다음 경우의 양전자방출단층촬영(Positron emission tomography, PET)에 사용한다.

전립선암의 이전 치료 후 혈중 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen, PSA)의 상승으로 전립선암의 재발이 의심되는 성인 남성의 영상(PET) 확인

1) 이 약은 오직 훈련된 판독 전문가가 해석해야 한다. 이 약을 포함한 방사성 의약품은 방사성 핵종 사용을 허가해주는 권한을 가진 관련 정부 기관에 의해 승인된 적격한 교육 및 경험(방사성 핵종(radionuclides)의 안전한 사용 및 취급에 대한 경험)이 있는 의사에 의해서만, 또는 해당 의사의 감독 하에 사용되어야 한다.

2) 이 약은 방사성 의약품으로써 투여 중 방사선 노출을 최소화하기 위하여 적절한 안전조치가 필요하다. 따라서 취급하고 투여 시 방수장갑과 주사기 쉴드를 포함한 효율적인 차폐도구를 사용한다.

1) 이 약의 적정 투여용량은 정맥주사로써 370MBq(10 mCi)이다.

∙ 투여 전 육안으로 미립자와 변색여부를 확인한다. 만약 의약품이 미립자를 포함하고 있거나 또는 변색이 확인되면 투여를 중지한다.

∙ 이 약을 바이알에서 주사기로 채취 및 투여 시 무균조작으로 진행하며, 적절한 방사선차폐를 하도록 한다.

∙ 날짜와 시간에 대한 교정과 방사선량에 대하여 적절하게 교정된 장비를 이용하여 측정된 방사선량과 필요 부피를 계산하여 투여한다. 이 약의 권장 최대 투여용량은 5mL이다.

∙ 이 약은 0.9% 염화나트륨 주사용액으로 희석될 수 있다.

∙ 이 약을 투여 후, 전체 투여용량이 투여될 수 있도록 0.9% 염화나트륨 주사용액으로 관류를 흘려 환자에게 투여되도록 한다.

∙ 사용하지 않은 약은 규정된 방법을 준수하여 안전하게 폐기한다.

1. 사용 전 환자 주의사항

∙ 이미징 촬영 적어도 하루 전에 영향을 주는 운동을 포함한 활동을 피하도록 환자에게 권고한다.

∙ 이 약을 투여 전 적어도 4시간 이상 물을 포함한 금식을 하여야 한다. 단, 약물복용을 위한 소량의 물 섭취는 허용한다.

∙ 늦어도 이 약의 투여 60분 전에는 배뇨하고, 촬영이 완료될 때까지 배뇨를 삼가도록 한다.

2. 이미지 획득 안내사항

반듯이 누운 환자의 팔은 머리 위로 위치한다. 투여가 완전하게 진행된 후 3-5분(목표 시간 4분) 사이에 영상을 측정한다. 이미지의 획득은 허벅지 중간부터 두개골 아랫부분까지 측정을 하는 것을 권고한다. 통상적인 측정에 소요되는 총 시간은 20분에서 30분 사이이다.

3. 이미지 영상 및 해석

전립선암의 재발의 확인은 조직의 바탕값과 대비하여 플루시클로빈의 섭취가 일어난 부위를 전립선암 재발 위치로 규정한다. 작은 병변(직경 1cm 미만)에 대하여 혈액웅덩이보다 큰 병소의 섭취는 전립선암 재발의심이 반드시 고려되어야 한다.

큰 병변에 대하여 골수의 섭취크기와 동일하거나 큰 경우, 전립선암 재발의 의심을 한다.

4. 방사선량

이 약을 정맥주사로 투여 시 성인환자에 대하여 측정된 방사선량은 다음의 표 1과 같다. 측정값은 사람에 대한 생물분류학 데이터 프로그램인 OLINDA/EXM(Organ Level Internal Dose Assessment/Exponentioal Modeling)을 이용하여 계산 되었다.

이 약의 (흡수된 방사선량) 유효용량은 권장되는 투여량으로 계산할 때 방사선량은 370MBq이며 이는 8미리시버트에 해당된다. 370MBq(10mCi)투여되는 방사선량에 대하여 이자, 심장벽, 자궁벽으로 가장 높은 방사선 용량이 전달되고 그 값은 각각 38mGy, 19mGy, 17mGy이다. CT 스캔이 PET 스캔과 동시에 수행되는 경우 이온화방사선에 대한 노출을 CT 이미지 획득시간에 의거하여 증가된다.

표1 : 성인의 다양한 장기/조직에서의 흡수선량 측정값

기관 단위투여 당 평균 흡수선량 (microGy/MBq) 부신(Adrenal glands) 16 뇌(Brain) 9 가슴(Breasts) 14 담낭 벽(Gallbladder wall) 17 하부 대장 벽(Lower large intestine wall) 12 소장 벽(Small intestine wall) 13 위 벽(Stomach wall) 14 상부 대장벽(Upper large intestine wall) 13 심장 벽(Heart wall) 52 신장(Kidneys) 14 간(Liver) 33 폐(Lungs) 34 근육(Muscle) 11 난소(Ovaries) 13 췌장(Pancreas) 102 적골수(Red bone marrow) 25 골원성세포(Osteogenic cells) 23 피부(Skin) 8 비장(Spleen) 24 고환(Testes) 17 가슴샘(Thymus gland) 12 감상선(Thyroid) 10 방광벽(Urinary bladder wall) 25 자궁(uterus) 45 총 장기(Total body) 13 유효선량(mSv/MBq) 22(microSv/MBq)

1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증이 있는 환자

2) 여성

1) 간장애 및 신장애 환자

이 약은 간장애 및 신장애 환자에서 연구되지 않았다. 간장애 및 신장애 환자에서 방사선 노출이 증가할 수 있으므로 진단적 이익과 위험성을 고려하여 투여하여야 한다.

이 약에 대한 임상시험 연구 결과는 총 877명의 지원자 중 전립선암으로 진단된 797명의 남성 환자를 포함하여 평가한 자료이다. 대부분의 환자들은 이 약을 단회 투여받았으며 소규모의 지원자들(n=50)만이 최대 5회까지 투여를 받았다. 평균 투여량은 370MBq 이다(범위, 163∼485MBq).

이 약에 대하여 이상반응은 임상시험 동안 1% 이내(≤ 1%)로 보고되었다. 가장 흔하게 발생한 이상반응은 주사부위 통증, 주사부위 홍반과 일시적인 미각장애, 후각장애가 있다.

1) 방사선 피폭은 기대되는 진단상의 유익성을 확인할 수 있도록 하며, 투여량은 최소한도로 한다.

2) 영상 촬영 적어도 하루 전에 영향을 주는 운동을 포함한 활동을 피하도록 환자에게 권고한다.

3) 이 약의 투여 전 환자는 적어도 4 시간 이상 금식을 하여야 한다. 단, 약물복용을 위한 소량의 물 섭취는 허용한다.

4) 좋은 영상을 얻고 방광에 대한 흡수선량을 최소화하기 위하여 이 약을 정맥 투여한 후 처음 수 시간 동안은 물을 마시고 자주 방광을 비울 수 있도록 한다.

5) 방광 내 조기 배설된 방사선이 전립선암의 국소재발을 모호하게 할 수 있으므로, 이를 완화하기 위하여 늦어도 이 약의 투여 60분 전에는 배뇨하고, 촬영이 완료될 때까지 배뇨를 삼가도록 한다.

6)방사성 의약품의 투여는 전리방사선, 소변, 구토물, 침의 오염으로 주변 사람에게 위험이 발생할 가능성이 있다. 이 약을 투여받은 환자가 소아와 12시간 이내에 가까이 접촉하는 것을 피하도록 한다.

7) 방사성 의약품은 방사성 핵종의 사용 및 취급에 대한 허가가 있는 사람에 의해서만 사용될 수 있다. 방사성 의약품의 수령, 보관, 사용, 이동과 폐기 등은 관련 법규 또는 규정에 따른다.

8) 이 약은 1회 복용량 당 나트륨 39mg이 포함되어 있다. 나트륨 조절 식이 요법을 수행 중인 환자는 주의해야 한다.

9) 영상판독 시 주의사항

이 약을 투여 후 PET 영상 판독에서의 오류가 있을 수 있다. 음성 영상(negative image)은 재발 전립선암의 발현에 대한 가능성을 배제할 수 없으며, 양성 영상(positive image) 역시 재발 전립선암의 발현에 대하여 확정할 수 없다. PSA 수치에 따라 이 약의 사용이 영향을 받을 수 있다. 플루시클로빈(18F)의 섭취는 전립선암에 대해서만 특이적이지 않으며, 다른 종류의 암 및 원발성 전립선암 중 양성 전립성 비대증에 의해서도 섭취가 발생할 수 있다. 임상적 판단으로써, 재발이 의심되는 부위에 대하여 조직검사를 추가하는 것이 권장된다.

10) 이 약을 투여받은 환자에 대하여 아낙필락시스를 포함한 과민반응은 발생할 수 있다. 즉시 사용할 수 있는 긴급 소생장비와 인력이 구비되어야 한다.

11) 이 약의 운전 및 기계 조작에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

1) 임부: 이 약은 여성에 대한 사용이 승인되지 않았다. 임부 또는 임신한 동물을 이용한 플루시클로빈의 위험에 대한 연구 정보는 없다.

2) 수유부: 이 약은 여성에 대한 사용이 승인되지 않았다. 플루시클로빈 투여 시 모유로의 이행 여부는 알려져 있지 않다.

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 임상시험을 진행한 총 환자는 21세부터 90세까지 연령대 였으며, 평균은 66세이다. 젊은 층과 노인층 사이에서 특이한 안전성 및 유효성은 나타나지 않았다. 고령자에서 별도의 용량 조절은 필요하지 않으나 일반적으로 고령자는 생리 기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰하며 투여한다.

이 약은 간장애 및 신장애 환자에서 연구되지 않았다. 간장애 및 신장애 환자에서 방사선 노출이 증가할 수 있으므로 진단적 이익과 위험성을 고려하여 투여하여야 한다.

이 약의 과량 투여의 임상결과는 보고되지 않았다. 이 약을 과량으로 투여하였을 경우 빠른 제거를 위하여 환자에게 수분 섭취를 권장하여 신장으로의 배설 촉진을 통해 피폭을 최소화 하도록 한다. 환자에게서 제거된 방사능에 의해 오염되지 않도록 주의하여야 한다. 가능할 경우 환자에서 유효선량을 측정한다.

1) 이 약은 정맥주사용으로만 사용한다(용법용량 참조).

2) 이 약을 다루고 투여하는 과정은 모든 멸균상태를 유지하는 무균조작으로 실시해야 한다. 각각의 바이알은 멸균상태여야 한다.

1) 이 약을 다룰 때는 효율적인 차폐 등을 통한 적절한 안전을 통해 환자, 이를 다루는 근로자, 작업자 및 다른 사람에게 방사선이 노출되지 않도록 위험을 최소화한다. 방사성 핵종의 사용 및 취급 허가가 있는 사람만 사용할 수 있다. 방사성 의약품의 수령, 보관, 사용, 이동과 폐기 등은 관련 법규 또는 규정에 따른다.

2) 다인용 포장에 대한 용법 주의

(1) 다인용 바이알 용기이므로 주사침 및 주사기는 피접종자마다 반드시 바꾸어 사용한다.

(2) 용기의 마개 및 그 주위를 에탄올로 소독한 후 주사침을 찔러 소요량을 주사기 내에 흡인한다. 이 조작 시 잡균이 혼입되지 않도록 주의한다. 또한 마개를 벗기거나 다른 용기에 옮겨 사용해서는 안된다.

12. 전문가용 사용상의 주의사항

1) 약리작용

플루시클로빈(18F)은 전립선암 세포에서 상향 조절되는 LAT-1 및 ASCT2와 같은 아미노산 수송체에 의해 포유동물 세포막을 가로질러 수송되는 합성 아미노산이다. 플루시클로빈은 정상 상피세포에 비해 암세포에서 더욱 빠르게 흡수된다.

2) 약동학적 정보

플루시클로빈은 단백질 합성과정에 참여하지 않는 아미노산이며 생체 내에서 대사되지 않는다.

정맥 내 투여 후 주사 후 4분에서 10분 사이에 종양-정상 조직 비율이 가장 높았으며, 주사 후 90분에서 평균 종양 흡수가 61% 감소하였다.

분포

플루시클로빈(18F)의 분포는 투여 후 즉시 간(투여 방사선량의 14%), 췌장(3%), 폐(7%), 적색골수(12%)와 심장벽(4%)에 분포된다. 투여 후 시간의 증가와 함께 섭취에 대한 분포는 이루어지고 대부분은 골격근으로 분포된다. 투여 1시간 후 혈액 내 18F 농도는 최고치의 반값에 도달하며, 유효 반감기는 불소(18F)의 방사성 반감기와 동일하게 약 110분이다.

배설

제거에 따른 주 경로는 소변으로 이루어진다. 방광으로부터의 배설은 느리게 이루어지며, 4시간 이내에 약 3%의 투여 방사선량이 배설되며, 24시간 이내에 5%가 배설된다.

3) 임상시험 정보

주요한 유효성에 대한 데이터는 Emory 대학에서 실시한 BED-001 연구에서 115명의 환자를 통하여 확인되었다. 환자들은 고령자를 포함하는 성인 남성으로 구성되었으며, 뼈 신티그래피 음성을 가지며 국소 전립선암의 근치적 치료 후 혈액 내 PSA 레벨이 증가하여 전립선암의 재발이 의심되는 군으로 구성되었다. 환자들은 비수술적 치료를 적어도 2년 전에 수행하였다. 플루시클로빈(18F) PET-CT는 복부-골반 부위에 제한되었다.

조직학적 기준 중 사용할 수 있는 데이터는 115명의 지원자 중 99명의 결과를 사용할 수 있었다. 전립선 외 부위의 조직학적 평가(또는 림프절 또는 원거리 지역)는 양성 이미지가 발견된 부위에 대해서만 수행되었다.

재발의 검출을 위한 그리고 3개의 다른 위치(전립선/전립선 주변, 골반 림프절, 원거리 전이)에 대한 플루시클로빈(18F) PET-CT의 진단 수행이 표 1에 보여진다. 원거리 전이는 원거리 림프절, 연조직과 뼈를 포함하고 있다.

표 1. 환자와 부위 주변의 플루시클로빈 18F PET VS histopathology의 진단능력

환자 기준 위치 전립선/전립선 주변 골반 림프절 원거리 전이 N 105 97 24 29 진양성 n(%) 73(69.5) 57(58.8) 23(95.8) 27(93.1) 위양성 n(%) 19(18.1) 27(27.8) 1(4.2) 2(6.9) 진음성 n(%) 12(11.4) 12(12.4) 0(0.0) 0(0.0) 위음성 n(%) 1(1.0) 1(1.0) 0(0.0) 0(0.0) 민감도 [95% CI] 98.6%(73/74) [92.7-100%] 98.3%(57/58) [90.8-100%] 100%(23/23) [85.2-100%] 100%(27/27) [87.2-100%] 특이도 [95% CI] 38.7%(12/31) [21.8-57.8%] 30.8%(12/39) [17.0-47.6%] - - 양성 가능도 비 [95% CI] 1.61 [1.22-2.13] 1.42 [1.15-1.75] - - 음성 가능도 비 [95% CI] 0.03 [0-0.26] 0.06 [0.01-0.41] - -

모집된 모집단에서 다른 영상 기법 및 임상 추적 조사의 결과를 참조 표준으로 할 때, 전립선/전립선 주변 재발의 검출로써 플루시클로빈(18F) PET-CT의 민감도와 특이도는 각각 94.7%(89/94)(95% CI:88.0-98.3%)과 54.8%(17/31)(95% CI:36-72.7%)였다. 전립선 외 재발 구역(원거리 림프절 그리고/또는 원거리 전이)의 검출을 위한 민감도는 84.2%(32/38)(95%CI : 68.7-94%)와 특이도는 89.7%(78/87)(95%CI:81.3-95.2%) 이었다.

환자를 기반으로 한 혈액 내 PSA 레벨에 따른 플루시클로빈(18F)PET-CT의 진단 수행은 표 2에서 보여진다.

표 2. BED-001 Emory에서 진행한 환자의 혈액 내 PSA 수치를 기반으로 한 fluciclovine(18F) PET-CT 진단능력의 영향

PSA(ng/mL) ≤1.05 >1.05 - ≤3.98 >3.98 - ≤8.90 >8.90 N 16 31 25 27 진양성(%) 3(18.8) 23(74.2) 20(80) 23(85.2) 위양성(%) 4(25) 5(16.1) 4(16) 4(14.8) 진음성(%) 8(50) 3(9.7) 1(4) - 위음성(%) 1(6.3) 0(0) 0(0) - 민감도 [95% CI] 38.7%(3/4) [19.4-99.4%] 100%(23/23) [85.2-100%] 100%(20/20) [83.2-100%] 100%(23/23) [85.2-100%] 특이도 [95% CI] 66.7%(8/12) [34.9-90.1%] 37.5%(3/8) [8.5-75.5%] 20%(1/5) [0.5-71.6%] -

추가적인 연구로써 BED-002가 수행되었으며, 위 연구는 BED-001 연구에서 Emory 일부 데이터로부터 플루시클로빈(18F) PET-CT 이미지를 3명의 판독자를 통하여 맹검 판독 평가를 수행하였다. 맹검 판독평가는 조직병리학적 표준과 비교되었다. 환자 기반으로 한 플루시클로빈(18F)의 민감도는 3명의 모든 판독자로부터 88.6% 보다 높았고, 특이도 범위는 17.2∼53.6%였다.

4) 독성시험정보

랫트와 개에 대한 급성 독성 연구에서 특별한 독성이상은 발생하지 않았다. 최대 1000μg/kg의 정맥 투여를 하였고, 이에 따라 최대 비 치사량은 이보다 큰 것으로 결론을 내렸다.

유사하게, 랫트, 토끼 및 개에서 14일간의 반복 투여 독성연구는 최대 1000μg/kg까지 정맥투여 하였고, 독성을 나타내지 않았다.

급성 독성 및 반복 투여 독성 모두 최대 1000μg/kg의 플루시클로빈 투여량에 대해 평가하였고 독성이 관찰되지 않았으며, 이 용량은 인체에 적용할 경우 랫트의 결과로부터 161μg/kg, 개의 결과로부터 555μg/kg에 해당한다. 실제 인간에게 투여되는 기준으로써 2μg/mL 플루시클로빈의 양과 최대 단위투여량인 5mL를 반영하였을 때, 70kg의 사람에 대한 투여량은 약 0.14 μg/kg이다. 랫트의 NOAEL은 인간 투여량의 1,000배 이상이고, 개의 NOAEL은 인간 투여량의 거의 4,000배에 해당한다.

플루시클로빈과 주요 유연물질 OHACBC에 대하여 최대 1000μg/kg의 농도에서 In vivo 미세핵 검사 및 고농도에서 in vitro 돌연변이성 검사는 대사 활성화 유무와 관계없이 염색체의 구조적 이상성 변화 및 돌연변이의 잠재성을 보여주지 않았다.

정맥 내 및 주사부위 자극성을 토끼에서 평가하였다. 조직 병리학적 평가에 기초하여, 플루시클로빈은 주사의 어느 경로에 의해 자극성 결과를 보이지 않았다.