이전 백금기반 전신 화학요법의 치료 중이거나 치료 후 진행을 나타낸 재발성 또는 진행성 불일치 복구결함 (mismatch repair deficient, dMMR)/고빈도 현미부수체 불안정 (microsatellite instability-high, MSI-H) 자궁내막암이 있는 성인 환자의 치료

이 약 500mg을 매 3주마다 4주기 동안 30분에 걸쳐 정맥 주입하며 투여한다. 이후에는 이 약 1000mg을 매 6주마다 30분에 걸쳐 정맥 주입하며 투여한다.

이 약은 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 투여할수 있다.

이 약을 투여하고자 하는 경우 검증된 시험방법(예, IHC, PCR 또는 NGS)으로 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H, microsatellite instability high) 또는 불일치 복구 결함(dMMR, mismatch repair deficient) 종양 상태를 확인해야 한다.

용량 감량은 권장하지 않는다. 다만, 약물이상반응을 관리하기 위해서 이 약의 투여를 보류하거나 중단할 수 있다.

이상반응을 관리하기 위한 권장 조정사항은 아래 [용량조절 권장사항]표에 있다. 면역관련 이상반응과 주입관련 이상반응 관리에 대한 자세한 사항은 사용상의 주의사항에 기술되어 있다.

[용량조절 권장사항]

면역관련 이상반응 중증도 등급 용량 조절 결장염 2 ~ 3 투여 중지. 중증도 등급 0 또는 1로 회복 시 재 투여. 4 영구 투여 중단. 간염 2등급에서 아스파라긴산 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT)가 정상 상한치(ULN)의 3배 초과~5배로 상승하거나 총 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 초과~3배로 상승하는 경우 투여 중지. 중증도 등급 0 ~ 1로 회복 시 재 투여. 3 등급 이상에서 AST 또는 ALT가 정상 상한치의 5배를 초과하거나 총 빌리루빈이 정상 상한치의 3배를 초과하는 경우 영구 투여 중단 (하단의 예외사항 참조)*. 제1형 당뇨 (T1DM) 3 ~ 4 (고혈당) 투여 중지. 혈당이 적절히 유지되고, 임상적, 대사적으로 안정적인 환자에게 재 투여. 뇌하수체염 또는 부신 부전 2 ~ 3 투여 중지. 중증도 등급 0 ~ 1 로 회복 시 재 투여. 적절한 호르몬 치료 중에도 재발 또는 악화된 경우 영구 중단. 4 영구 투여 중단. 갑상선 저하증 또는 갑상선 항진증 3 투여 중지. 중증도 등급 0 ~ 1로 회복 시 재 투여. 4 영구 투여 중단. 폐염증 2 투여 중지. 중증도 등급 0 ~1로 회복 시 재 투여. 중증도 등급2로 재발 시 영구 중단. 3 ~ 4 영구 투여 중단. 신장염 2 투여 중지. 중증도 등급 0~1로 회복 시 재 투여. 3 ~ 4 영구 투여 중단. 면역 매개 발진 3 투여 중지. 중증도 등급 0~1로 회복 시 재 투여. 4 영구 투여 중단. 주요 장기와 관련된 기타 면역 관련 이상반응 3 투여 중지. 중증도 등급 0~1로 회복 시 재 투여. 4 영구 투여 중단. 중증도 등급1 이하로 감소한 이후 재발한 면역관련 이상반응 3 ~ 4 영구 투여 중단. 다른 이상반응 중증도 등급 용량 조절 주입관련 이상반응 2 투여 중지. 중지 1시간 이내에 회복 시 처음 주입 속도의 50% 속도로 재 투여하거나, 예비투약으로 증상 회복 시 재 투여 가능. 적절한 예비투약에도 중증도 등급2로 재발 시 영구 투여 중단. 3 ~ 4 영구 투여 중단.

중증도 등급은 미국 국립암연구소의 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 버전 5.0에 따른다.

* 간 전이 환자 중 치료 시작과 함께 AST 또는 ALT의 중증도가 2등급인 경우, AST 또는 ALT가 기저치 대비 50% 이상 증가하고 일주일 이상 지속된다면 투여 중단해야 한다.

이 약은 정맥주입용으로만 사용한다. 이 약을 정맥주입 펌프를 사용하여 30분 동안 정맥 주입한다.

이 약은 일회성 정맥주사(intravenous push 또는 bolus injection)해서는 안된다.

투여하기 전의 이 약의 희석 방법은 사용상의 주의사항 11. 적용상의 주의 항을 참고한다.

이 약 및 그 구성성분에 과민증인 환자

1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응

재발성 또는 진행성 dMMR/MSI-H 자궁내막암:

이 약에 대한 공개 다중코호트 연구 GARNET에서 관찰된 153명의 재발성 또는 진행성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자들의 이상반응은 표 1에 기재되어 있다.

이들 반응은 기관계 및 빈도별로 나타나 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (very common, ≥1/10); 흔하게 (common, ≥1/100~<1/10); 흔하지 않게 (uncommon, ≥1/100~<1/1,000); 드물게 (rare, ≥1/1,000~<1/10,000); 매우 드물게 (very rare; <1/10,000); 빈도 불명(유효 자료에서는 추정할 수 없음). 각 빈도군 내에서는 이상반응의 중증도가 감소되는 순서로 나타나 있다.

표 1. GARNET 연구에서 이 약으로 치료받은 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자들의 이상반응

기관계분류 모든 등급의 빈도 3-4등급의 빈도 혈액 및 림프계 장애 매우 흔하게: 빈혈 매우 흔하게: 빈혈 내분비계 장애 흔하게: 갑상선 저하증, 갑상선 항진증 흔하지 않게: 부신 부전, 뇌하수체염 눈 장애 흔하게: 포도막염a 호흡기계, 흉부 및 종격 장애 흔하게: 폐염증b 위장관계 매우 흔하게: 오심, 설사, 구토 흔하게: 결장염c, 췌장염d 흔하게: 결장염, 설사, 췌장염d 피부 및 피하조직 장애 매우 흔하게: 소양증, 발진e 흔하지 않게: 소양증 근골격계 및 결합조직 장애 매우 흔하게: 근육통 신장 및 비뇨기계 장애 흔하게: 신장염f 전신, 투여부위 이상반응 매우 흔하게: 발열 흔하게: 오한 검사 흔하게: 전이효소 증가g 흔하게: 전이효소 증가g

a 포도막염과 홍채 섬모체염을 포함

b 폐염증과 간질성 폐 질환을 포함

c 결장염, 출혈성 소장 결장염을 포함

d 췌장염과 급성췌장염을 포함

e 발진, 반상 구진 발진, 홍반, 유사 천포창을 포함

f 신장염, 간질성 신세뇨관염을 포함

g 전이효소의 증가, 고아미노 전달 효소 혈증, 알라닌 아미노 전이효소의 증가, 아스파르트산 아미노 전이효소의 증가 포함

면역원성

이 약을 투여한 환자 384명에서 항-약물 항체(ADA)를 검사하였고, 이 약 투여로 나타난 ADA 생성률은 2.1%였다. 중화항체는 환자의 1.0%에서 검출되었다. 항-도스탈리맙 항체를 생성한 환자에서 이 약의 약동학적 특성, 유효성이나 안전성에 영향을 주지 않았다.

아래 기술된 내용은 공개형 다중 코호트 단일군 시험 (GARNET)에서 515명의 재발성 또는 진행성 고형암 환자에게 이 약을 단일요법으로 투여한 것을 반영한다.

1) 면역관련 약물이상반응

이 약을 투여받은 환자에서 중증이거나 치명적일 수도 있는 면역관련 약물이상반응이 나타날 수 있다.

면역관련 약물이상반응은 일반적으로 약을 투여하는 동안 나타나나, 치료를 중단한 후에 증상이 나타날 수도 있다. 면역관련 약물이상반응은 다양한 기관 및 조직에서 나타날 수 있으며, 하나 이상의 신체계통에 동시에 영향을 미칠 수 있다.

면역관련 약물이상반응을 초기에 관리하는 것이 매우 중요하며, 면역관련 약물이상반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 간, 신장 및 갑상선 기능 검사를 포함한 임상검사는 주기적으로 평가해야 한다. 면역관련 이상반응 의심 증례에 대해서는 전문가 검토의 정확한 평가가 이루어져야 한다.

약물이상반응의 중증도를 근거로 하여 이 약의 투여를 중지하거나 영구 중단하고 코르티코스테로이드 (프레드니손 (prednisone) 1~2 mg/kg 또는 상응하는 약물) 투여나 다른 적절한 치료제가 투여되어야 한다(아래 사항 및 용법용량 참조). 1등급 이하로 개선되면 코르티코스테로이드 점감요법을 실시하고 1개월 또는 그 이상 지속해야 한다. 코르티코스테로이드 사용으로 면역관련 이상반응이 조절되지 않는 경우, 다른 전신 면역억제제의 투여를 고려할 수 있다. 필요한 경우, 내분비병증에 대한 호르몬 대체요법을 고려할 수 있다.

[용량조절 권장사항] 표에 명시되지 않은 경우, 면역관련 3등급 약물이상반응이 재발하거나, 면역관련 4등급 약물이상반응이 발생하는 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다(호르몬 대체요법으로 조절되는 내분비병증 제외).

가. 면역관련 폐염증

이 약을 투여한 환자에서 폐염증이 보고된 바 있다(2. 약물이상반응 참조). 폐염증의 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 폐염증 의심되는 경우 방사선영상 검사를 실시한다. 면역관련 폐염증이 발생한 경우, 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다. (용법용량 참조).

나. 면역관련 결장염

이 약은 면역관련 결장염을 일으킬 수 있다 (2. 약물이상반응 참조). 결장염의 징후 및 증상에 대해 관찰하고, 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며, 지사제와 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다. (용법용량 참조).

다. 면역관련 간염

이 약은 면역관련 간염을 일으킬 수 있다 (2. 약물이상반응 참조). 임상평가 후 필요시 간기능 검사를 주기적으로 수행하고 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다. (용법용량 참조).

라. 면역관련 내분비병증

이 약 투여 환자에서 갑상선 저하증, 갑상선 항진증, 갑상선염, 부신 부전을 포함한 면역관련 내분비병증이 보고된 바 있다 (2. 약물이상반응 참조).

갑상선 저하증 및 갑상선 항진증

이 약 투여한 환자에서 면역관련 갑상선 저하증 및 갑상선 항진증(갑상선염 포함)이 발생하였고, 갑상선 항진증에 이어 갑상선 저하증이 나타나기도 한다. 치료 전 및 치료하는 동안 주기적으로 갑상선 기능검사를 통해 환자를 관찰해야 한다. 면역관련 갑상선 저하증 및 갑상선 항진증(갑상선염 포함)은 용법용량에 권장된 바에 따라 관리해야 한다.

부신 부전

이 약을 투여한 환자에서 면역관련 부신 부전이 발생하였다. 부신 부전의 임상적 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 유증상 부신 부전에 대해서는 용법용량에 권장된 바에 따라 환자를 관리해야 한다.

마. 면역관련 신장염

이 약은 면역관련 신장염을 일으킬 수 있다 (2. 약물이상반응 참조). 신기능 변화에 대해 환자를 관찰하고 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다. (용법용량 참조).

바. 면역관련 발진

이 약을 투여한 환자에서 면역관련 발진이 보고된 바 있다 (2. 약물이상반응 참조). 발진의 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 면역관련 발진은 용법용량에 권장된 바에 따라 환자를 관리해야 한다. PD-1 억제제로 치료한 환자에서 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성 표피 괴사 용해가 보고된 바 있다.

과거에 다른 면역관련 항암제 투여시 중증 또는 생명을 위협하는 피부 이상반응을 경험한 환자에게는 이 약 투여시 주의해야 한다.

사. 기타 면역관련 약물이상반응

다른 잠재적 면역관련 약물이상반응이 발생할 수도 있다. 임상시험에서 단일요법으로서 이 약 투여시 1% 미만에서 보고된 중요한 면역관련 약물이상반응으로는 자가면역 용혈성 빈혈, 포도막염, 홍체섬모체염, 유사 천포창, 뇌하수체염, 제 1형 당뇨병이 있다. 면역관련 약물이상반응의 징후 및 증상을 관찰하고 용법용량에 권장된 바에 따라 관리해야 한다.

PD-1/PD-L1 차단 항체치료 전 또는 후 동종이형 조혈모세포이식 (HSCT)을 받는 환자에서 치명적인 기타 중대한 합병증이 발생할 수 있다. 이식관련 합병증으로는 초급성 이식편대숙주질환 (GvHD), 급성 GvHD, 만성 GvHD, 정맥폐쇄성 간질환, 스테로이드 치료가 필요한 비감염성 열성 증후군이 있다. 이러한 합병증은 PD-1/PD-L1 차단 항체치료와 동종이형 조혈모세포이식 사이에 중재요법을 사용함에도 불구하고 나타날 수 있다. 이식관련 합병증의 증거에 대해 환자를 면밀하게 추적 관찰하고 신속하게 중재해야 한다. 동종이형 조혈모세포이식 전후에는 PD-1/PD-L1 차단 항체치료의 유익성 대비 위해성을 고려해야한다.

2) 주입관련 반응

이 약은 중증의 주입관련 반응을 일으킬 수 있다 (2. 약물이상반응 참조). 중증 (3등급) 또는 생명을 위협하는 (4등급) 주입관련 반응이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 치료를 영구 중단해야 한다 (용법용량 참조).

이 약에 대한 약물상호작용 시험을 수행하지 않았다.

1) 임부

이 약의 임신 중 투여에 관한 안전성을 확립되지 않았으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 또한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야한다. 임부에서의 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대한 동물에서의 생식 및 발생 시험은 수행된 바 없으나, 이 약의 작용기전을 근거로 할 때, 이 약은 임부에게 사용되었을 때 태아에게 위해를 가할 수 있다. 동물시험 결과, PD-L1 신호전달을 차단하면 태아에 대한 모체의 면역 관용이 저해되어 태아 소실이 증가하는 것으로 알려져있다. 사람 면역글로불린(IgG4)는 태반 장벽을 통과한다고 알려져 있어, 이 약이 모체 내의 태아에게 전달될 가능성이 있다.

2) 피임

가임여성은 이 약을 투여받는 동안과 마지막 투여 4개월 후까지 효과적인 피임법을 사용하도록 해야 한다.

3) 수유

이 약이 모유에 존재하는지, 모유 수유를 받는영아 또는 모유 생성에 어떤 영향을 미치는지에 대해 알려진 바는 없다. 이 약은 인간화 IgG 단클론 항체이며 그 기전을 근거로 할 때 모유 수유를 받는 영아에게 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서 이 약으로 치료를 시작하기 전, 그리고 마지막 투여 후 4개월까지 수유를 중단하도록 권고해야 한다.

4) 수태능

이 약에 대한 수태능에 대한 자료는 없다.

소아 및 18세 미만 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상의 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 75세 이상의 환자에서 이 약을 사용한 임상자료는 제한적이다.

경증 또는 중등증 신장애 환자에서는 용량조절이 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 자료는 제한적이며 말기 신부전환자에 대한 자료는 없다.

경증 간장애 환자에서는 용량조절이 필요하지 않다. 중등증도 환자에 대한 자료는 제한적이며, 중증 간장애 환자에 대한 자료는 없다.

이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여가 의심되는 경우 약물이상반응의 징후나 증상에 대해 환자를 관찰하고 적절한 대증치료를 즉시 시작해야 한다.

1) 조제 및 희석 방법

투여하기 전에 이 약 바이알을 육안으로 검사하여 이물과 변색여부를 확인한다. 이 약은 투명 내지 연한 유백광을 띠고 무색 내지 노란색의 액이다. 육안 확인 시 이물이 확인되면 바이알을 폐기한다.

이 약 500 mg 투여를 위해, 바이알 1개로부터 이 약 10 mL를 취해 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당주사액을 함유한 정맥주입용 수액백에 넣는다. 희석 용액의 최종 농도는 2 mg/mL~10 mg/mL이어야 한다.

이 약 1,000 mg 투여를 위해, 바이알 2개로부터 각각 이 약 10 mL를 취해 (총 20 mL를 취해) 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당주사액을 함유한 정맥주입용 수액백에 넣는다. 희석 용액의 최종 농도는 2 mg/mL~10 mg/mL이어야 한다.

천천히 위아래로 뒤집어서 희석 용액을 섞는다. 최종 주입백을 흔들지 않는다. 바이알에 남아있는 미사용 분획은 폐기한다.

2) 같은 주입라인을 통해 다른 의약품과 병용해서는 안된다.

다른 용기에 옮겨 담는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

2~8℃의 냉장고에서 보관한다.

얼리지 않는다.

차광하기 위해 조제할 때까지 원래의 포장에서 보관한다.

희석 후 즉시 사용하지 않은 경우 바이알의 개봉부터 투여 종료 시점까지 2~8℃에서 24시간 동안, 상온 (25℃까지)에서 6시간 동안 안정하다. 냉장한 경우에는 투여하기 전에 희석 용액을 실온이 되도록 해야 한다.

보존제가 들어있지 않으므로, 이 의약품은 보관기간 이후에는 사용해서는 안된다.

배합금기 연구자료가 없으므로, 본 의약품은 절대로 다른 의약품과 혼합해서는 안된다.

1) 약리 작용

이 약은 안정적인 중국햄스터 난소 (CHO) 세포에서 생산한 항-세포예정사 단백질-1 (PD-1) 면역글로불린G4 (IgG4)의 인간화 단일클론항체 (mAb)이다.

이 약은 T세포 표면의 PD-1 수용체와 결합하여 종양세포의 PD-L1, PD-L2이 결합하는 것을 방해함으로서 항종양 면역을 활성화한다.

유전적 동계 마우스 종양모형에서는 PD-1을 차단했을 때 종양 성장의 감소를 확인하였다. PD-1 결합 및 IL-2 생산능 분석시 투여 간격 내내 수용체 점유율이 유지됨을 확인하였다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 다양한 고형 종양 환자 546명의 집단 약동학 분석을 근거로 한다. 이 약은 권장용량(500 mg Q3W 4주기 투여 후 1,000 mg Q6W)으로 투여시 항정 상태(4주기~12주기)는 초기 투여의 약 2배의 축적(Cmin 기준)을 보였으며, 일정한 반감기를 보였다.

가. 흡수

이 약은 정맥내 경로로 투여하므로 완전한 생체이용이 가능하다.

나. 분포

이 약의 항정상태의 분포용적은 약 5.26L (CV% 14.2%)이다.

다. 대사

이 약은 수용체 매개 세포내 함입을 통하여 리소좀에 의해 펩타이드, 아미노산 등으로 이화될 것으로 예측한다.

라. 제거

항정상태에서의 평균 청소율은 0.00682 L/h (CV% 30.2%)이며, 반감기(t1/2)는 23.5일 (CV% 22.4%)이다.

마. 선형성/비선형성

노출 (최대농도 [Cmax]와 농도-시간 곡선하면적인 [AUC0-tau] 및 [AUC0-inf] 모두)는 1 ~10 mg/kg의 범위에서 용량 비례적이었다.

바. 특별 모집단

집단 약동학 분석 결과, 연령 (범위: 24~86세), 성별 또는 인종, 민족, 또는 종양 유형은 이 약의 청소율에 대해 임상적으로 중요한 영향을 주지 않았다. 또한, 신장애(경증~중등증) 및 간장애(경증)환자에서 정상기능 환자와 비교시 이 약의 청소율에 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

3) 임상시험 정보

dMMR/MSI-H 자궁내막암

이 약의 유효성 및 안전성은 백금함유 요법으로 치료 중 또는 치료 후 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 한 1상 용량 증량 연구인 다기관 비대조 다중 코호트 공개형 GARNET 시험에서 조사되었다.

GARNET 시험 중 코호트 A1에는 백금함유 요법으로 치료 중 또는 치료 후 진행을 나타낸 불일치 복구결함 (dMMR)/고빈도 현미부수체 불안정 (MSI-H) 자궁내막암 환자가 등록되었다.

환자는 이 약 500 mg을 매 3주마다 4주기 동안 투여한 다음 이 약 1000 mg을 매 6주마다 투여하였다. 이 약의 투여는 질병의 진행이 확인되거나 허용 불가능한 독성이 발생될때까지 치료를 지속하였다.

일차 유효성 평가지표는 고형 종양 반응평가 기준 (RECIST) v1.1에 따라 눈가림된 독립 중앙검토 (BICR)로 평가한 객관적 반응률 (ORR)과 반응 지속기간 (DOR)이었다. 이차 유효성 평가 지표는 BICR로 평가한 질병조절률(DCR), 무진행생존(PFS) 및 전체 생존(OS)이었다.

총 143명의 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자가 GARNET 시험에서 유효성에 대해 평가되었다.

환자군 특성은 다음과 같았다. 연령 중앙값 64세 (65세 이상은 49.0%); 백인 83%, 아시아인 1%, 흑인 1%; 미국동부 종양학 공동연구그룹 (ECOG) 수행상태 (PS) 0 (35%) 또는 1 (65%). 2%의 환자가 진행의, 절제 불가능한 질병을 가지고 있었다. 재발 또는 진행 자궁내막암에 대한 과거 치료법의 수 중앙값은 1이었고, 전원이 백금함유 요법으로 치료받은 적이 있었다. 환자의 42%에서는 과거에 2차 이상의 치료를 받았다.

유효성 결과는 표 2에 나타나 있다.

표 2. dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자를 대상으로 한 GARNET 시험에서의 유효성 결과

평가변수 도스탈리맙(N=143)a 객관적 반응률 (ORR) ORR (%) (95% CI) 65 (45.5) (37.1, 54.0) 반응 지속기간 (DOR)b 중앙값 (개월) 도달하지 않음 무진행생존 (PFS)c 중앙값 (개월) (95% CI) 6.0 (4.1, 18.0) 12개월 시점의 PFS 비율 46.4 (37.8, 54.5) 전체생존 (OS) 중앙값 (개월) (95% CI) 도달하지 않음 (25.7, NR) 12개월 시점의 OS 비율 71.4 (62.9, 78.3)

CI: 신뢰구간

a 중앙값 27.6개월 추적 관찰기간

b 완전 또는 부분 반응을 보인 환자

c Kaplan-Meier 분석에 의함