 이상의 암세네스트란트를 매일 투여한 59명의 환자는 8.5%의 객관적반응률을 보였고 CBR은 33.9%였다. 또 적어도 3가지 이상의 다른 치료제를 투여한 전이성 유방암 환자 33명을 대상으로 한 결과는 놀랍게도 ORR이 15.2%, CBR이 42.4%였다. 또 이들 중 과거에 CDK4/6 억제제, mTOR 억제제, 풀베스트란트를 퉁받지 않은 14명 환자의 ORR은 21.4%, CBR은 64.3%였다.이 임상시험의 A군은 용량은 하루 20mg에서 600mg으로 점차 증량됐다. B군은 용량 점증 시험에서 하루 400mg으로 결정됐다. 400mg 용량에서 62.9%가 치료로 인한 부작용(TRAE)을 경험했다. 3등급 이상의 부작용은 없었고, 하루 150mg 투여 시 5% 이상에서 나타나는  고빈도 부작용은 고열 발진( 16.1%, 변비 9.7%, 관절통증 9.7%, 식욕 감퇴 8.1%, 구토 8.1%, 설사 8.1%, 오심 8.1%, 피로 6.5%였다. 암세네스트란트 200mg 투여군(9명), 400mg 투여군(6명), 저용량에서 시작해 200mg으로 증량한 연장 투여한 30명을 팔보시클립 표준용량과 비교 평가한 AMEERA-1 시험 결과는 2021 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표됐다, 메모리얼슬로언케터링암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 사라 샨달라파피(Sarat Chandarlapaty)가 제1저자를 맡았다. 이 중 투여량이 200mg으로 고정된 시험군(35명)의 ORR은 34.3%, 12명이 부분반응이었다. CBR은 무려 74.3%였다. 이들 환자는 ER 양성, HER2 음성 전이성 유방암 환자로 과도하게 사전치료를 받은 폐경 후 여성이었다. 진행성으로 화학요법을 받았고 6개월 이상 내분비요법(항호르몬) 치료를 받은 환자들이었다. 이에 대해 사라캐논의 에리카 해밀턴 박사는 “상당한 비율의 환자가 투여 6개월째에 효과를 얻었으며 그 결과는 매우 인상적이었다”며 “더욱이 환자의 5%만이 CDK4/6 억제제를 투여받은 것을 감안하면 암세네스트란트의 효과가 높은 활성도를 보인 것”이라고 강조했다. 이런 긍정적 효과에 힘입어 1차 치료제로서 ER+, HER2- 국소진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 암세네스트란트+팔보시클립 병용요법을 아로마타제 억제제인 레트로졸(letrozole)+팔보시클립 병용요법과 비교하는 3상 AMEERA-5(NCT04478266) 임상이 작년 7월에 시작됐다. 이에 앞서 암세네스트란트를 의사들이 선택한 항암제(physician’s choice of therapy: anastrozole, letrozole, or exemestane, tamoxifen,  fulvestrant 중 택일)와 비교하는 표지 개방, 2상 임상인 AMEERA-3(NCT04059484) 임상이 372명을 대상으로 진행됐다. AMEERA-4 2상 임상은 기회탐색(window of opportunity: 진단 후 표준치료에 들어가기 전에 2~4주간 짧게 신물질 또는 여러 신물질을 여러 가지 용량으로 투여) 방식의 임상시험으로 2주간 암세네스트란트와 레트로졸을 투여받는다. 이들 환자는 유방보전 항암제 치료를 받았거나 이미 유방절제수를 한 ER+, HER2- 국소진행성 유방암 환자로 14일간 항암제를 투여받는다. 단기간의 항암치료효과를 Ki67 지표로 평가한다. Ki67은 종양핵이 14% 이상인 컷오프 포인트를 의미하는 것으로 높게 발현될수록 빈약한 암특이적 생존기간과 관련 있어 단명함을 시사한다. 아스트라제네카의 ‘카미제스트란트’ 카미제스트란트(AZD9833)는 ERα 길항제이자 SERD 제제이다. 아스트라제네카가 이전에 개발한 AZD9496, AZD9833보다 더 강력한 ERα 분해제로 작용한다. 전임상에서 먼저 개발된 파이프라인보다 용량 대비 ER+ 세포주에서 용량 대비 풀베스트란트와 비교해 가장 최대치의 ERα 분해능력을 보여줬다. 시험관시험에서 에스트라디올(estradiol)에 의해 유도된 유방암을 완벽한 길항성으로 억제하는 것을 입증했다. 게다가 ER 활성도(촉진)를 전혀 보여주지 않았다. 자궁내막암 세포 및 동물모델에서도 전혀 ER을 자극하지 않았다. AZD9833은 또 몇몇 환자유래조직 이종이식(Patient-Derived Xenograft, PDX) ER+, ESR1 변이 유방암 모델에서도 의미 있는 항종양 효과를 보여줬다.SERENA-1(NCT03616587) 1상 임상연구에서 AZD9833은 단독요법 또는 다른 항암제(팔보시클립, 에베로리무스, CDK 억제제인 아베마시클립(abemaciclib), AKT 억제제인 카피바서팁(capivasertib) 등)와의 병요요법으로 이전에 치료받은 경험이 있는 전이성 유방암 환자 304명를 대상으로 평가받고 있다. SABCS 2020에 발표된 바에 따르면 단독요법의 ORR과 CBR은 각각 10.0%, 35.3%였다. PFS 중앙값은 5.4개월이었다. CDK4/6 억제제를 투여받지 않은 환자군에서 병용요법은 ORR 14.3%, CBR 71.4%였다.  부작용은 1등급 또는 2등급이 대부분이었으며 가장 흔하고 심한 부작용은 빈혈, 피로, 림프구감소증(lymphopenia), 오심, 호중구감소증(neutropenia), 혈소판감소증, 백혈구감소증 등이었다. 부작용으로 치료를 중단한 경우는 없었다.이를 바탕으로 풀베스트란트와 비교하는 2상 임상 SERENA-2(NCT04214288)가 진행되고 있다. 또 수술 전 이런저런 항암제의 효과를 단기간에 알아보는 기회탐색 2상 SERENA-3(NCT04588298)도 진행 중이다. 또 ER+, HER2– 진행성 유방암에서 AZD9833+팔보시클립을 아나스트로졸+팔보시클립과 1차 치료제로 평가하는 3상 SERENA-4(NCT04711252) 임상시험이 올해 1월 시작됐다. 라디어스헬스의 ‘엘라세스트란트’ 엘라세스트란트(RAD1901)는 2015년에 염기성 아미노산 사이드체인을 가진  SERD 제제로 처음 보고됐다. 보다 선택적으로 ER에 결합해 ER의 분해를 유도함을 전임상시험에서 입증했다. 용량 비례적으로 종양의 감소를 보여줬다. 더욱이 여러 ER 양성, 이전에 내분비요법 치료를 받은 ESR1 변이 및 CDK 억제제 내성 환자들의 조직을 이종이식한 PDX 모델에서 임상적 가능성을 입증했다. 이어 몇몇 임상 결과가 나왔다. 1상(NCT02338349)에서 엘라세스트란트는 폐경 후 ESR1 변이를 가진 ER+/HER2 전이성 유방암 환자에서 양호한 결과를 보였다. 이를 바탕으로 2상 권장용량(recommended phase II dose, RP2D)이 매일 한번 400mg 복용으로 정해졌다. 2상 피험자는 중앙값 연령이 63세였고 이전에 3가지(CDK 억제제 52%, SERD(풀베스트란트) 52% 등) 가량의 항암제로 투여받는 경험이 있었다. ESR1 변이는 환자의 50%에서 발견됐다. 용량한계독성(dose-limiting toxicity, DLT)은 나타나지 않았고 가장 흔한 1~2 등급 부작용은 오심(33.3%), 혈중 중성지방 증가 및 혈중 인감소가 각각 25.0%였다. ORR은 19.4%였고 이전에 풀베스트란트로 치료받은 환자는 15.0%였다. 이전에 CDK억제제를 투여받는 경우에는 16.7%였다. ESR1 변이 환자의 ORR은 33.3%였다. RP2D를 투여받은 환자 47명의 24주차의 CBR은 42.6%였고, ESR1 변이 환자만으로 추산하면 56.5%였다. CDK 억제제로 투여받은 경험이 있는 환자에서는  30.4% 였다. 이런 임상적 이점은 ESR1 변이의 알렐레 분획(allele fraction) 감소와 비례관계가 있었다. 결론적으로 엘라세스트란트 하루 400mg 경구 복용자는 안전하고 과거에 과도하게 치료받은 경험이 있는 ER 양성 전이성 유방암 환자에서 단일요법으로 부분반응을 유도할 가능성이 있는 것으로 판명됐다. 특히 CDK억제제나 풀베스트란트로 치료받은 경험이 있는 ESR1 변이 환자에서도 통할 수 있는 것으로 추정됐다. 엘라세트란트 유효성은 3상(NCT03778931)을 통해 평가 중이다. 엘라세스트란트 단독요법과 표준치료(풀베스트란트와 또는 아로마타제 억제제 단독요법)을 비교 중이다. 과거에 CDK억제제와 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제를 병용한 치료를 적어도 한 번 받은 적이 있고 화학요법은 1가지 이하로만 받은 ER+ HER2- 국소진행성 또는 전이성 폐경후 유방암 환자를 대상으로 진행하고 있다. ESR1 변이의 역할도 이 과정에서 평가될 예정이다. 

2021-10-14 00:38:39

암을 유발하는 RAS-PI3K-AKT-mTOR 신호전달 캐스케이드에서 AKT를 억제하는 표적항암제는 비교적 최근에 연구됐고 아직 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 게 없다. AKT억제제는 PI3K/AKT 경로라는 약리기전을 따르는 만큼 부작용도 PI3K억제제와 비슷한 양태를 보이는 측면이 있다.  대표적 PI3K 억제제인 이델라리십(idelalisib)과 비슷하게 AKT억제제도 설사 부작용이 심하다. AKT억제제로 유발되는 설사의 발병기전은 아직 불분명하지만 ATP-경쟁적 억제제에서 관찰된 부작용 중 모든 등급에서 가장 흔한 게 설서였다.로슈(제넨텍)의 ATP 경쟁적 AKT억제제인 이파타서팁(ipatasertib, GDC0068)과 세포독성 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel)을 병용하는 LOTUS 임상시험에서 실험군의 설사 발생률은 93%에 달했다. 이는 AKT의 3가지 아형(이성체)의 상동성을 고려할 때 특정 아형만 억제하는 개발함으로써 독성 부담을 줄일 수 있을 것으로 추정된다. 다만 설사 부작용으로 인해 용량 감소 및 치료 중단을 결정하기도 하지만 대부분의 경우 경증 또는 중등도였으며 3등급 이상 설사 발생률은 8~23%였고 최악인 4등급 설사는 드물게 발생했다. 일반적으로 초기에 발병했으며 치료 중단 및 로페라미드(loperamide)와 같은 지사제를 사용한 적절한 관리 후에 가역적으로 회복됐다. 피부 독성은 AKT억제제를 사용할 때 나타나는 또 다른 부작용이다. 발병기전은 아마도 각질세포 분화 및 생존이 PI3K/AKT에 의존하기 때문인 것으로 추정된다. 모든 AKT억제제에서 피부 독성이 관찰되었지만 MK-2206에서 특히 일반적이었고, 적정 투여용량 탐색 임상시험(dose-finding trials, DLT)에서 가장 빈번하게 나타나는 요인이었다. 3등급 이상의 피부 독성이 29%에서 나타났다. 피부 발진은 아스트라제네카(AZ)의 ATP 경쟁적 AKT억제제인 카피바서팁(capivasertib, 코드명 AZD5363) 또는 이파타서팁 1~2상에서도 발생했지만 3등급 이상의 발생률은 낮은 편이었다. 임상 연구에서 발진은 일반적으로 반구진 모양을 가졌으며 가려움증과 일관성(비례관계)이 없었다. 필요한 경우 용량 감소 여부와 관계없이 국소 스테로이드 투여 또는 약물 투여 중단으로 관리됐다. 그러나 더 심한 경우에는 전신 스테로이드가 필요하고 일부에선 치료를 아예 중단했다. MK-2206 투여 시 자주 나타나는 발진을 다스리기 위해 사전 예방적 경구용 프레드니손이 투여됐만 명확한 이점이 없었다.고혈당증도 PI3K/AKT 경로 억제로 인해 나타난다. GSK3β 및 FOXO를 통한 PI3K 신호AKT억제제의 임상시험에서 모든 등급의 고혈당 발생률은 MK-2206+아나스트로졸(anastrozole) 병용요법 92%에서, 이파타서팁+파클리탁셀 병용요법 4%까지로 천차만별이었다. 다만 카피바서팁 및 이파타서팁의 1상 임상에서 케톤산증 또는 고삼투압 혼수에 대한 보고는 없었고 3등급 이상의 고혈당 부작용은 상당했다. AKT억제제의 미래 하이브리드 공유 알로스테릭(covalent-allosteric) AKT억제제인 보루써팁(borussertib)이 합성돼 세포주 및 종양이식 동물모델 전임상시험에서 활성을 나타냈다는 연구결과가 2019년에 나왔다.나노입자 캡슐화 버전의 카피바서팁은 방사선 치료제 저항성을 보이는 구강암 동물모델에서 평가됐다. 그러나 여전히 유방암에서 AKT억제제 활성을 증가시키는 가장 직관적인 접근은 암세포 생존 및 증식을 선호하는 다양한 경로를 표적으로 하는 생물학적제제와 병용하는 것이다. AKT 변이는 CDK4/6 억제제에 대한 내성을 부여할 수 있기 때문에 CDK 억제제로 치료받은 경험이 있는 HR 양성 전이성 진행성 유방암 환자에서 화이자의 CDK억제제인 팔보시클립(palbociclib, 입랜스캡슐 )을 포함하거나 포함하지 않는 내분비요법(항아로마타제(AI)인 아나스토로졸 등 또는 항에스트로겐 제제인 풀베스트란트(fulvestrant))에 이파타서팁을 추가하는 TAKTIC 1b상 임상이 진행 중이다. 작년에 열린 미국임상종양학회(ASCO 2020)에서는 이파타서팁+팔보시클립팁+풀베스트란트 병용요법의 12명에 대한 예비 임상결과가 보고됐다. 이 삼중요법은 2명의 부분반응(PR)과 3명의 안정질병(SD)을 입증했고 CDK 억제제에 대해 과도한 투여로 내성을 보인 환자에서도 임상적 활성 신호를 보여줬다. IPATunity150 3상 임상은 CDK4/6 억제제를 사용하지 않은 내분비요법 저항성 HR양성 유방암 환자군에서 이파타서팁 + 풀베스트란트 + 팔보시클립 병용요법과 위약 + 풀베스트란트 + 팔보시클립 병용요법을 비교하는 무작위 배정방식의 임상시험이다. 아직 데이터가 나오지 않았다. 면역관문억제제인 PD-1/PD-L1 억제제를 AKT억제제와 조합하면 약리활성이 시너지를 일으킬 수 있다. 전이성 TNBC 치료를 위해 이파타서팁+로슈의 항 PD-L1 억제제인 아테졸리주맙(atezolizumab 티쎈트릭주 )+ 화학요법제(아드리아마이신+사이클로포스파미드, 파클리탁셀 또는 나노입자-알부민 결합 파클리탁셀) 등을 병용하는 1b상 CO40151(NCT03800836) 임상에서 고무적인 결과가 나타났다.114명의 환자에 대한 업데이트 결과는 PD-L1 발현 및 PI3K/AKT/PTEN 돌연변이와 관계없이 54%의 ORR과 7.2개월의 PFS 중앙값을 보여줬다. 이밖에 HR+ 진행성 고형종양 또는 전이성 삼중음성유방암 환자를 대상으로 한 Ice-CAP 임상(각각 MORPHEUS HR+ 및 MORPHEUS TNBC)에서 이파타서팁과 아테졸리주맙을 병용하는 평가가 이뤄지고 있다. 또 다른 연구에서는 HR+ 고형종양에 이파타서팁+아테졸리주맙을 신보조요법제로 평가하는 ECLIPSE 임상, TNBC에 보조요법제로 이 병용요법을 평가하는 NCT04434040이 이뤄지고 있다. 또 진행성 TNBC에 AKT억제제(capivasertib 또는 ipatasertib), 항 PD-L1 억제제(durvalumab(사노피의 임핀지주 ) 또는 atezolizumab)+화학요법제를 추가하는 BEGONIA, IPATunity170, NCT03853707 등의 임상시험이 진행 중인데 아직 결과가 나오지 않았다. 폴리아데노실디포스페이트리보스폴리머라제(poly ADP-ribose polymerase, PARP)와 PI3K/AKT 경로를 동시에 억제하는 요법도 전임상에서 효과가 입증됐다. 이 접근법은 BRCA 돌연변이 상태에 관계없이 PARP 억제제에 대한 민감성을 부여할 수 있다.  아룰 입증하기 위해 진행된 1상 ComPAKT 임상은 진행성 고형종양 환자를 대상으로 PARP 억제제인 아스트라제네카의 올라파립(olaparib)과 카피바서팁을 병용했다.  확장 코호트에는 BRCA1/2 돌연변이 및 BRCA1/2 야생형(비변이)가 있는 대상이 포함됐다. 야생형이면서 DNA 손상 복구 결핍(DNA damage repair deficiency, DDRD) 또는 PI3K/AKT 경로 변경이 있거나 없는 후자는 64명 중 18명은 유방암이 진행된 상태였다. 이들 중 8명(44%)은 임상적 이점(즉, 부분반응 또는 4개월 이상 안정질병)을 경험했다. 2상 OLAPCO 임상은 PI3K, AKT, PTEN, ARID1A 변이를 보유한 진행성 고형종양 환자에서 올라파립과 카피바서팁의 병용을 평가하고 있다. 다른 하나(NCT03840200)는 진행성 유방암, 난소암, 전립선암에서 PARP 억제제인 루카파립(rucaparib, 클로비스온콜로지(Clovis Oncology)의 루브라카·Rubraca)과 이파타서팁을 평가 중이다. 이들 연구는 이미 종료돼 분석을 기다리고 있다. 또 카피바서팁+두랄루맙+올라파립을 병용하는 1상 MEDIPAC 임상이 진행 중이다. 유방암에서 PI3K 억제제(alpelisib 등)나 mTOR 억제제(everolimus 등)는 이미 임상치료에 투입됐지만 RAS-PI3K-AKT-mTOR 경로에서 AKT억제제는 지난 10년 이상 연구됐지만 아직 빛을 보지 못하고 있다. AKT는 유방암 아형 중 HER2 음성, HER2 풍부, 삼중음성유방암 등에 걸쳐 표적이 되는 것으로 보이며 이들 표적의 억제는 어느 정도 효과적인 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고  유효성과 안전성 면에서 미흡한 여러 문제가 드러나고 있다. 카피바서팁 또는 이파타서팁과 내분비요법 및 화학요법을 병용한 일부 2상 및 3상 임상의 실망스러운 결과는 AKT 억제만으로는 PI3K 경로의 과활성화를 해결하기에 충분하지 않다는 것을 나타낸다. 이는 AKT 돌연변이가 암세포의 동인(動因)이 되지 않을 수도 있음을 의미한다. 이에 대한 잠정적인 설명은 원발성 종양 내성 또는 습득된 (변이) 회피 메커니즘의 빠른 시작(출현) 때문이다.  AKT억제제에 대한 반응 및 내성의 바이오마커를 식별(확립)하는 게 중요하지만 현재는 수수께기다. 실제로 AKT 억제제의 혜택을 받았어야 하는 AKT 변이 양성 바이오마커 보유군에서는 임상결과가 일관성이 없고 때로는 반(反) 직관적이다. 전반적으로 AKT억제제의 효과에 미치는 PI3K/AKT 변이의 영향은 특정 ​​생물학적 맥락(속성)에 크게 의존하는 것으로 보인다. 사실 HR+ 환경에서 AKT억제제의 이점은 PI3K/AKT/PTEN 변이 여부와 관련이 없는 반면 이들의 변이가 있는 TNBC에서는 상당한 역할을 한다. 미래의 변혁적 및 상관적인 연구는 이러한 복잡하고 논쟁의 여지가 많은 문제를 밝힐 수 있을 것으로 기대된다. 생체 내 PI3K 경로의 억제는 종종 관리하기 어려운 잘 알려진 독성 스펙트럼(설사, 장점막염, 피부발진, 고혈당증 등)을 초래한다. AKT억제제의 안전성 데이터는 이전에 mTOR 또는 PI3K 억제제에서 관찰된 것과 일치한다. 임상시험 및 실제 치료경험에 따르면 환자의 삶의 질을 유지하고 치료 지연 또는 중단을 최소화하기 위해 이러한 유해 사례에 대한 사전예방적 태도가 중요한 것으로 여겨진다. 기존 치료제와 병용하는 AKT억제제의 확증적인 3상이 여전히 진행 중이다. AKT억제제를 CDK4/6억제제, 면역관문억제제, PARP억제제와 병용해야 하는 생물학적 근거가 존재하지만 좀 더 나은 입증이 필요하다. 왜냐하면 투여하는 약물의 종류가 늘어날수록 추가 또는 누적되는 독성의 위험이 높아지기 때문이다. 이런 우려는 실제 안전성에 영향을 미칠 수 있다. 이는 임상 중인 AKT억제제가 유방암과의 실전에 투입될 수 있을지, 즉 승인될지를 결정하는 관건이 될 수 있다. 

2021-10-09 18:09:26

암을 유발하는 RAS-PI3K-AKT-mTOR 신호전달 캐스케이드에서 AKT를 억제하는 표적항암제는 비교적 최근에 연구됐고 아직 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 게 없다.  세린/트레오닌 특이적 인산화효소(serine/threonine-specific protein kinases)인 AKT는 PI3K-AKT-mTOR 신호전달경로의 핵심 구성요소로 세포 성장, 증식, 자살(apoptosis), 전사. 당대사 등에서 중추적인 역할을 한다. 단백질키나제B(Protein kinase B, PKB)라고도 한다. 이 경로의 이탈(Deregulation, 비정상화)은 호르몬수용체 양성(HR+, 에스트로겐 및 프로게스테론 양성) 질환, HER2 증폭, 삼중음성유방암(TNBC, 에스트로겐+프로게스테론+HER2 모두 양성)을 포함한 유방암에서 흔하게 관찰된다.이에 따라 AKT를 표적으로 하는 유방암 아형, 특히 기존 치료법에 내성이 있는 유방암에 대한 매력적인 치료 옵션으로 부각되고 있다. 최근 연구되는 가장 대표적인 ATP 경쟁적 AKT억제제로는 로슈의 자회사인 제넨텍의 이파타서팁(ipatasertib, GDC0068)과 아스트라제네카(AZ)의 카피바서팁(capivasertib, 코드명 AZD5363)이 있다.  단독요법제 및 화학요법제 또는 호르몬억제제와 함께 투여하는 병용요법제가 이미 광범위한 적응증에서 각각 2상과 1상을 진행 중이다. HR+ 유방암 및 삼중음성유방암에서는 이미 3상을 진행 중이다.AKT 억제에 대한 치료반응 및 내성을 예측하는 바이오마커 식별은 아직 충족할 만한 정도가 아니다. 다만 새로운 병용요법을 창출하기 위해 CDK4/6 억제제, 면역관문 억제제, PARP 억제제 등과 병용하는 임상시험이 현재 진행 중이다. AKT의 구분과 관련된 바이오마커들AKT에는 3가지 이성체(isoform)인 AKT1, AKT2, AKT3 등 3가지가 존재한다. 높은 염기서열 상동성을 가진 서로 다른 유전자에 의해 암호화되고 보존된 단백질 구조를 나타낸다. AKT1 및 AKT2는 여기저기 산재한(ubiquitous distribution) 반면 AKT3는 신경세포에서 우세하게 발현된다. 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암에서 볼 수 있듯이 모든 이성체의 활성화는 종양 발달 및 진행과 관련될 수 있다. 암세포에서 AKT1은 증식과 성장에 관여하여 종양 개시를 촉진하고 세포자살을 억제한다. 반면 AKT2는 세포골격 역학(cytoskeleton dynamics)을 조절해 침습성과 전이를 촉진한다. 암에서 AKT3 과활성화는 ​​논란의 여지가 있지만 세포증식을 자극할 가능성이 있다고 추정된다. AKT의 활성화는 알로스테릭(Allosteric) 또는 ATP-경쟁적(competitive) 등 두 가지 기전의 AKT억제제에 의해 저지될 수 있다. 알로스테릭 억제제로는 2019년 12월 9일 27억달러에 미국 머크(MSD)에 인수된 아큘(ARQULE)의 미란서팁(miransertib, ARQ092), 바이엘의 ‘BAY1125976’. MSD의 MK-2206, 타이호파마슈티컬스(Taiho pharmaceuticals)의 ‘TAS-117’ 등이 있다. 여러 고형종양에서 1상 또는 2상을 진행 중이다. 이들 알로스테릭 억제제는 AKT1, AKT2, AKT3를 특정해 억제하지 않는 범 AKT억제제다.ATP 경쟁적 억제제 중에서 카피바서팁과 이파타서팁은 각각 2017년과 2018년에 특정하지 않은 여러 종양에서 1상 단일요법제로 항암 활성징후와 유리한 안전성 프로필을 보여줬다. 두 화합물은 추가 개발로 옮겨졌으며 내분비요법제(호르몬제제), 화학요법제, 항-HER2 제제와 함께 유방암 환자에서 광범위하게 테스트됐다. 이밖에 ATP 경쟁적 억제제로는 글락소스미스클라인(GSK)의 아푸레서팁(Afuresertib, 코드명 GSK2110183), 유프로서팁(uprosertib, 코드명 GSK2141795), GSK690693 등이 있다. 호르몬수용체 양성(HR+) 유방암의 최대 50%, 삼중음성유방암의 약 25%가 PI3K/AKT 경로 과활성화를 나타낸다. 주로 HR+ 종양의 PIK3CA 점 돌연변이 및 TNBC의 PTEN 결손에 의한 것이다. PTEN은 광범위한 종양억제 기능을 갖는 유전자로 결손될 경우 PI3K–AKT (phosphoinositide 3-kinase–RAC-alpha serine/threonine-protein kinase) 경로가 활성화돼 암을 일으키게 된다. 이 경로는 또한 주로 PIK3CA 돌연변이로 인해 항 HER2 제제에 대한 내성 발달에 관여하는 인간표피성장인자수용체2(HER2)가 풍부한 유방암에서 이탈(비정상화)된다. 이런 생물학적 배경을 감안할 때 PI3K/AKT 경로를 표적으로 하는 유방암 치료제는 합리적인 전략으로 보인다. 그러나 mTOR억제제 및 PI3K억제제가 진행성 HR+ 유방암 환자의 치료를 위해 이미 승인되었지만 AKT억제제는 희망의 불씨만 키우고 있는 정도다. HR+/HER- 유방암에서 AKT억제제의 효과PI3K/AKT/mTOR 경로의 과활성화는 발암성을 유발하는 동인이며 HR+ 유방암의 내분비요법제에 대한 내성을 초래한다. AKT는 HR+ 유방암의 약 7%에서만 변경되기 때문에 내분비요법제 또는 화학요법제와의 병용요법에서 이용될 수 있는 잠재적인 표적치료제가 될 수 있다. AKT억제제인 카피바서팁과 항에스트로겐 제제인 풀베스트란트(fulvestrant)는 HR+, AKT E17K 돌연변이, 전이성 유방암에서 수행된 1상 연구에서 치료 경험이 없는 여성(15명)과 풀베스트란트로 사전 치료한 여성(28명)에서 각각 20%와 36%의 객관적반응률(ORR)을 보였다. 이와 비슷하게 MK-2206은 ER+, HER2- 전이성 유방암에서 풀베스트란트 또는 아나스트로졸(anastrozole) 또는 풀베스트란트+아나스트로졸과 병용했다. 31명 환자의 15.4%였으며 PIK3CA 돌연변이 상태와 치료반응과의 상관관계는 없었다. 카피바서팁과 풀베스트란트 병용요법은 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor, AI) 투여 이후 또는 진행 중인 HR+/HER2- 폐경 후 진행성 재발성 유방암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 위약대조 방식의 2상 임상(FAKTION)에서 추가로 조사됐다. 무진행생존기간(PFS)이 1차 평가지표로 등록된 140명의 환자 중 69명은 카피바서팁+풀베스트란트를, 71명은 위약+풀베스트란트를 투여받았다. 전자는 PFS 중앙값이 10.3개월, 후자는 4.8개월로 5.5개월이 통계적으로 유의하게 증가했다. 그러나 PI3K/PTEN 변이 종양(엑손 9 또는 20 PIK3CA 돌연변이, 면역조직화학(IHC)적으로 PTEN 결손)에서는 동일한 이점이 관찰되지 않았다.카피바서팁+풀베스트란트를 병용하는 대규모 무작위 확정적 3상 CAPItello-291 임상시험은 AI 기반 요법 실패 후 HR+/HER- 전이성 유방암 환자를 대상으로 진행 중이다. 이파타서팁+풀베스트란트에 대한 또 다른 3상 무작위, 위약대조 시험이 진행 중이며 AI 및 사이클린 의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제를 사용한 1차 요법 후 진행되는 전이성 HR+/HER- 유방암에서 평가 중이다. 초기 단계의 HR+ 유방암에서 AKT억제제와 내분비요법제의 병용은 여전히 효과 입증에 미진한 게 사실이다. MK-2206과 아나스트로졸 병용요법은 2~3기 HR+/HER2- PIK3CA 돌연변이 유방암 환자 16명에게 신보조요법제의 하나로 투여한 결과 완전반응이 관찰되지 않았으며 연구는 무익한 것으로 종료됐다. AKT억제제+화학요법제 병용요법의 하나로 HR 양성 전이성 유방암 환자에게 카피바서팁+파클리탁셀(paclitaxel)을 매주 투여한 BEECH 1b/2상 임상에서 PIK3CA 변이를 가진 경우 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS)은 각각 10.9개월, 10.8개월로 별반 차이가 나지 않았다.  또 진행 중인 3상 다중 코호트 시험(IPATunity130)은 PI3K/AKT1/PTEN 변이 전이성 유방암 환자를 무작위 배정해 이파타서팁+파클리탁셀과 위약+파클리탁셀을 비교했다. 내분비요법에 적합하지 않은 HR+/HER2 환자를 등록한 코호트B 소속 환자를 2대1로 무작위 배정한 결과 1차 평가지표인 ㅔPFS는 대한 결과가 최근에 보고되었습니다. 222명의 환자가 이 코호트에 포함되었으며 2:1로 무작위 배정되었습니다. 1차 평가변수인 무진행생존(PFS) 중앙값은 9.3개월로 동일했다. 전체생존기간(OS) 데이터는 아직 도출되지 않았다.MK-2206은 표준치료인 수술 전 신보조요법제의 하나로 투여한 무작위 2상 I-SPY2 임상에서 병리학적 완전반응(pCR)을 달성할 것으로 추정되는 확률이 HR+/HER2- 하위집단에서 실험군과 대조군이 각각 17% 대 13%로 큰 차이가 없었다. TNBC에서 AKT억제제의 효과전임상시험 결과 AKT억제제는 TNBC에서 화학항암제의 민감성을 증가시켜 화학요법제로 인한 저항성을 극복할 수 있을 것으로 예상됐다. 이에 카피바서팁+파클리탁셀, 이파타서팁+파클리탁셀의 병용요법을 진행성 TNBC의 1차 치료제로서 매주 투여한 PAKT, LOTUS 임상시험을 진행했다.PAKT 임상에서 카피바서팁 병용군(70명)은 위약 병용군(70명) 대비 치료의도집단의 무진행생존기간이 5.9개월 대 4.2개월로 유의미하게 실험군이 더 길었다. 그러나 PIK3CA/AKT1/PTEN 돌연변이 하위집단에서는 이 수치가  9.3개월 대 3.7개월로 격차가 더 벌어졌다. 중앙값 40개월의 추적관찰 후 업데이트된 결과는 PIK3CA/AKT/PTEN에 관계없이 카피바서팁 병용군이 전체생존기간 중앙값은 19.1개월로 위약 병용군의 13.5개월보다 길었다. 이 요법의 유효성을 추가로 입증하기 위해 2020년 5월에 진행성 TNBC에 대한 1차 치료제로서 평가하는 CAPItello290 임상이 시작됐다. PAKT 임상결과는 이전에 진행성 유방암에 대한 치료를 받지 않은 124명의 TNBC 환자를 대상으로 이파타서팁+파클리탁셀을 위약+파클리탁셀과 비교한 LOTUS 임상결과의 거의 일치한다.전체 환자(124명) 중 치료의도군의 PFS 중앙값은 6.2개월 대 4.9개월로 차이가 났다. 이 중 면역조직화학적으로 저 PTEN 환자군(48명)은 6.2개월 대 3.7개월도 격차가 더 났다. 이파타서팁 병용요법의 이점은 PIK3CA/AKT/PTEN 변이 집단(42명)에서 더 두드러졌다. 이 집단에서 PFS 중앙값은 9.0개월 대 4.9개월로 차이가 났다. 연장된 추적조사 후에 수행된 최종 분석에서 전체 환자의 전체생존기간은 각각 25.8개월 대 16.9개월로 차이가 났다. 이는 PTEN 발현 및 PIK3CA/AKT/PTEN 돌연변이 여부와 관계없이 수치적으로 생존 이점이 관찰됐다. 이파타서팁과 파클리탁셀의 병용요법은 이전에 치료를 받지 않은 진행성 PIK3CA/AKT/PTEN 변이 TNBC 환자를 대상으로 한 확증적 3상 무작위 IPATunity130 임상시험의 코호트A 추가 임상이 현재 진행 중이다. 3상의 1차 분석 데이터는 이파타서팁 병용군과 위약 병용군이 각각 PFS 중앙값 7.4개월 대 6.1개월로 유의미한 차이를 입증하지 못했고 OS 결과는 아직 도출되지 않았다. 또 전이성 TNBC 환자에서 이파타서팁(ipatasertib)과 비 탁산(파클리탁셀이 속한 계열) 기반 화학요법제의 병용요법이 현재 2상 PATHFINDER 임상을 진행 중이다.초기 TNBC에서 AKT억제제의 사용을 평가하는 무작위 2상 FAIRLANE 임상은 12주간 선행 보조요법으로 이파타서팁+파클리탁셀을 위약+파클리탁셀과 비교했다. 공통 1차 평가지표는 면역조직화학에 의해 정의된 전체 환자(151명) 및 저 PTEN 환자군(이 중 35명)에 대한 병리학적 완전반응 달성 비율이었다. 전체 모집단에서 pCR은 이파타서팁 병용군은 17%, 위약 병용군은 13%로 나타났다. 저 PTEN 환자군에서도 16% 대 13%로 유사했다. 2차 평가지표인 자기공명영상(MRI)로 평가된 치료반응률은 저 PTEN 환자군에서 이파타서팁 병용군보다 수치적으로 더 우수했다. HER2+ 유방암에서 AKT억제제의 효과PI3K 경로에서는 주로 PIK3CA 돌연변이 또는 PTEN 결손의 결과로 HER2가 풍부한 유방암이 최대 50%에서 나타난다. 이 경로의 과활성화는 HER2 표적 요법제에 대한 1차적 및 습득된 내성 발달을 초래한다. 따라서 HER2 양성 유방암에서 AKT를 표적으로 치료는 여러 임상시험 가운데 생물학적 근거가 높다. 초기 연구에서는 HER2가 풍부한 유방암 등 여러 종양에서 HER2 표적항암제인 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 EGFR/HER1 및 HER2 수용체 차단제인 라파티닙(lapatinib)을 MK-2206과 병용하는 요법을 테스트했다. MK-2206+트라스투주맙 병용요법은 HER2 양성 진행성 유방 및 위식도암에서  수행된 1상 시험에서 효능에 대한 예비 신호를 보여줬다. 등록된 27명의 유방암 환자는 모두 이전에 트라스투주맙으로 치료받았던 사람이었으며 1명의 완전반응과 1명의 부분반응이 나타났다. 또 다른 1b상 시험은 12명의 유방암 환자를 포함한 HER2+ 고형종양 환자를 등록하여 MK-2206+트라스투주맙+파클리탁셀(매주 투여) 병용요법을 평가했다. 3명의 완전반응과 9명의 부분반응 등 HER2+ 유방암에서 75%라는 놀라운 ORR을 보였다. 반면 8명의 HER2 양성 BC 환자를 등록한 MK-2206+라파티닙 1상 임상에서는 객관적인 치료반응이 나타나지 않았고 2명의 환자만이 6개월 이상 안정질병(SD)를 경험했다. 탁산 기반 화학요법 후 트라스투주맙+퍼투주맙(pertuzumab)을 사용한 표준 1차 유지관리요법에 이파타서팁을 추가하는 것은 HER2+/PIK3CA 돌연변이 진행성 BC 환자를 대상으로 한 단일군 1b상 임상(SOLTI-1507/IPATHER)에서 평가 중이다. 이파타서팁의 최대 허용 용량(1차 평가지표)을 확인하는 동시에 이 요법의 잠재적 효능에 대한 예비 데이터를가 나올 것으로 기대하고 있다. 무작위 2상 I-SPY2 플랫폼 임상은 2~3기 유방암 환자에서 MK-2206과 수술 전 표준요법의 병용을 평가했다. 전체적으로 44명의 환자가 HER2 양성이어서 이 중 34명은 실험군, 10명은 대조군에 배정됐다. 적응형 베이지안 연구 설계 (adaptive Bayesian study design)에 따르면 표준요법에 MK-2206을 추가함으로써 pCR을 얻을 사후 확률은 48% 대 29%로 높았다. 특히 HR 음성/HER2 양성 집단에서는 62% 대 35%로 더 좋았다.

2021-10-08 10:02:53

지난 13일 손영래 중앙사고수습본부 사회전략반장은 중앙재난안전대책본부 브리핑에서 먹는 신종코로나바이러스감염증(COVID-19, 코로나19) 치료제가 도입되면 본인부담금이 얼마나 될지 묻는 질문에  “코로나 치료는 전액 국가가 지원하는 중”이라며 “자부담이 없는 체계로 운영될 것”이라고 말했다. 먹는 치료제 비용은 대략 1인당 90만원이 들 것으로 예상되는 가운데 현재 전세계적으로 가장 먼저 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받을 경구약 자리를 놓고  화이자, 미국 머크(MSD), 로슈가 경쟁을 벌이고 있다. MSD ‘몰누피라비르’ 경증 환자의 감염 예방 또는 확산 저치 목표 먼저 MSD는 지난해 5월 리지백바이오테라퓨틱스(Ridgeback Biotherapeutics)와 제휴를 맺고 항 바이러스 제제인 몰누피라비르(molnupiravir, 개발코드명 MK-4482, EIDD-2801)를 공동 개발 중이다. 이 신약후보는 미국 에모리대(Emory University)가 최초 개발해 이 대학이 100% 출자한 비영리 생명공학 회사인 Drug Innovations at Emory(DRIVE)를 거쳐 리지백바이오테라퓨틱스로 라이선스를 넘긴 코로나19 항바이러스제다. 경구용 리보핵산 유사체(ribonucleoside analog)로 코로나19 바이러스 복제 과정에서 오류를 범하게 하여 증식을 막는 기전이다. 코로나19를 포함한 다양한 RNA 바이러스의 복제를 억제할 수 있는 것으로 기대되고 있다. 현재 FDA가 공식 허가한 코로나19 치료제는 길리어드사이언스의 항바이러스제 ‘베클루리’(Veklury 성분명 렘데시비르 remdesivir)와 몇몇 항체 치료제가 있다. 베클루리는 항바이러스제제이긴 하지만 정맥주사제다. 항체는 바이러스를 직접 살멸하는 항바이러스제제와 달리 입원 기간을 단축하거나 사망을 방지하는 수준에 그치고 있다. 반면 후발 경쟁 3사가 개발 중인 약물은 중증 입원 환자가 아닌 경증~중등도의 외래 환자를 겨냥하고 있다. MSD는 지난 7월 9일 인도에서 진행된 3상 임상시험 중간 데이터를 근거로 인도 보건당국에 긴급사용승인을 신청했다. 그러나 아직 승인이 나오지 않고 3상을 완료하기 위해 매진 중이다. 인도에는 지난 4~5월 델타변이 확산에 따른 2차 대유행이 극에 달했고 이후 감소세를 보이고 있으나 오는 10월 3차 대유행이 예고되고 있다. 이런 상황에서도 몰누피라비르가 허용되지 않고 있는 것으로 보면 약효는 ‘평범한’ 수준인 것으로 보인다.지난 3월 발표된 2상 결과, 외래 코로나19 환자 202명 중 몰누피라비를 복용한 47명은 복용 5일 후 바이러스가 검출된 경우가 0명인 반면 표준치료만 받은 사람은 25명 중 5명에서 바이러스가 나왔다. 이를 바탕으로 MSD는 지난 6월 9일 몰누피라비르가 긴급사용승인을 얻게 될 경우 즉시에 미국 정부에 170만명 분, 12억달러 어치를 공급키로 선구매 계약을 맺었다. MSD와 리지백은 이달 2일 성인 환자 1332명을 대상으로 5일간 12시간마다 800mg의 몰누피라비르 또는 위약을 경구 투여하는 3상 MOVe-AHEAD 임상연구를 시작했다. 이와 관련, 닉 카트소니스(Nick Kartsonis) MSD 부사장은 “바이러스에 노출된 개인이 질병에 감염되지 않도록 보호하는 새로운 방법을 조사하는 게 중요하다”며 “개발에 성공하면 몰누피라비르는 지역사회에서 코로나19에 대한 부담을 줄이는 중요한 대안이 될 것”이라고 말했다.코로나19 양성 판정을 받은 사람과 같은 가구원으로 코로나19 관련 증상이 하나 이상 있고 5일 이상 징후나 증상이 없는 사람들이 임상에 참여하게 된다. 투여 후 14일까지 코로나19에 걸린 피험자의 비율, 이상반응 건수, 이상반응으로 인한 복용중단 건수 등이 임상평가의 주요 목표로 설정됐다. 머크와 리지백은 아르헨티나, 브라질, 콜롬비아, 프랑스, ​​과테말라, 미국 등 여러 국가에서 임상시험을 진행할 예정이다. 이르면 오는 10월말에 FDA에 긴급사용승인을 신청해 연말께 미국에서 허가가 나올 것으로 예상되지만 일정상 지연이 불가피할 것으로 보인다. 앞서 지난 7월 12일 유럽 ​​임상 미생물학 및 전염병 회의(ECCMID)에서 발표된 몰누피라비르 2/3상 임상(MOVe-OUT 및 MOVe-IN)의 중간결과를 발표했다. 몰누피라비르를 800mg씩 하루 2번 투여하면 위약대조군 대비 중등도 진행에 따른 입원 및 사망 확률을 낮출 수 있다는 유의미하지만 다소 상징적인 데이터를 보이는 데 그쳤다. 화이자 ‘PF-07321332’+리토나비르 병용요법 … 2/3상 이달 시작, 7월엔 고위험 기저질환자 3상 착수화이자는 코로나19 감염 진단을 받고 중증 위험이 없는 입원하지 않은 성인 1140명을 대상으로 2/3상 임상시험을 진행할 예정이라고 지난 25일 밝혔다. 피험자들은 ‘PF-07321332’로 명명된 화이자 경구용 신약후보와 에이즈바이러스(HIV) 환자의 병용치료에 널리 사용되는 오래된 약물인 리토나비르(ritonavir) 저용량을 함께 투여받게 된다. 국내서도 한국화이자가 임상시험 계획서 3건을 승인 받아 관련 절차를 진행 중인 것으로 알려졌다. 리토나비르는 코로나19 유행이 막 시작된 지난해 3월 임의적인 1차 치료제로 국내외에서 선정됐던 애브비의 ‘칼레트라정’(KALETRA 성분명 로피나비르·리토나비르 lopinavir·ritonavir 각 100/50mg)의 한 성분이다. PF-07321332는 코로나19 바이러스가 증식하는 데 필요한 핵심 효소의 활성을 차단하도록 설계됐다. 2/3상 임상에서는 중증 질환으로 진행될 위험이 높은 코로나19 감염증이 있는 비입원 유증상 18세 이상 성인 피험자(코로나19 확진자의 가족 등) 2660명을 대상으로 PF-07321332/리토나비르 병용요법과 위약의 유효성 및 안전성을 평가한다.  화이자는 앞서 지난 7월 당뇨병과 같은 기저질환으로 인해 중증 코로나19에 걸릴 위험이 높은 성인 환자를 대상으로 PF-07321332+리토나비르를 투여하는 별도의 임상을 시작했다. 이르면 올 가을에 임상결과가 나올 전망이다. 결과가 성공적이면 연내에 긴급사용승인을 신청할 계획이다.로슈 ‘AT-527’ 직접작용항바이러스제(DAA)로 양산에 유리 … 중증 환자서 바이러스 신속제거 입증 스위스 로슈는 미국 매사추세츠주 보스턴 소재 아테아파마슈티컬스(Atea Pharmaceuticals)와 손잡고 경구용 항바이러스제인 ‘AT-527’을 공동 개발 중이다. 로슈는 2020년 10월 22일 3억5000만달러 선불금을 주고 AT-527의 미국 외(外) 라이선스를 사들였다. 올해 6월에 나온 AT-527의 글로벌 2상 중간 데이터는 입원 환자의 바이러스 부하를 낮추는 것으로 나타났다.  AT-527 550mg을 하루 두 번 코로나19로 입원한 고위험 환자 70명에게 투여해  바이러스 분석평가가 가능한 62명을 대상으로 바이러스 로그값을 조사한 결과 위약 대비 기저점(치료시작 시점)에서 2일 경과 후 0.7(80%) 더 감소했다. 더욱이 AT-527의 강력한 항 코로나19 활성은 위약과 비교 시 바이러스 로그 중앙값이 5.26 이상인 중증 코로나19 환자에서 입증됐다. 이는 중증 환자에서 더 빠르게 코로나19를 제거할 수 있음을 의미한다. AT-527은 일반적으로 안전성과 내약성이 우수했다. 아테아는 현재 외래 환자를 대상으로 한 글로벌 3상 MOONSONG, MORNINGSKY 등 2건 임상시험을 진행 중이며 연내에 관련 데이터가 나올 것으로 예상된다. AT-527은 바이러스 복제에 필요한 RNA 중합효소를 차단하는 기전을 가진 직접 작용 항바이러스(direct-acting antiviral DAA) 제제다. 로슈는 이미 경구용 항바이러스제 ‘타미플루캡슐’(오셀타미비르)을 개발한 경험이 있어 이번 코로나19 치료제 개발 성공에 대한 기대감이 높다.AT-527은 저분자 DAA 제조공정을 통해 많은 양을 생산할 수 있는 게 장점이다. 장 피에르 소마도시(Jean-Pierre Sommadossi) 아테아 창업자 겸 최고경영자(CEO)는 “AT-527은 RNA 바이러스 복제 핵심 구성 요소인 바이러스 RNA 중합효소를 방해해 바이러스 복제를 억제하므로 코로나19와 싸우는데 매우 적합할 것으로 예상된다”며 “AT-527을 대규모로 신속하게 생산할 수 있는 게 최대 경쟁력”이라고 강조했다.로슈의 인터루킨-6(IL-6) 억제제 계열 류마티스관절염 치료제 ‘악템라주’(Actemra) 성분명 토실리주맙, tocilizumab)는 2021년 6월 24일 코르티코스테로이드를 투여받고 있고 산소 보충, 비침습적 또는 침습적 기계환기, 체외막산소공급이 필요한 2세 이상 소아 및 성인 입원 환자의 코로나19 치료제로FDA 긴급사용승인(EUA)을 얻었다. 투여 후 28일차에 통상적인 치료 대비 사망위험을 감소(30.7% 대 34.9%)시키고 입원기간을 단축(19일 대 28일)시켰다고 하지만 유효성 논란 끝에 승인이 이뤄졌다. 로슈는 또 작년 8월에 미국 리제네론의 중화항체 치료제인 REGN-COV2(casirivimab–imdevimab 칵테일)의 미국외 판권도 확보했다. 이어 같은 해 11월 21일 긴급사용승인을 받았다. 경증 및 중등도의 12세 이상 소아 및 성인 코로나19 환자 중 중증으로 갈 위험이 높은 환자(만성기저질환, 고도비만, 면역기능저하 등)를 대상으로 허가됐다. 미국 메이요클리닉이 ‘란셋’의 자매지인 ‘역학의학’(EClinicalMedicine)에 지난 8월말 발표한 논문에 따르면 이 칵테일 중화항체 요법 치료군은 무치료군보다 14일째에 모든 원인으로 인한 입원율이 1.3% 대 3.3%로 낮았다. 또 21일차에는 1.3% 대 4.2%, 28일차에는 1.6% 대 4.8%로 차이를 보였다. 

2021-09-29 02:09:16

암을 유발하는 신호전달 캐스케이드(RAS-RAF-MEK-ERK)에서 MEK 억제제는 현재 주로 악성피부암인 흑색종 치료제로 주로 쓰이고 있다.  지금까지 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 MEK 억제제는  노바티스의 ‘매큐셀정’(Meqsel 또는 Mekinist, 성분명 트라메티닙, trametinib, 코드명 GSK1120212, JTP-74057), 화이자(어레이바이오파마)의 ‘멕토비’(Mektovi, 성분명 비니메티닙, binimetinib, 국내 미시판, 코드명 MEK162, ARRY-438162), 아스트라제네카의 ‘코셀루고캡슐’(Koselugo 성분명 selumetinib 셀루메티닙, 코드명 AZD6244, ARRY-142886), 엑셀리시스 및 로슈(제넨텍)의 ‘코텔릭정’(Cotellic 성분명 코비메티닙, cobimetinib, 코드명 GDC-0973, XL518) 등이 있다. 그 중 매큐셀만 단독 또는 BRAF 억제제와 병용으로 절제수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 투여된다. 나머지 MEK 억제제는 병용요법으로만 허가돼 있다. BRAF 억제제 + MEK 억제제는 BRAF 억제제 단일요법에 비해 절제 불가능한 흑색종 환자에서 현저한 생존율 또는 치료반응률을 보이고 있다. 노바티스 BRAF억제제 ‘라핀나캡슐’+ 노바티스 MEK억제제 ‘매큐셀정’매큐셀(트라메티닙)은 BRAF V600E 또는 BRAF V600K를 표적으로 한다. 매큐셀은 2013년 5월 29일 국소진행성 또는 전이성 흑색종 단일요법 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 내성으로 인한 BRAF억제제의 한계를 극복하기 위해 2014년 1월 9일 FDA로부터 노바티스의 BRAF억제제인 ‘라핀나캡슐’(Rafinlar 또는 Tafinlar  성분명 다브라페닙, dabrafenib)과 병용요법도 가속승인을 받았다. 암 성장과 전이와 관련된 생화학적 경로를 차단함으로써 종양 성장을 늦추고 재발 없는 생존기간을 늘리는 것으로 나타났다. BRAF V600E/V600K 변이를 가진 진행성 흑색종 환자 423명을 대상으로 한 COMBI-d 3상 임상시험에서 라핀나 단독치료 시 5년 생존율은 21%인 반면 라핀나+매큐셀은 28%로 향상됐다. 5년 무진행생존율은 전자가 3%에 불과한 반면 후자는 13%나 됐다.  또 BRAF V600E/V600K 변이를 가진 절제불가 전이성 흑색종 환자 704명을 대상으로 라핀나+매큐셀을 로슈의 BRAF억제제인 ‘젤보라프정’(Zelboraf 성분명 베뮤라페닙, Vemurafenib) 단독요법과 비교한 COMBI-v 임상시험 결과  3년 생존율이 45%대 31%로 차이가 났다. 2018년 4월 30일에는 이 병용요법이 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 가진 흑색종 3기 환자 중 완전 절제수술 후 림프절을 침범한 흑색종 환자 870명을 대상으로 한 COMBI-AD 임상결과를 바탕으로 절제수술 후 보조요법제로 승인받았다. 병용군(438명)은 위약군(432명)과 비교해 질병 재발 또는 사망위험을 53% 낮췄다. 추적기간 중앙값 2.8년의 시점에서 3년 무재발 생존율은 병용군이 58%, 위약군이 39%였다. 3년 전체생존율은 각각 86%, 77%였다. 이밖에 이 병용요법은 2017년 6월 22일 BRAF V600E 돌연변이 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로, 2018년 5월 4일에 BRAF 양성 역형성(Anaplastic) 갑상선암 치료제로 각각 FDA 승인을 받았다. 국내서 갑상선암 적응증은 아직 인정받지 못하고 있다.로슈 BRAF억제제 ‘젤보라프’+ 로슈의 MEK억제제 ‘코텔릭정’젤보라프+코텔릭 병용요법은 BRAF V600E 또는 V600K 변이 양성 진행성 흑색종 치료제로 2015년 11월 10일 FDA 승인을 받았다. 한편 젤보라프는 BRAF V600 변이가 있는 진행성 흑색종에서 단일치료제로 2011년 8월 17일 승인받았다. 2017년 11월 6일에는 BRAF V600 변이를 보이는 에르트하임체스터병(Erdheim-Chester Disease, ECD)의 단독치료제로 허가받았다. ECD는 포말 대식세포가 침습해 황색육아종증을 일으키는 다발성 장기 침범 조직구증을 보이는 희귀 혈액암으로 전세계에 600~700명의 환자가 존재하며 약 54%가  BRAF V600 변이를 갖고 있다.임상시험에서 무진행생존기간 중앙값은 젤보라프+코텔릭 병용요법이 12.3개월이었고 위약+젤보라프 병용요법은 7.2개월에 그쳤다. 또 평균 전체생존기간은 전자가 22.2개월인 반면 후자는 17.4개월에 불과했다. 2017년 9월 노바티스의 다브라페닙+트라메티닙 병용요법은 3기 흑색종 환자에서 재발이나 사망 위험을 53%가량 낮추는 것으로 나타났지만 로슈의 베뮤라페닙+코비메티닙 병용요법은 이를 입증하지 못해 사실상 노바티스에 판정패 당하는 곤욕을 치렀다.화이자 BRAF억제제 ‘비라토비’+ MEK억제제 ‘멕토비’화이자는 2019년 6월 총 114억달러에 어레이바이오파마를 사들이면서 이 회사가 2018년 6월 28일에 절제 불가 또는 전이성 흑색종의 병용요법제로서 FDA 승인을 받은 BRAF억제제 ‘비라토비캡슐’(Braftovi 성분명 엔코라페닙, encorafenib)와 MEK 억제제 ‘멕토비’(Mektovi, 성분명 비니메티닙, binimetinib, 국내 미시판) 파이프라인도 획득했다. 한편 비라토비는 2020년 4월 8일 세툭시맙(Cetuximab)과 병용요법으로 이전에 치료받은 경험이 있는  BRAF V600E 변이 전이성 결장직장암(대장암) 치료제로 승인받았다. 국소 진행성 또는 절제불가 전이성 흑색종 환자 577명을 대상으로 한 임상에서 비라토비+멕토비 병용요법은 48.8개월의 추적기간(중앙값) 동안 객관적반응률 63%를 보인 반면  비라토비 단독요법은 51%, 젤보라프 단독요법은 40%에 그쳤다. 또 병용요법은 33.6개월의 전체생존기간을 보여 비라토비 단독요법의 23.5개월, 젤보라프 단독요법의 16.9개월과 큰 격차를 보였다. 병용요법은 무진행생존기간(중앙값)을 14.9개월로 늘려 비라토비 단독요법 9.6개월, 젤보라프 단독요법 7.3개월에 비해 시너지 효과를 입증했다.한편 나머지 한 가지 FDA 승인을 얻은 아스트라제네카의 MEK 억제제인 ‘코셀루고’는 2020년 4월 10일 제1형 신경섬유종증(neurofibromatosis type 1, NF1) 치료제로 승인받았다. 구체적 허가 적응증은 2세 이상의 증상이 뚜렷하며 수술이 불가능한(symptomatic, inoperable) 망상(網狀) 신경섬유종plexiform neurofibromas: PN)을 가진 NF1 치료다. 

2021-09-29 02:03:31