혈액 투석을 받고 있는 만성 신장병 성인 환자의 빈혈 치료

성인

이 약은 빈혈 진단 및 치료에 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되어야 한다. 이 약의 치료 시작 또는 투여량 증량을 결정 시에는 빈혈의 다른 원인을 먼저 평가한다.

이 약으로 치료를 시작할 때 충분한 저장철이 보장되도록 하며, 트랜스페린 포화도(transferrin saturation; TSAT) 및 페리틴 농도를 확인한다.

기존에 적혈구 생성 촉진제(erythropoiesis stimulating agents; ESA)로 치료하지 않은 경우에, 이 약 투여 시작의 기준은 헤모글로빈(hemoglobin; Hb) 농도 10 g/dL 미만으로 한다.

적혈구 생성 촉진제(ESA)를 투여 받고 있는 환자에서 이 약으로 전환할 수 있다.

이 약으로 치료하는 동안 헤모글로빈(Hb) 농도가 11 ± 1 g/dL에 도달하고 유지할 수 있도록 투여 용량을 환자의 상태에 따라 개인별로 조절한다.

초기 용량

바다두스타트로서 1 일 1 회 300 mg를 시작 용량으로 경구투여 한다.

용량 변경 및 유지 용량

치료 시작 이후에는 환자의 상태에 따라 투여량을 적절히 증감한다. 최고 용량은 1 일 1 회 600 mg까지로 한다.

헤모글로빈(Hb) 농도는 목표에 도달 및 유지될 때까지 2 주 간격으로, 이후에는 4 주 간격 또는 임상적 판단에 따라 모니터링한다.

용량 조절이 필요한 경우에는 표 1 및 표 2를 참고하여 1 단계씩 투여량을 증량 또는 감량한다. 증량하는 경우, 증량 용량은 150 mg으로 하고 증량 간격은 4주 이상으로 한다.

이 약의 용량을 매 4 주 간격보다 더 자주 조절해서는 안 된다. 예외적으로 헤모글로빈(Hb) 농도가 급격하게 상승하거나(예시: 2 주 간격 이내 > 1 g/dL 또는 4 주 간격 이내 > 2 g/dL) 헤모글로빈(Hb) 농도가 12 g/dL을 초과하는 경우에는 신속하게 감량 또는 휴약하는 등 적절한 조치를 취한다.

휴약 후 투여를 재개하는 경우에는 휴약 전보다 적어도 한 단계 낮은 용량으로 투여를 다시 시작한다.

표 1. 용량 변경 단계 및 순서

단계 1 2(초기 용량) 3 4(최고 용량) 이 약 투여량 150 mg 300 mg 450 mg 600mg

표 2. 용량조절 표

최근 Hb 변화 현재 Hb 농도 < 10 g/dL 10 - 12 g/dL 12 - 12.9 g/dL ≥ 13 g/dL 4 주 동안 2 g/dL 이상 증가 없음 최근 4 주 동안 용량 증가가 없는 경우 150 mg 증량 현재 용량 유지 150 mg 감량 Hb가 12 g/dL 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 중단한 다음 직전 용량보다 150 mg 더 적은 용량으로 다시 시작한다. 중단 직전 150 mg를 복용하고 있었다면 150 mg 로 다시 시작한다. 4 주 동안 2 g/dL 이상 증가 150 mg 감량 또는 현재 용량 유지* 150mg 감량 또는 현재 용량 유지* 150 mg 감량

* 단회성 Hb 이탈의 경우 용량 감소가 필요하지 않을 수 있다.

투여를 잊은 경우

복용을 잊은 경우 복용을 놓친 당일에 기억하는 즉시 복용해야 한다. 복용을 놓친 다음 날에는 놓친 복용량을 생략하고 항상 복용하는 시간에 예정된 복용량을 복용한다. 한 번에 2 회 용량을 복용하지는 않는다.

간장애 환자

치료 시작 시점에서 중등증 간장애 환자 또는 아미노전이효소 수치가 증가한(ALT나 AST 정상 상한치의 2배 이상) 환자에게 이 약의 사용은 권장하지 않는다. 이 약 요법을 시작하기 전과 그 후 정기적으로 모든 환자에서 간 효소 모니터링이 권장된다.

1) 권장 목표 헤모글로빈 농도를 초과하지 않도록 헤모글로빈 농도를 유지할 수 있는 최소 용량으로 투여해야 한다. 이 약 투여 중에는 헤모글로빈 농도 등을 정기적으로 확인하여 필요 이상의 조혈 작용이 나타나지 않도록 주의한다.

2) 이 약의 투여 중에 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 등 중대한 혈전 색전증이 나타나 사망에 이를 우려가 있다. 이 약의 투여 시작 전에 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 등의 합병증 및 병력 유무 등을 포함한 혈전 색전증 위험을 평가한 후 이 약의 투여 여부를 신중하게 판단한다. 또한 이 약의 투여 중 환자 상태를 충분히 관찰하고 혈전 색전증이 의심되는 징후나 증상의 발현에 주의한다. 혈전 색전증의 의심 증상이 나타났을 경우에는 신속하게 의료기관에서 진찰을 받도록 환자를 지도한다.

3) 이 약 투여로 인해 간 기능 장애가 나타날 우려가 있으므로 정기적으로 간 기능 검사를 실시한다. 이 약의 임상시험에서 약물-유발 간 손상(drug-induced liver injury; DILI) 사례가 발생한 바 있다.

1) 이 약의 유효성분이나 그 외 이 약에 포함된 기타 성분에 대해 과민증이 있는 환자

2) 중증의 간장애 환자

3) 아미노전이효소 수치(ALT나 AST)가 정상 상한치의 3배 이상 증가한 환자

4) 조절되지 않은 고혈압 환자

5) 임산부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성

6) 수유부

1) 혈전 색전증(예: 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 등)이 있거나 또는 그 병력이 있는 환자

: 이 약 투여로 인해 혈전 색전증을 악화 또는 유발할 우려가 있다.

2) 고혈압 환자

: 혈압이 상승할 우려가 있다.

3) 악성 종양이 있거나 또는 그 병력이 있는 환자

: 이 약의 혈관 신생 촉진 작용으로 인해 악성 종양을 악화시킬 우려가 있다.

4) 증식성 당뇨성 망막 병증, 황반 부종, 삼출성 연령-관련 황반 변성, 망막 정맥 폐쇄 등이 있거나 또는 그 병력이 있는 환자

: 이 약의 혈관 신생 촉진 작용으로 인해 망막 출혈이 나타날 우려가 있다.

5) 활성 상태의 중증 또는 중대한 감염이 있는 환자

: 이 약으로 치료했던 환자에서 중대한 감염 사례가 발생한 바 있다.

6) 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(Autosomal dominant polycystic Kidney Disease; ADPKD)

: 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor; VEGF) 상승 시 악화될 수 있다.

7) 심부전 병력이 있는 환자

8) 유방암 내성 단백질(breast cancer registance protein; BCRP)의 기질이 되는 약(로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 설파살라진)을 병용 중인 환자(‘6. 상호작용’ 항 참고)

6개의 임상시험(제2상 및 제3상)에서 임상시험용 의약품을 투여한 481명의 환자를 대상으로 52주간 안전성 정보를 수집해 통합 분석하였다. 이 통합 분석에는 투석전 만성 신질환(NDD-CKD) 환자 202명, 혈액 투석(HD-CKD) 환자 237명, 복막 투석(PD-CKD) 환자 42명이 포함되었다.

이 약에서 전체에서 10% 이상 발생한 가장 흔한 이상반응은 비인두염 28.9%(139/481명) 및 설사 13.5%(65명)이었다.

중대한 이상반응(≥0.5%)은 만성 신장병 1.7%(8명), 단락 협착 1.7%(8명), 신기능 장애 1.5%(7명), 폐렴 1.2%(6명), 말초동맥 폐색성 질환 1.0%(5명), 단락 폐색 1.0%(5명), 울혈성 심부전 0.8%(4명), 말기 신장병 0.8% (4명), 척추 압박 골절 0.8%(4명), 복막염 0.6%(3명), 백내장 0.6%(3명), 심근허혈 0.6%(3명) 및 동정맥루(Arteriovenous fistula) 수술 0.6%(3명) 순이었다.

10% 이상 발생한 약물이상반응은 확인되지 않았으며, 발생 비율이 높은 주요 약물 이상반응은 설사 4.0%(19명), 다음으로 오심 1.7%(8명)이었다.

중대한 약물이상반응의 발생비율은 임상시험에서 투여기간 중 NDD-CKD 환자에게서 확인된 간기능 이상 및 PD-CKD 환자에게서 확인된 심근허혈로 각 0.2%(1명)이었다. 그러나 52주 장기 안전성 통합 분석에서 새롭게 발생한 중대한 약물이상반응은 없었으며 전체적으로 발생 비율은 낮았다.

표 1. 52주간의 임상시험 통합분석에서 2% 이상 확인된 이상반응

SOC/PT* 6개 시험 통합 (N=481) 5% 이상 2% 이상 각종 눈 장애 망막 출혈 각종 위장관 장애 설사, 구토, 변비, 오심 충치, 위 식도 역류 질환 전신 장애 및 투여 부위 병태 말초 부종, 발열 감염 및 기생충 감염 비인두염 인플루엔자, 결막염, 위장염, 폐렴, 상기도 감염, 기관지염, 방광염, 카테터 부위 감염** 손상, 중독 및 시술 합병증 타박상, 단락 폐색 피부 찰과상, 상처 대사 및 영양 장애 식욕 감소 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증 사지 통증, 관절 통증, 근육 경련, 근육통 각종 신경계 장애 두통 어지러움 각종 정신 장애 불면 신장 및 요로 장애 신 기능 장애, 만성 신장병 피부 및 피하 조직 장애 소양증, 습진, 접촉 피부염, 피하 출혈, 발진 각종 혈관 장애 고혈압 *MedDRA V. 21.1 **복막 투석(PD-CKD)환자에 한하여 발생한 이상반응

<주목해야 할 이상반응>

① 각종 위장관 장애에 관한 이상반응

각종 위장관 장애에 관한 이상반응 발생 비율은 21.2%(102/481명)이었다. 가장 많았던 각종 위장관 장애와 관련된 이상반응은 설사 13.5%(65명)이었다. 각종 위장관 장애에 관한 이상반응 발생 비율은 5.8%(28명)이었다. 가장 많았던 각종 위장관 장애에 관한 약물이상반응은 설사 4.0%(19명)이었다.

② 두통에 관한 이상반응

두통에 관한 이상반응 발생 비율은 5.4%(26/481명)이었다. 두통에 관한 약물이상반응은 확인되지 않았다.

③ 요산 수치 증가에 관한 이상반응

요산 수치 증가에 관한 이상반응 발생 비율은 전체적으로 0.4%(2/481명)이었다. 요산 수치 증가에 관한 약물이상반응은 확인되지 않았다. 요산에 관한 규정된 기준에 해당하는 피험자는 3.7%(18명)이었다.

④ 간기능 이상에 관한 이상반응

간기능 이상에 관한 이상반응 발생 비율은 전체적으로 2.5%(12/481명)이었다. 간기능 이상에 관한 약물이상반응 발생 비율은 전체 0.8%(4명)이었다. AST, ALT 및 총빌리루빈에 관한 규정된 기준에 해당한 피험자는 AST>3.0×ULN의 기준으로 0.6%(3명)이고 AST>5.0×ULN의 기준으로 0.2%(1명) 및 ALT>3.0×ULN의 기준으로 0.4%(2명)이었고 기타 기준에 해당한 피험자는 확인되지 않았다.

- 글로벌 임상시험에서의 간기능 이상에 관한 이상반응: 해외 임상시험 중 이 약물을 투여받은 약 4500명의 피험자 중 27명에서 약물과 관련 있거나 관련 가능성이 높은 약물-유발 간손상(Drug-Induced Liver Injury, DILI)를 특정하였다. DILI의 비율은 약 0.6%였다.

⑤ 과민증에 관한 이상반응

과민증에 관한 이상반응 발생 비율은 11.0%(53/481명)이었다. 5명이 확인된 약물 발진은 모든 치료 기간 1기까지 발생하고 있었으며 치료 기간 2기에서 발생된 피험자는 확인되지 않았다. 과민증에 관한 약물이상반응 발생 비율은 전체 0.6%(3명)이었다.

⑥ 고칼륨혈증에 관한 이상반응

고칼륨혈증에 관한 이상반응 발생 비율은 전체적으로 1.2%(6/481명)이었다. 고칼륨혈증에 관한 약물이상반응은 확인되지 않았다. 혈청 K에 관한 규정된 기준에 해당한 피험자는 >6.0~7.0mmol/L에 해당한 피험자가 전체에서 12.1%(58명), >7.0mmol/L에 해당한 피험자가 전체에서 1.0% (5명)이었다.

⑦ 고혈압에 관한 이상반응

고혈압에 관한 이상반응의 발생 비율은 전체적으로 4.4%(21/481명)이었다. 고혈압에 관한 약물이상반응의 발생 비율은 전체적으로 1.5%(7명)이었다. 수축기 혈압 및 확장기 혈압에 관한 규정된 기준에 해당한 피험자는 각각 7.5%(36명) 및 2.1%(10명)이었다.

⑧ 혈전증에 관한 이상반응

혈전증에 관한 이상반응의 발생 비율은 전체적으로 4.2%(20/481명)이었다. 혈전증에 관한 약물이상반응은 확인되지 않았다. Hb 수치에 관한 규정된 기준에 해당된 피험자 중 NDD-CKD 환자 또는 PD-CKD 환자에서 Hb 수치>13.0g/dL, HD-CKD 환자에서 Hb 수치>12.0g/dL에 해당한 피험자는 전체에서 25.2%(121명)이었고, NDD-CKD 환자 또는 PD-CKD 환자에서 Hb 수치≥14.0g/dL, HD-CKD 환자에서 Hb 수치≥13.0g/dL에 해당한 피험자는 전체에서 3.7%(18명)이었다. NDD-CKD 환자 또는 PD-CKD 환자에서 베이스라인에서의 변화량이>2.0g/dL이고 동시에 Hb 수치≥13.0g/dL, HD-CKD 환자에서 베이스라인에서의 변화량이>2.0g/dL이고 동시에 Hb 수치≥12.0g/dL에 해당한 피험자는 전체에서 16.0%(77명)이고, NDD-CKD 환자 또는 PD-CKD 환자에서 베이스라인에서의 변화량이>2.0g/dL이고 동시에 Hb 수치≥14.0g/dL, HD-CKD 환자에서 베이스라인에서의 변화량이>2.0 g/dL이고 동시에 Hb 수치≥13.0g/dL에 해당한 피험자는 전체에서 2.7%(13명)이었다.

⑨ 심혈관 이벤트 관련 사례에 관한 이상반응

심혈관 이벤트 관련 사례에 관한 이상반응 발생 비율은 3.1% (15/481명)이었다. 심혈관 이벤트 관련 사례에 관한 약물이상반응의 발생 비율은 전체 0.2%(1명)이었고 그 내역은 치료 기간 1기에 발생한 심근 허혈 1명이었다.

⑩ 망막 장애에 관한 이상반응

망막 장애에 관한 이상반응의 발생 비율은 전체적으로 6.2%(30/481명)이었다. 망막 장애에 관한 약물이상반응의 발생 비율은 전체적으로 0.4%(2명)이었다. 망막 장애에 관한 약물이상반응의 내역은 망막 장애가 2명이고 치료 기간 2기에서 발생은 확인되지 않았다.

⑪ 악성 종양에 관한 이상반응

악성 종양에 관한 이상반응 발생 비율은 2.1%(10/481명)이었다. CI-0022 시험에서 피부유두종이 발생한 피험자의 VEGF는 치료 기간 개시일이 33pg/mL, 6주 후가 40pg/mL, 16주 후가 37pg/mL였다. VEGF에 관한 규정된 기준에 해당한 피험자에서 SOC 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭포 및 폴립을 포함)에 해당하는 이상반응이 발생한 피험자는 확인되지 않았다.

악성 종양에 관한 약물이상반응은 확인되지 않았다.

2) 혈액 투석 환자

237명의 혈액 투석(HD) 환자를 대상으로 52주간 안전성을 통합 분석하였다.

5% 이상에서 확인된 이상반응은 비인두염 38.4%(91명), 설사15.2%(36명), 단락 폐색 13.5%(32명), 타박상 10.5%(25명), 두통 8.4%(20명) 순이었다.

2% 이상에서 확인된 이상반응은 습진/상처 각 4.6%(11명), 근육 경련/근육통/폐렴 각 4.2%(10명), 식욕 감소/변비/인플루엔자 각 3.8%(9명) 순이었다.

표 2. 혈액 투석 환자에서 2% 이상 확인된 이상반응

SOC/PT* 혈액 투석 환자(N=237) 5% 이상 2% 이상 귀 및 미로 장애 현훈 각종 눈 장애 망막 출혈 각종 위장관 장애 설사, 구토, 오심 변비, 충치, 위 식도 역류 질환 전신 장애 및 투여 부위 병태 말초 부종, 발열 감염 및 기생충 감염 비인두염, 결막염, 위장염 인플루엔자, 폐렴, 상기도 감염, 기관지염, 대상 포진, 맥립종 손상, 중독 및 시술 합병증 타박상, 단락 폐색, 피부 찰과상 상처, 열 화상, 시술 관련 저혈압 임상 검사 혈압 강하 대사 및 영양 장애 식욕 감소 근골격 및 결합 조직 장애 등허리 통증, 사지 통증, 관절통 근육 경련, 근육통, 근골격 통증, 변형성 관절증, 관절 주위염 각종 신경계 장애 두통 어지러움 각종 정신 장애 불면 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 알레르기성 비염, 상기도 염증 피부 및 피하 조직 장애 소양증 습진, 접촉 피부염, 피하 출혈, 발진, 감입 손발톱, 피부 박탈 각종 혈관 장애 고혈압, 저혈압 *MedDRA V.21.1

<대조군 비교시험>

기존에 ESA 치료를 받은 혈액 투석 환자를 대상으로 최대 52주간 진행된 J03 임상시험에서, 전체 이상반응 발생률은 이 약 투여군(N=323)과 다베포에틴 알파 투여군(N=300) 각각 95.1%(154/162명), 98.1%(158/161명) 이었다.

이 약을 투여한 혈액 투석 환자에서 발생비율이 5% 이상인 이상반응은 비인두염 [이 약 투여군45.7%(74/162명), 다베포에틴 알파 투여군 45.3%(73/161명), 이하 동순서로 기재], 설사 [15.4%(25명), 14.9%(24명)] 단락 협착 [14.2%(23명), 16.1%(26명)], 타박상 [13.0%(21명), 11.8%(19명)], 망막 출혈[9.9%(16명), 6.2%(10명)], 등허리 통증[9.3%(15명), 6.8%(11명), 두통 [8.0%(13명), 3.1%(5명)], 사지통증[8.0%(13명), 2.5%(4명)], 소양증[7.4%(12명), 5.6%(9명)], 위장염[7.4%(12명), 0.6명(1명)], 결막염[6.8%(11명), 2.5%(4명)], 구토[6.2%(10명), 10.6%(17명)], 관절통[6.2%(10명), 6.8%(11명)], 습진[6.2%(10명), 5.0%(8명)], 창상[6.2%(10명), 4.3%(7명)], 오심[6.2%(10명), 1.2%(2명)], 피부찰과상[5.6%(9명), 9.3%(15명)], 인플루엔자[5.6%(9명), 7.5%(12명)], 근육통[5.6%(9명), 3.1%(5명)] 및 식욕감소[5.6%(9명), 2.5%(4명)]이었다.

이 약 투여군에서 발생 비율이 5% 이상인 약물이상반응은 확인되지 않았고, 2% 정도로 발생한 약물이상반응은 설사 [2.5%(4명), 1.2%(2명)], 이어서 오심 [1.9%(3명), 0.0%(0명)]이었다.

1) 이 약 투여 중에는 헤모글로빈 농도 등을 정기적으로 확인하고, 신장성 빈혈의 치료에 대한 최신 정보를 참고하여 필요 이상의 조혈 작용이 나타나지 않도록 충분히 주의한다. 적혈구 조혈자극인자 제제의 임상시험에서 헤모글로빈 목표 값을 높게 설정한 경우, 사망, 심혈관계 장애 및 뇌졸중의 발현 빈도가 높아졌다는 보고가 있다.

2) 적혈구 생성 촉진제(ESA)에서 이 약으로 전환한 후 헤모글로빈 농도가 저하되는 경향이 확인되기 때문에 전환 후의 헤모글로빈 농도 저하에 주의한다.

3) 적혈구 생성 시에는 철이 필요하므로 필요에 따라 철분제를 투여한다. 헤모글로빈 농도의 추이를 감안하여 페리틴 농도가 100 ng/mL 미만 또는 트랜스페린 포화도(TSAT)가 20 % 미만일 경우, 철분제 사용을 시작 또는 철분제 증량을 고려한다.

4) 이 약 투여로 인해 혈압이 상승할 우려가 있으므로 혈압 추이를 충분히 주의하면서 투여한다.

5) 이 약 투여에 의해 션트의 폐색 또는 협착 등이 나타나는 경우가 있으므로, 션트나 혈액투석 장치내의 혈류량에 충분히 주의한다.

6) 적혈구 생성 촉진제(ESA)와의 병용투여에 대하여 연구된 바 없으므로, 병용하지 않는다.

바다두스타트는 주로 글루쿠론산포합 대사를 받는다. 바다두스타트는 OAT1 및 OAT3 의 기질이며 BCRP 및 OAT3에 대해 저해 작용을 가진다. 또 바다두스타트의 대사물 O-글루쿠론산포합체는 OAT3의 기질이며 OAT3에 대해 저해 작용을 가진다.

1) 다른 약이 바다두스타트에 미치는 영향

① 다가 양이온을 함유하는 경구 약제(칼슘, 철, 마그네슘, 알루미늄 등을 포함하는 제제):

이 약을 철 함유제와 동시 투여한 결과, 이 약의 Cmax 및 AUC0-∞가 감소하였다. 이 약과 다가 양이온을 함유하는 경구 약제가 킬레이트를 형성하여 이 약의 흡수를 억제한다고 생각된다.

이것을 근거로 이 약과 병용했을 때 바다두스타트의 작용이 감소할 우려가 있다. 병용 시 이 약의 복용 전 후 2시간 이상의 간격을 두고 투여해야 한다.

② 프로베네시드:

이 약을 프로베네시드(UGT 및 OAT1/OAT3의 저해제)와 병용한 결과, 이 약의 미변화체 및 대사물 O-글루쿠론산 포합체의 AUC0-∞가 각각 약 1.82배, 약 2.26배 상승하였다. 프로베네시드의 OAT1 및 OAT3 저해 작용으로 인해 이 약의 혈장 중 농도가 상승한다. 이것을 근거로 이 약과 병용하면 이 약의 작용이 증가할 우려가 있다. 병용 시 이 약의 감량을 고려하고 또한 환자 상태를 신중하게 관찰한다.

2) 바다두스타트가 다른 약에 미치는 영향

① BCRP의 기질이 되는 약(로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 설파살라진):

이 약을 BCRP의 기질이 되는 약들과 병용한 결과, BCRP의 기질이 되는 약의 Cmax 및 AUC0-∞가 상승하였다. 이 약의 BCRP 저해 작용으로 인해 BCRP의 기질이 되는 약의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 이것을 근거로 이 약과 병용하면 BCRP의 기질이 되는 약의 작용이 증가할 우려가 있다. 병용 시 환자 상태를 신중하게 관찰한다.

이 약을 로수바스타틴과 병용 투여 시, 로수바스타틴의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 2.75 배, 약 2.47 배 상승하였다. 로수바스타틴 최대 10mg 용량 투여를 권장한다.

이 약을 심바스타틴과 병용 투여 시, 심바스타틴의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 1.23 배, 약 1.95 배 상승하고, 심바스타틴 활성 대사체의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 2.92 배, 약 2.46 배 상승하였다. 심바스타틴 최대 20 mg 용량 투여를 권장한다.

이 약을 아토르바스타틴과 병용 투여 시, 아토르바스타틴의 AUC0-∞가 약 1.42 배 상승하였다.

② 유기 음이온 수송체(OAT)의 기질이 되는 약(푸로세미드, 메토트렉세이트 등):

이 약을 푸로세미드(OAT1/OAT3의 기질)와 병용한 결과, 푸로세미드의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 1.71배, 약 2.09배 상승하였다. 이 약의 OAT3 저해 작용으로 인해 OAT의 기질이 되는 약의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 이 약과 병용하면 OAT의 기질이 되는 약의 작용이 증가할 우려가 있다. 따라서 병용 시 환자 상태를 신중하게 관찰한다.

1) 임부 및 가임여성

임부를 대상으로 한 이 약의 임상시험 경험은 없다.

이 약은 동물실험 자료에 근거하여 태아 손상의 잠재성이 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여하면 안 된다.

임신한 랫드 및 토끼에 사람의 최대 권장 용량(maximum recommended human dose; MRHD) (600 mg/day)에서의 노출(AUC) 대비 각각 1.7 배 및 0.2 배에 해당하는 용량을 경구투여하였을 때 최기형성은 관찰되지 않았다.

2) 수유부

바다두스타트가 사람의 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다.

수유기 랫드를 대상으로 실시한 동물실험에서 이 약은 유즙으로 이행되었다. 랫드를 대상으로 한 출생 전·후 발생 및 모체기능시험 80 mg/kg (MRHD 1.2 배) 투여군에서 출생시부터 이유 후 초기까지 출생자의 체중 감소가 유의하게 관찰되었다.

소아 환자에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.

1) 징후 및 증상

이 약을 과량 투여하면 헤모글로빈 농도가 필요 이상으로 증가할 우려가 있다.

2) 권장 처치법

이 약의 감량 및 중단 등 적절한 처치를 한다. 이 약은 투석으로 제거되지 않는다.

PTP 포장의 약제는 PTP 시트에서 꺼내 복용하도록 지도한다. PTP 시트를 잘못 삼키면 단단하고 날카로운 부분이 식도 점막을 자극하고 심하면 천공을 일으켜 종격동염(Mediastinitis) 등 중대한 합병증을 일으킬 수 있다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용 기전

이 약은 저산소증 유도 인자(hypoxia inducible factor; HIF)-α의 분해에 관련된 프롤린수산화효소(prolyl hydroxylase domain enzyme; PHD) 활성을 저해함으로써 HIF-α를 안정화시킨다. 그 결과, 내인성 에리스로포이에틴(erythropoietin; EPO)의 생성이 증가되고 헤모글로빈 및 적혈구 생성이 촉진된다.

(2) 프롤린수산화효소(PHD) 저해작용

이 약은 프롤린수산화효소(PHD)의 동형(isoform)인 인간 PHD1, PHD2 및 PHD3을 모두 저해하였다(in vitro).

(3) 조혈 작용

이 약은 정상 랫드에게 단회 경구 투여하여 혈중 에리스로포이에틴 농도를 상승시켰다. 또한 이 약은 정상 랫드에게 14 일간 반복 경구 투여하여 헤모글로빈 농도 및 적혈구 수 증가 작용을 나타냈다.

2) 약동학적 정보

이 약은 투여량 범위에서 노출이 투여량에 비례하여 증가한다. 또한 시뮬레이션 결과 만성 신질환 환자에서 이 약은 1 일 1 회 투여 후 3 일째에 정상 상태(steady state)에 도달하는 것으로 예측되었다.

(1) 흡수

건강한 성인 남성에서 바다두스타트는 단회 및 반복 경구 투여 후 빠르게 흡수된다. 반복 투여 후 최고 농도 도달 시간(Tmax)의 중앙값은 약 2 ~ 3 시간이며, 유의한 축적이 관찰되지 않았다.

▪ 식사에 대한 영향

건강한 성인에게 이 약 450 mg을 공복 시 또는 식후 단회 투여했을 때의 Cmax 및 AUC0-∞의 기하 평균치의 비율(%) (식후/공복 시)과 그 90% 신뢰 구간은 73% [68%, 79%] 및 94% [90%, 98%]였다. 공복 시와 비교하여 이 약의 tmax 중간값은 식후 투여에서 약 1.5시간 연장되었다.

표 1 건강한 성인에 대한 공복시 또는 식후 투여 시의 약물 동태 파라미터

Cmax (μg/mL） tmax （h） AUC0-last （μg・h/mL） 공복 시 63.1±14.58 2.00 （0.97 - 6.00） 371±100.0 식후 46.3±12.17 3.52 （1.03 - 8.97） 351±101.3

증례수=52, 평균치±표준편차, tmax 는 중간값(최소치-최대치)

(2) 분포

이 약의 사람 혈장단백결합율은 99%보다 높았다(in vitro).

(3) 대사

① 건강한 성인 남성(6명)에게 [14C] 표시한 이 약 650 mg을 단회 경구투여 했을 때 혈장 중에 총 방사능 (AUC0-∞)의 약 75.0%가 바다두스타트였고 O-글루쿠론산포합체는 약 14.9% 이었다.

② 이 약의 주요 대사물인 O-글루쿠론산포합체의 생성에는 UDP-글루쿠론산 전이효소 (UGT)의 UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 및 UGT1A9가 관여한다(in vitro).

(4) 배설

건강한 성인 남성 (6명)에 [14C] 표시한 이 약 650 mg을 단회 경구투여 했을 때 투여 후 72시간까지 투여된 총 방사능의 58.9%가 소변 중에, 26.9%가 대변 중에 배설되었다. 바다두스타트 (미변화체)의 뇨중 배설율은 총 방사능의 1% 미만이었다.

(5) 특수 집단

① 신장애 환자

혈액투석을 실시 중인 만성신장병 환자에게 이 약을 각각 500 mg 및 450 mg를 단회 투여했을 때의 혈장 중 미변화체의 약물 동태 파라미터를 600 mg 투여 시에 비례 계산한 결과는 하기 표와 같으며 혈액 투석으로 인한 약동학적 영향은 거의 없었다.

표 2 신장애 환자의 약물동태 파라미터

신장애 환자 증례수 Cmax (μg/mL） AUC0-∞ (μg・h/mL） t1/2 （h） 혈액 투석 실시중인 환자에 투석 전 투여 12 49.6 595 9.1 혈액 투석 실시중인 환자에 투석 후 투여 12 51.5 527 9.6

평균치

② 간장애 환자

중등도 간장애 환자(Child-Pugh 분류등급 B)에게 이 약 450 mg을 단회 경구투여 했을 때 혈장 중 미변화체의 약물동태 파라미터는 표 3과 같았다.

정상의 간기능환자와 중등도 간기능 부전 환자 사이에서 명확한 차이는 없었다.

표 3 간장애 환자의 약물동태 파라미터

간장애의 정도 증례수 Cmax (μg/mL） AUC0-∞ (μg・h/mL） 정상 간기능자 8 52.6±14.74 397±72.01 중등도 간기능 부전 환자 8 52.9±11.73 436±155.5 정상 간기능자와의 비율(%) [90% 신뢰 구간] 102.46 [79.28, 132.43] 105.89 [82.47, 135.95]

평균치±표준편차

3) 임상시험 정보

(1) 국외 임상시험

혈액 투석 환자를 대상으로 제 3 상 임상시험 2 건이 실시되었다.

① 일본 제 3 상 시험(활성대조 이중맹검시험: 확증 시험)

ESA를 사용중인 혈액투석환자를 대상으로 바다두스타트를 1 일 1 회 52 주간 경구 투여했다. 바다두스타트의 투여량은 시작 용량을 1 일 1 회 300 mg으로 하고 그 이후에는 헤모글로빈 농도가 목표 범위(10 ~ 12 g/dL)에서 유지되도록 1 일 1 회 150 mg ~ 600 mg 사이에서 조정하였다. 대조약은 다베포에틴 알파(유전자재조합)으로 하였다. 투여 20 주 및 24 주의 평균 헤모글로빈 농도는 하기 표와 같으며 바다두스타트의 다베포에틴 알파(유전자재조합)에 대한 비열등성을 입증하였다.

표 4 20 주 및 24 주의 평균 헤모글로빈 농도(g/dL)

투여 전 투여 후 바다두스타트군 (증례수=160) 10.74 ± 0.72 10.61 ± 0.08 [10.45, 10.76) 다베포에틴알파군 (유전자재조합) (증례수=160) 10.74 ± 0.72 10.65 ± 0.08 [10.50, 10.80] 양쪽 군의 차이 - -0.05 ± 0.11 [-0.26, 0.17]

투여 전: 평균값±표준편차, 투여 후: 조정된 평균값±표준오차, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

투여 48 주 및 52 주의 평균 헤모글로빈 농도가 목표 범위 내에 있는 시험대상자 비율은 바다두스타트군 64.2%(104/162명) 및 다베포에틴 알파(유전자재조합)군 83.9%(135/161명)였다.

투여가 시작되고 52 주까지의 약물이상반응 발현 빈도는 바다두스타트에서 11.1%(18/162 명)였다. 주된 약물이상반응은 설사 2.5%(4/162명), 오심 1.9%(3/162명)였다.

▪ 심혈관계 안전성 정보

혈액 투석을 받고 있는 만성 신장병 빈혈 일본인 환자 323명을 대상으로 실시한 임상 3 상 확증시험에서 주요 심혈관계 사건(MACE) 결과를 도출하였다. 그 결과 MACE 발생 비율은 바다두스타트군 및 다베포에틴 알파군에서 각각 5.6%(9/162명) 및 8.7%(14/161명)이며, 총 사망 {바다두스타트군 1.2%(2명), 다베포에틴 알파군 0.6%(1명), 이하 동순으로 기재}, 치명적이지 않은 심근경색 {2.5%(4명), 4.3%(7명)} 및 치명적이지 않은 뇌졸중{3.7%(6명), 4.3%(7명)}으로 각 발생 비율은 투여군 간에 큰 차이는 없었다.

표 5 일본 J03 시험에서 MACE 및 개별 심혈관 평가변수 분석결과

바다두스타트 N = 162 n (%) 다베포에틴 알파 N = 161 n (%) 주요 심혈관계 사건(MACE) 9 (5.6) 14 (8.7) 모든 원인으로 인한 사망 2 (1.2) 1 (0.6) 치명적이지 않은 심근경색 4 (2.5) 7 (4.3) 치명적이지 않은 뇌졸중 6 (3.7) 7 (4.3)

MACE: 모든 원인으로 인한 사망(all-cause mortality), 치명적이지 않은 심근경색(non-fatal Myocardial Infarction), 치명적이지 않은 뇌졸중(non-fatal stroke)

② 일본 제 3 상 시험(공개 시험)

ESA를 사용하지 않은 혈액투석환자를 대상으로 바다두스타트를 1일 1회 24주간 경구투여 하였다. 바다두스타트의 투여량은 시작용량은 1일 1회 300mg로 하고, 그 후에는 헤모글로빈 농도가 목표 범위(10~12g/dL)에서 유지되도록 1일 1회 150mg~600mg 사이에서 조정하였다. 투여 20주 및 24주의 평균 헤모글로빈 농도는 하기 표와 같았다.

표 6 20 주 및 24 주의 평균 헤모글로빈 농도(g/dL)

투여 전 투여 후 바다두스타트군 (증례수=23) 9.30 ± 0.67 10.75 ± 0.19 [10.35, 11.14]

투여 전: 평균값±표준편차, 투여 후: 조정된 평균값±표준오차, [ ]는 양측 95% 신뢰구간

투여 20주 및 24주의 평균 헤모글로빈 농도가 목표 범위 내에 있는 시험대상자 비율은 58.3%(14/24례)이었다.

투여를 시작하여 24주까지의 약물이상반응 발현 빈도는 8.3%(2/24명)였다. 주된 약물이상반응은 설사 4.2%(1/24명), 구토 4.2%(1/24명)였다.

(2) 국내 제 3 상 가교 임상시험

① 글로벌 제 3 상 임상시험(INNO2VATE 시험)

투석 중인 환자에 대한 이 약의 활성대조, 무작위배정, 공개 임상시험에서 3923명의 임상시험 대상자가 등록되었고, 그 중 3902명 (바다두스타트 1947명, 다베포에틴알파 1955명)에 대하여 안전성 평가 결과를 도출하였다.

주요 심혈관계 사건(MACE)의 발생률은 DD-CKD 환자에 대한 두 가지 글로벌 효능 연구의 장기 안전성 평가의 일부로 평가되었다. 이 약은 전 세계 연구 모집단에서 MACE가 처음 발생하기까지의 시간에서 이 약이 다베포에틴 알파에 비해 비열등한 것으로 정의된 종합 1차 안전성 평가변수를 충족했다(비열등성 마진: FDA(1.25), EMA(1.3), [HR(95% CI)은 0.96(0.83, 1.11)]. 결과는 1차 평가변수 및 1차 평가변 수의 각 항목에 대해 일관성이 있었다(아래 표 7 참조). 1차 MACE 평가변수에 대한 결과는 확장된 MACE+ 정의를 사용하는 주요 2차 평가변수의 결과에서도 뒷받침되었다. 이러한 결과는 이 약이 MACE와 심부전으로 인한 입원 기간 연장, 혈관 접근을 제외한 혈전 색전증 사건에 대하여 다베포에틴 알파에 비해 비열등하다는 것으로 충족하였다.

표 7 INNO2VATE 시험에서 MACE 및 개별 심혈관 평가변수 분석결과

바다두스타트 N = 1947 n (%) 다베포에틴 알파 N = 1955 n (%) 위험비(Hazard Ratio) [95% CI] 주요 심혈관계 사건(MACE) 355 (18.2) 377 (19.3) 0.96 [0.83, 1.11] 모든 원인으로 인한 사망 291 (14.9) 310 (15.9) 치명적이지 않은 심근경색 82 (4.2) 88 (4.5) 치명적이지 않은 뇌졸중 32 (1.6) 43 (2.2)

MACE: 모든 원인으로 인한 사망(all-cause mortality), 치명적이지 않은 심근경색(non-fatal Myocardial Infarction), 치명적이지 않은 뇌졸중(non-fatal stroke)

4) 독성시험 정보

(1) 안전성약리

각성 상태의 개를 이용한 심혈관계 안전성 약리시험에서 바다두스타트 경구투여에 의해 심박수 증가 및 혈압 감소가 관찰되었으나, 심전도에는 영향을 미치지 않았다.

(2) 유전독성시험

바다두스타트는 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험에서 음성으로 관찰되었으며, 포유류 배양세포를 이용한 염색체 이상시험 대사활성계가 없는 조건에서 구조적 염색체 이상을 유발하였으나, 랫드 생체내 염색체이상시험 및 코멧시험에서 음성으로 관찰되었다.

(3) 발암성시험

바다두스타트의 발암성은 Tg·rasH2 마우스를 이용한 6개월 시험과 랫드를 이용한 2 년 시험에서 평가되었으며 바다두스타트는 두 종 모두에서 발암성을 나타내지 않았다.

Tg·rasH2 마우스 시험에서 투여된 최고 용량(50 mg/kg)은 MRHD 추정 노출(AUC) 대비 0.2 ~ 0.3 배에 해당되며, 랫드 투여 최고 용량 20 mg/kg은 0.3배에 해당된다.

(4) 생식발생독성시험

랫드를 대상으로 한 수태능 및 초기배 발생독성시험에서 바다두스타트는 수태능 및 초기배 발생에 영향을 미치지 않았으며, 투여된 최고 용량(120 mg/kg)은 MRHD 대비 1.9 배에 해당된다.

랫드 배·태자 발생시험 160mg/kg(MRHD 노출(AUC)의 1.7 배)에서 모동물의 체중 증가 억제 및 식사 섭취량 저하에 따른 태자 체중 저하 및 골화부전이 관찰되었으나 최기형성은 관찰되지 않았다.