폐경 후 여성의 에스트로겐 결핍으로 인한 질 위축증(질 건조증)

이 약은 위축성 질염의 징후가 나타난 후 언제든지 투여를 시작할 수 있다.

- 초기 요법: 3주동안 1일 1회, 적절한 취침때에 1회 1g의 겔 투여

- 유지 요법: 1주 2회, 적절한 취침때에 1회 1g의 겔을 투여하는 것을 권장한다. 12주 이후 치료 지속 여부는 의사의 지시에 따른다.

폐경 후 증상에 대한 초기요법과 유지요법에 대해서는 가장 짧은 기간동안 가장 적은 유효용량을 사용한다.

투여를 잊었을 경우, 투여를 잊은 뒤 12시간 이내에는 즉시 투여하여야 한다. 만약 12시간 이상 경과한 경우에는 약을 투여하지 말고, 다음의 정상적인 시간에 투여해야 한다.

이 약은 1회 주입용량(표시선)이 표기된 의약품주입기구를 사용하며, 1회 주입용량(표시선)은 에스트리올 50마이크로그램을 함유하고 있다.

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부

2) 에스트로겐 의존성 종양(예. 자궁내막암)이 있거나 의심이 되는 환자 및 그 병력이 있는 환자 (종양을 악화 또는 현성화시킬 수 있다)

3) 유방암이 있거나 의심이 되는 환자 및 그 병력이 있는 환자(종양을 악화 또는 현성화시킬 수 있다)

4) 혈전성 정맥염, 정맥 혈전색전증 또는 그 병력이 있는 환자(심부정맥혈전증, 폐색전증)

5) 혈전성 질환(예. 단백질C, 단백질S 또는 항트롬빈결핍증 4. 일반적 주의 참조)이 있는 환자

6) 활성 또는 최근의 동맥 혈전색전성 질환 (예. 협심증, 심근경색) 환자

7) 뇌혈관 또는 심혈관질환 환자

8) 치료되지 않은 자궁내막증식 환자

9) 진단되지 않은 생식기 출혈 환자

10) 급성 간질환 또는 간질환의 병력이 있는 환자 중 간기능 테스트에서 정상으로 회복되지 않는 경우

11) 이 약의 주성분이나 부형제에 과민성이 있는 환자

12) 포르피린증 환자

13) 임신중 또는 스테로이드의 사용으로 중증의 가려움, 임신성 포진, 이경화증이 악화된 환자

14) 임신중 황달 또는 그 병력이 있는 환자

15) 두빈-존슨증후군 또는 로터증후군 환자

16) 고지단백혈증 환자(특히 뇌혈관이나 심혈관계장애 소인을 나타내는 다른 위험인자의 존재시)

17) 겸상적혈구성 빈혈 환자

18) 혈관변화를 동반하는 중증의 당뇨병 환자

1) 에스트리올 치료를 시작하거나 재시작하기 전에, 개인 및 가족의 병력을 면밀히 파악해야 한다. 신체적(골반 및 유방 포함) 검사는 사용상의 주의사항을 참조하여 실시한다. 치료 기간동안, 각 여성에게 적합한 빈도와 성격으로 정기검진을 받는 것을 권장한다. 유방에 변화가 생겼을 경우 담당 의사나 간호사에게 보고해야 한다는 점을 여성 환자에게 주지시켜야 한다.(4. 일반적주의의 9)의 (2)항 참조)

2) 검진은 적절한 영상 기법(예. 유방 촬영술)을 포함하여 현행 상 허용된 실제 검진에 맞게 실시되어야 하며, 각 개인의 임상적 필요에 맞게 조절되어야 한다.

3) 질 감염이 있을 경우 이 약 투여 전에 치료한다.

4) 다음 중 어느 상태라도 현재 나타나며, 그 병력이 있고/있거나 임신 혹은 과거의 호르몬 치료 중에 악화된 적이 있는 경우는 환자를 주의 깊게 감독해야 한다. 특히, 이 약으로 치료하는 중에 이러한 상태가 재발하거나 악화될 수 있다는 점을 고려해야 한다.

(1) 평활근종(자궁 섬유양) 또는 자궁내막증

(2) 혈전 색전 질환에 대한 위험인자(4. 일반적 주의의 9)의 (3)항 참조)

(3) 에스트로겐 의존성 종양 위험인자(예. 유방암 일촌 친족)

(4) 고혈압

(5) 간질환(예. 간 선종)

(6) 혈관 침습을 동반하거나 동반하지 않은 당뇨병

(7) 담석증

(8) 편두통 또는(중증의) 두통

(9) 전신 홍반성 루푸스

(10) 자궁내막증식증의 병력(4. 일반적주의의 9)의 (2)항 참조)

(11) 간질

(12) 천식

(13) 귀경화증

1) 에스트리올로부터 발생하는 이상반응은 보통 투여받은 환자의 3-10%에서 발생하는 것으로 보고되었다. 대부분 일시적이거나 그 강도가 약했다.

2) 치료를 시작 시 질 내 점막이 여전히 위축성 일 때, 국소적 자극은 열감 및/또는 가려움증의 형태로 발생할 수 있다.

3) 이 약으로 수행한 임상연구에서 발견된 이상반응은 외적 빈도에 따라 아래 표와 같이 분류되었다.

기관계 흔하게 (≥1/100 to <1/10) 흔하지 않게 (≥1/1000 to <1/100) 드물게 (≥1/10000 to <1/1000) 생식기관 및 유방장애 생식기 가려움증 골반통증, 생식기 발진 일반적 장애 및 투여부위 상태 투여부위 가려움증 투여부위 자극 감염증 칸디다증 신경계 장애 두통 피부 및 피하조직 질환 소양증 가려움발진

4) 이 약은 매우 낮은 용량이 국소적으로 투여되고 자가 제한적으로 전신 노출되는(반복된 투여 이후 거의 무시할만한 수준임) 질용 겔이며, 따라서 경구용 에스트로겐 대체요법과 관련하여 더 심각한 부작용을 생성할 가능성은 거의 없다. 그러나, 고용량의 전신 에스트로겐/ 프로게스틴 용법에서 다른 매우 드문 이상반응이 보고되었다. 이는 다음과 같다.

(1) 양성 및 악성 에스트로겐-의존성 종양(예. 자궁 내막암, 유방암), 자세한 사항은 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항과 5. 일반적주의 항을 참조한다.

(2) 정맥 혈전 색전증, 즉 다리와 골반의 심부정맥 혈전증 및 폐색전증은 호르몬 대체요법을 실시하는 환자들에게서 더 빈번하다. 자세한 사항은 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항과 4. 일반적주의 항을 참조한다.

(3) 심근 경색 및 뇌졸중

(4) 담낭 질환

(5) 피부 및 피하질환: 기미, 다형성 홍반, 결절홍반, 혈관성 자색반

(6) 치매 개연성

1) 폐경 후 증상의 치료를 위해, 국소적 에스트로겐 요법은 삶의 질에 부정적인 영향을 미치는 증상들에 대해서만 시작해야 한다.

2) 모든 경우에서 유익성과 위험성을 최소 매년마다 주의 깊게 평가해야 하며, 호르몬 대체요법(HRT)은 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 지속되어야 한다.

3) 이 약은 병용 투여시의 에스트로겐 농도에 대한 안전성 유효성 자료가 없으므로 전신치료를 위한 에스트로겐 제제와 병용투여하지 않는다.

4) 질내의 어플리케이터는 특히 질 위축이 심한 여성에서 경미한 외상을 유발할 수 있으므로 유의한다.

5) 심각한 신부전을 앓고 있는 환자의 경우 순환 에스트리올의 농도가 증가 할 것으로 예상할 수 있으므로, 주의 깊게 관찰되어야 한다.

6) 이 약은 운전 및 기계 사용능력에 어떠한 영향도 미치지 않는다.

7) 이 약은 파라옥시벤조산메틸나트륨 및 파라옥시벤조산프로필나트륨을 함유한다. 이는 (지연된) 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.

8) 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 에 해당하는 경우와 다음과 같은 상태일 경우에는 치료를 중단한다.

(1) 황달 또는 간기능의 악화

(2) 혈압의 유의한 증가

(3) 편두통의 새로운 발병

(4) 임신

9) 이 약은 국소적으로 작용하는 저용량의 에스트로겐 제제이므로, 하기 언급된 상태는 전신 에스트로겐 치료의 경우보다 덜 발생될 것이다.

(1) 자궁내막증식증과 암종

에스트로겐만을 사용한 경구 치료의 경우에 자궁내막 증식증 및 암종의 위험은 투여기간 및 에스트로겐 용량 둘 다에 의존한다. 에스트리올을 질내 투여하는 것으로 인하여 자궁내막증식증 또는 자궁암의 위험이 증가하지 않았다. 그러나 지속적인 치료가 필요한 경우, 자궁내막 증식증 또는 자궁내막의 악성 종양을 암시하는 증상을 특별히 고려하여 투여 주기를 조절하는 것이 권장된다. 치료 중 어느때라도 돌발성 출혈이나 발진이 나타날 경우, 자궁내막 암종의 가능성을 배제시키기 위하여 자궁내막 생검을 포함한 조치가 취해져야 한다.

에스트로겐 단독사용 자극은 자궁내막증의 잔류 병소에서 전암성 변형을 초래할 수 있다. 따라서 자궁 내막증으로 자궁절제술을 받은 여성, 특히 잔류 자궁내막증이 있는 여성에게 이 약을 사용할 때는 주의를 기울여야한다.

(2) 유방암, 자궁암 및 난소암

에스트로겐을 이용한 전신치료는 특정 유형의 암, 특히 자궁암, 난소암 및 유방암의 위험을 증가시킬 수 있다. 저용량의 에스트리올을 함유하며 국소적 요법으로 투여되는 이 약은 암의 위험을 증가시키지 않을 것으로 예상된다.

(3) 정맥 혈전 색전증, 뇌졸중 및 관상 동맥 질환

전신 효과가 있는 제제로서의 호르몬대체 치료는 정맥 혈전 색전증(VTE), 뇌졸중 및 관상 동맥 질환의 위험 증가와 관련이 있다. 저용량의 에스트리올을 함유하며 국소적 요법으로 투여되는 이 약은 VTE, 뇌졸중 및 관상 동맥 질환의 위험을 높일 것으로 예상되지 않는다.

VTE에 대해 일반적으로 알려진 위험인자로는 개인력, 가족력, 비만(Body Max Index > 30 kg/m2), 그리고 전신홍반성루푸스(SLE)가 있다. 정맥류가 혈전 색전증에 어떤 영향을 미치는지에 관하여는 일치된 바가 없다. 환자들 사이에서는 면밀한 감독이 권장된다.

(4) 기타

전신효과가 있는 에스트로겐은 체액저류나 혈중 트리글리세라이드의 증가를 유발할 수 있기 때문에, 심장 질환이나 신기능 장애, 혹은 기존의 고 중성지방 혈증 환자는 치료 첫 주 동안 주의 깊게 관찰되어야 한다. 이 약은 저용량의 에스트리올을 함유하며 국소적 요법으로 투여되므로 전신 효과가 예상되지 않는다.

이 약과 다른 약과의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 저용량의 에스트리올을 함유하며 국소적으로 투여되므로, 임상적으로 유의한 상호작용이 일어날 것이라고 기대되지 않는다.

1) 임부

(1) 이 약은 임신 중에 사용되어서는 안된다. 이 약으로 치료하는 중에 임신한 경우에는 즉시 치료를 중단해야 한다. 에스트리올 제제가 임부에 노출되었을 경우에 대한 임상자료는 존재하지 않는다.

(2) 에스트로겐을 태아에 의도치 않게 노출했을 경우에 대한 대부분의 역학 연구 결과는 기형유발이나 태아독성에 영향이 없음을 나타낸다.

2) 수유부

이 약은 수유 중에 사용되어서는 안된다.

에스트리올의 독성은 매우 낮다. 이 약을 질 내에 과량 투여하는 경우는 거의 없다. 실수로 고용량을 투여했을 경우 발생할 수 있는 증상들은 구역, 구토, 질 출혈이 있다. 이에 특이적인 해독제는 알려져 있지 않다. 필요할 경우, 대증요법이 시행되어야 한다.

1. 약리작용

이 약은 합성 에스트리올을 함유하며, 이는 생체 내 에스트리올과 화학적 및 생물학적으로 동일하다. 에스트리올은 에스트로겐 수용체(ER)에 작용함으로서 약리학적 및 생물학적 효과를 발휘한다. 에스트리올은 방광과 질 조직에 있는 에스트로겐 수용체에 대하여 상대적으로 높은 결합 친화도를 갖고, 자궁 내막 및 유방조직에 있는 에스트로겐 수용체에 대해서는 상대적으로 낮은 결합 친화도를 갖는다. 이러한 이유로 이 약 1일 1회 투여시 자궁 내막의 에스트로겐 수용체에 대해서 증식을 유도하기엔 짧은 결합력이지만, 질의 에스트로겐 수용체에 대한 결합력은 에스트리올을 매우 낮은 용량으로 투여함에도 불구하고 완전한 질 영양의 효과를 발휘하기에 충분하다.

폐경기 여성에서 에스트로겐 수치가 감소하면 생식기 부위가 건조하고 가려우며 더 쉽게 자극을 받는다. 국소적 질 에스트리올은 비뇨생식기 요로의 에스트로겐-민감성 조직에 직접 작용하여 질 위축 증상을 완화시킨다. 에스트리올은 질, 자궁 경부 및 요도 상피의 정상화를 유도하여 질 내의 정상적인 미생물 총 및 생리학적 pH로 회복되는 것을 돕는다. 또한, 에스트리올은 질 상피세포의 감염과 염증에 대한 저항을 증가시키며 비뇨생식기 질환 발생률을 감소시킨다.

에스트리올은 자연적 혹은 외과적 폐경과 관련된 에스트로겐 결핍으로 인한 질 증상 및 질환(질 건조증, 가려움증, 불편감, 성교 통증)의 치료에 사용될 수 있다.

임상약 대 위약의 무작위시험에서, 저용량 에스트리올(1회당 50마이크로그램)의 질내 투여는 질 상피의 성숙도, 질내 pH, 연약함, 건조함, 점막의 창백함, 주름의 편평함과 같은 질 위축에 대한 징후에서 유의미한 개선을 보였다, 치료 12주 이후 증상(2차 평가변수)에 의한 반응자 분석에서, 질 건조증에 대해서는 통계적 유의성에 도달하였지만, 성교통, 질 가려움증, 작열감, 배뇨 곤란에서는 통계적 유의성에 도달하지 않았다.

2. 약동학적 정보

이 약의 단일 투여 후, 에스트리올은 쉽게 흡수되어 2시간(범위 0.5 ~ 4)에 에스트리올 혈장 농도 피크106±63 pg/mL 에 도달하였다. 피크이후에, 에스트리올의 혈장농도는 평균 반감기 1.65 ± 0.82 h로 단일 지수적으로 감소한다.

21일 동안 이 약 반복 투여 후, 흡수는 현저하게 감소하고 에스트리올에 대한 전신 노출은 거의 무시할 수 있는 수준이었다. 에스트리올의 수준은 투여 후 24시간 후에 조사한 모든 피험자에 대해 정량한계 미만이었다.

거의 모든(90%)의 에스트리올은 혈장 내 알부민에 결합하고 에스트리올은 성 호르몬 결합-글로불린(SHBG)에는 거의 결합되지 않는다. 에스트리올의 대사는 주로 장간순환동안의 컨쥬게이션 및 디컨쥬게이션으로 구성된다. 에스트리올은, 주로 컨쥬게이션된 형태로 소변으로 배설된다. 단지 작은 일부만이(2%이하) 디컨쥬게이션된 형태로 대변으로 배설된다.