1. 심한 구토 유발성 항암 화학요법제의 초기 및 반복적인 치료에 의해 유발되는 급성 및 지연형의 구역 및 구토의 예방

2. 중등도 구토 유발성 항암 화학요법제의 초기 및 반복적인 치료에 의해 유발되는 급성 및 지연형의 구역 및 구토의 예방

화학요법 시작 약 1시간 전에 이 약 1캡슐을 투여한다.

이 약과 덱사메타손을 병용투여하는 경우 경구용 덱사메타손의 용량을 약 50 %로 감량한다(사용상의 주의사항 5. 상호작용항 및 10. 전문가를 위한 정보 항 참조).

이 약은 통째로 삼켜야 한다.

이 약은 식이와 관계없이 투여할 수 있다.

경증 내지 중등증의 신장애 환자에서 용량을 조절할 필요는 없다. 중증 신장애 환자 또는 혈액투석이 필요한 말기 신질환 환자에 대한 임상 자료는 없으므로 이 약의 사용을 피한다.

경증 내지 중등도의 간장애 환자(Child-Pugh score 5~8)에서 용량을 조절할 필요는 없다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh score ≥9)에 대한 임상 자료는 제한적이므로 이러한 환자에게 이 약을 투여시 주의해야 한다.

1) 이 약 및 구성 성분에 과민증이 있는 환자

2) 임부 (6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)

3) 과당 불내성(fructose intolerance), 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 또는 백당분해효소결핍증(sucrase-isomaltase insufficiency) 등의 유전적인 문제가 있는 환자

1) 다른 선택적인 5-HT3 수용체 길항제에 과민반응을 나타낸 환자(이 약에도 과민반응을 나타낼 수 있다.)

2) 변비 병력이 있거나, 아급성 장 폐색의 징후가 있는 환자(4. 일반적 주의 항 참조)

3) 다른 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs) 등)을 투여받고 있는 환자(4. 일반적 주의 항 참조)

4) QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과 병용투여하거나, QT 간격이 연장되어 있거나 연장될 수 있는 가능성이 있는 환자(4. 일반적 주의 항 참조)

5) 중증의 간장애 환자(Child Pugh 점수 ≥9)(이러한 환자에서 자료가 제한적이다.)

6) CYP3A4에 의해 주로 대사되고 치료 영역이 좁은 약물(시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 이베롤리무스, 알펜타닐, 디에르고타민, 에르고타민, 펜타닐 그리고 퀴니딘 등)을 투여하는 환자(5. 상호작용 항 참조)

7) CYP3A4의 기질인 화학요법제(도세탁셀, 이리노테칸 등)을 투여하는 환자

8) 중증 신장애 환자 및 혈액 투석이 필요한 말기 신질환 환자(임상 자료가 없다.)

9) 75세 이상 고령자(이 약의 반감기가 길고, 투여경험이 제한적이므로 신중히 투여하여야 한다.)

10) 땅콩이나 콩에 과민반응이 있는 환자(이 약은 콩에서 유래된 레시틴을 미량 함유하고 있다. 과민반응의 징후를 면밀하게 모니터링하여야 한다.)

1) 이 약을 투여한 환자에서 흔하게 발생한 이상약물반응은 두통(3.6%), 변비(3.0%), 피로(1.2%)였다. 중대한 이상약물반응은 없었다.

2) 이 약의 이상약물반응은 다음의 표와 같다. 빈도는 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 단독보고를 포함하여 매우 드물게(<1/10,000)로 분류하였다.

발현 빈도 기관계 흔하게 흔하지 않게 드물게 감염 및 침습 방광염 혈액 및 림프계 호중구 감소증, 백혈구 증가증 백혈구 감소증, 림프구 증가증 대사 및 영양계 식욕 감퇴 저칼륨혈증 정신계 불면증 급성 정신병, 기분 변화, 수면장애 신경계 두통 어지럼증 감각 저하 졸림 안과계 결막염, 시야 흐림 귀 및 미로장애 현기증 이명 심장계 1도 방실차단, 심근증, 전도 장애, 빈맥 부정맥, 2도 방실차단, 각차단(Bundle branch block), 승모판 기능부전, 심근 허혈, 심실 기외 수축 혈관계 고혈압 저혈압 홍조 호흡기, 흉부, 종격부 딸꾹질 소화계 변비 복부 통증, 설사, 소화 불량, 고창, 구역, 복부 팽창 연하곤란, 설태, 구강 건조증, 트림, 치질, 구토 피부 및 피하 조직 탈모증, 두드러기 홍반, 가려움증, 발진 근골격 및 연결 조직 요통, 사지통증 일반 장애 및 투여 부위 피로 무기력증 열감, 비 심장성 흉통, 미각 이상 검사치 간 트랜스아미나제증가, 혈청 ALP 증가, 혈청 크레아티닌 증가, 심전도 QT 연장 혈청 빌리루빈 증가, 혈청 크레아틴인산화활성효소 증가, 혈중 요소 증가, 혈중 미오글로빈 증가, 호중구수 증가, 심전도 ST 부분 억제, 심전도 ST-T 구간 이상, 트로포닌 증가

3) 특정 이상반응에 대한 설명

네투피탄트:

네투피탄트 또는 이 약의 새로운 구성성분에 기인하여 흔하게 보고된 이상약물반응은 없었다.

팔로노세트론:

팔로노세트론 0.75mg을 투여했을 때 분변 막힘이 있는 변비로 인하여 입원이 필요한 사례들이 보고되었다.

눈 부종, 호흡곤란 및 근육통은 이 약에서 보고되지 않았으나, 경구 팔로노세트론에서 이상약물반응으로 보고되었다. 다른 이상약물반응은 흔하지 않게 보고되었다.

팔로노세트론 주사제의 시판후 보고에서 아나필락시스, 아나필락시스(양)반응이 매우 드물게 보고되었다.

1) 변비 : 팔로노세트론은 대장 통과 시간을 지연시킬 수 있으므로, 변비 이력이 있거나, 아급성의 장 폐색 징후가 있는 환자는 투여 후 모니터링되어야 한다. 팔로노세트론 0.75mg을 투여했을 때 분변 막힘이 있는 변비로 인하여 입원이 필요한 사례들이 있었다.

2) 세로토닌증후군 : 5-HT3 길항제를 단독 또는 다른 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRIs) 포함)과 병용투여시 세로토닌증후군이 발생했다는 보고가 있었다. 세로토닌증후군양 증상에 대하여 적절한 관찰이 권장된다.

3)　QT 연장 : 건강한 성인 남녀를 대상으로 한 임상시험에서 네투피탄트 200mg 또는 600mg을 팔로노세트론 0.5mg 또는 1.5mg과 각각 병용으로 경구투여한 경우 심전도에 임상적으로 중요한 영향은 없었다. 위약과 기저치를 보정한 QTc 간격의 최대 점추정치는 7.0ms였고(95% 신뢰구간의 단측 8.8ms), 치료용량보다 높은 용량(네투피탄트 600mg 및 팔로노세트론 1.5mg)을 투여 16시간 후 관찰되었다. 위약과 기저치를 보정한 QTc 간격의 점추정치의 95%신뢰구간의 상한은 시험약 투여 2일에 걸쳐 지속적으로 모두 10ms 이내였다.

그러나, 이 약이 5-HT3 길항제를 함유하므로 QT 간격을 연장시키는 약물과의 병용 시 주의하여야 하며, QT 간격이 연장되어 있거나 연장될 가능성을 가진 환자에게 투여시 주의하여야 한다.: QT 간격 연장, 전해질 이상, 울혈성 심부전, 서맥, 흥분전도 이상의 이력 또는 가족력이 있는 환자, 항 부정맥 약물 복용 환자, 기타 QT 간격 연장이나 전해질 이상을 초래하는 약물을 복용하는 환자 등

저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전 미리 치료해야 한다.

4) 이미 화학요법제를 투여한 후 구역·구토의 예방이나 치료에 이 약을 투여하지 않는다.

5) CYP3A4에 의해 주로 대사되고 치료 영역이 좁은 경구 약물(시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 이베롤리무스, 알펜타닐, 디에르고타민, 에르고타민, 펜타닐 그리고 퀴니딘 등)과 이 약을 병용 투여 시 주의해야 한다. (5. 상호작용 항 참조)

또한 네투피탄트는 중등도의 CYP3A4 저해제이므로 CYP3A4의 기질인 화학요법제(도세탁셀 등)의 노출도를 증가시킬 수 있다. 그러므로 이리노테칸 등의 CYP3A4의 기질인 화학요법제의 독성을 모니터링해야 한다. 그리고 네투피탄트는 CYP3A4 대사에 의해 활성화되는 화학요법제의 효과에 영향을 미칠 수도 있다.

6) 이 약은 운전 및 기계 조작에 중등도의 영향이 있다. 이 약을 복용 시 어지러움, 졸림, 피로가 나타날 수 있으므로, 이러한 증상이 나타날 경우 자동차 운전 또는 위험이 수반되는 기계를 조작하지 않도록 주의해야 한다.

1) 이 약을 CYP3A4 억제제와 병용투여 시 네투피탄트 혈중 농도가 상승할 수 있고, CYP3A4 유도제와 병용투여 시 네투피탄트 혈중 농도가 감소하여 약효가 감소할 수 있다. 이 약은 CYP3A4에 의하여 대사되는 약물과 병용 투여 시 해당 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.

네투피탄트는 사람에서 주로 CYP3A4를 매개로 한 간 대사를 통해 제거되며, 신장으로 미미한 양이 배설된다. 사람에서 300mg의 용량으로 투여시 네투피탄트는 CYP3A4의 기질이며, 중등도의 억제제이다. 팔로노세트론은 신장 및 다양한 CYP 효소를 매개로 한 대사경로를 통해 체외로 제거된다. 팔로노세트론은 주로 CYP2D6로 대사되며, CYP3A4, CYP1A2 동종효소도 일부 기여한다. In vitro 실험결과에 근거하여 팔로노세트론은 임상적으로 관련있는 농도에서 cytochrome P 450 동종효소를 억제하거나 유도하지 않는다.

2) 경구 네투피탄트 및 경구 팔로노세트론 병용시 임상적으로 관련있는 약동학적 상호작용이 나타나지 않았다.

3) CYP3A4 기질과의 상호작용

① 덱사메타손

네투피탄트 300mg을 덱사메타손 요법(1일 20mg, 2-4일 8mg 1일 2회)과 병용투여시 덱사메타손의 노출도가 시간 및 용량의존적으로 유의하게 증가하였다. 네투피탄트 300mg과 병용투여시 덱사메타손의 AUC0-24 (Day 1), AUC24-36 (Day 2), AUC84-108 및 AUC84-∞ (Day 4)이 2.4배로 증가하였다. 덱사메타손과 병용투여시 네투피탄트의 약동학적 특성은 변하지 않았다. 따라서 경구 덱사메타손을 이 약과 병용 투여시 덱사메타손 용량을 약 50%로 감량할 것을 권장한다.

② 화학요법제 (도세탁셀, 에토포시드, 사이클로포스파미드)

이 약과 병용 투여 시, 도세탁셀 및 에토포시드의 노출이 각각 37%, 21% 증가하였다. 이러한 효과는 사이클로포스파미드를 네투피탄트와 병용 투여 시 일관성있게 나타나지 않았다.

③ 경구피임약

이 약을 에티닐에스트라디올 60μg 및 레보노르게스트렐 300μg과 병용 투여시, 에티닐에스트라디올의 AUC에는 유의한 영향이 없었으며, 레보노르게스트렐은 AUC가 1.4배 증가하였다. 따라서 임상적으로 호르몬 피임약의 효과에 영향을 미칠 가능성은 낮다. 네투피탄트 및 팔로노세트론의 약동학 특성에도 유의한 변화는 나타나지 않았다.

④ 에리스로마이신 및 미다졸람

네투피탄트와 병용 투여시 에리스로마이신 및 미다졸람의 노출도는 각각 약 1.3배 및 2.4배 증가하였다. 네투피탄트의 약동학 특성에는 에리스로마이신 및 미다졸람 병용 투여로 인한 영향이 없었다. 이 약과 병용 투여 시, CYP3A4에 의해 대사되는 미다졸람 또는 기타 벤조디아제핀 계열 약물(알프라졸람, 트라졸람) 등의 혈중 농도가 증가될 수 있으므로 주의해야 한다.

4) 다른 약물들이 이 약의 약동학에 미치는 영향: 네투피탄트는 주로 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 CYP3A4 활성을 억제하거나 유도하는 약물을 병용투여하는 경우 네투피탄트의 혈중농도가 영향을 받을 수 있다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제(예, 케토코나졸)와의 병용투여시 주의하여야 하며, 강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜피신)와의 병용투여는 피해야 한다.

① 케토코나졸 : 이 약을 케토코나졸과 병용 투여시 이 약의 단독투여와 비교하여 네투피탄트의 AUC가 1.8배, Cmax는 1.3배가 증가하였고, 팔로노세트론의 약동학 특성에는 영향을 미치지 않았다.

② 리팜피신 : 이 약을 리팜피신과 병용 투여시, 네투피탄트의 AUC는 5.2배, Cmax는 2.6배 감소하였고, 팔로노세트론의 약동학 특성에는 영향이 없었다.

5) 이 약은 P-gp 기질인 약물과 상호작용 가능성은 낮을 것으로 예측된다. 네투피탄트는 P-gp의 기질이 아니다. 디곡신을 12일 투여하는 요법에서 8일째 네투피탄트를 투여시 디곡신의 약동학에 영향이 없었다.

그러나 in vitro에서 네투피탄트는 P-gp 억제효과를 보였다. 건강한 자원자에서 수행된 임상시험에서 네투피탄트가 P-gp 기질인 디곡신에 영향을 미치지 않았지만, Cmax가 1.09배[90%CI 0.9-1.31] 증가하였다. 이러한 영향은 암환자, 특히 신기능 이상이 있는 환자에서 좀 더 현저하게 나타나 임상적으로 관련이 있을 가능성을 배제할 수 없다. 그러므로 네투피탄트는 디곡신 또는 다른 P-gp 기질(다비가트란, 콜키신 등)과 병용 투여시 주의해야 한다.

6) 네투피탄트에 의한 글루쿠로닐화 동종효소(UGT-2B7) 억제효과가 in vitro에서 나타났으나, 임상 자료는 없다. 따라서 해당 효소의 기질(지도부딘, 발프로산, 모르핀 등)과 병용 투여시 주의한다.

7) 네투피탄트가 in vitro에서 BCRP 수용체의 유출을 억제하였으나 이러한 영향의 임상적 관련성이 확립되지 않았다.

8) 5-HT3 길항제와 다른 세로토닌성 약물(SSRIs 및 SNRIs 포함)을 병용투여시 세로토닌 증후군 보고가 있었다. (2. 신중투여 항 참고)

1) 임신할 가능성이 있는 여성

임신할 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여하는 동안 임신을 피해야 한다. 폐경 전의 모든 여성은 치료 전 임신 검사를 실시해야 하며, 임신할 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여 받는 동안과 이 약 투여종료시점으로부터 1개월 동안 효과적인 피임을 해야 한다.

2) 임부

이 약은 임부에게 투여해서는 안된다.

네투피탄트

임부에서 네투피탄트를 투여한 자료는 없다. 그러나, 토끼에서 최기형성을 포함한 생식독성이 나타났으며, 안전역이 없었다.

팔로노세트론

임부에서 팔로노세트론을 투여한 자료는 없다. 동물실험에서 직접적 또는 간접적으로 생식독성과 관련하여 유해한 영향은 없었다.

3) 수유부

네투피탄트 또는 팔로노세트론이 사람 모유 중으로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 수유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 이 약을 투여하거나 투여 종료 시점으로부터 1개월이 경과할 때까지 수유를 중단해야 한다.

4) 생식능

네투피탄트

동물실험에서 수태능에 대한 영향이 관찰되지 않았다.

팔로노세트론

랫드에서 정세관 상피의 변성(퇴행)이 관찰되었다.

이 약은 만 18세 미만 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다.

고령자에게 용량을 조절할 필요는 없다. 75세 이상 고령자에서의 투여 경험이 제한적이고, 이 약의 반감기가 길기 때문에 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.

네투피탄트 600mg과 팔로노세트론 1.50mg 병용 투여에 노출된 건강한 대상자에서의 경험에 근거하면 과량투여 시 나타날 수 있는 급성증상으로는 두통, 현기증, 변비, 불안, 심계항진, 행복감 및 다리 통증이 있다. 과량투여가 발생한 경우 이 약의 투여를 중지하고, 일반적인 보조적인 치료 후 모니터링을 실시한다.

이 약의 구토 방지 효과로 인해 의약품을 통한 구토 유도가 효과적이지 않을 수 있으며, 이 약이 혈액투석으로 제거되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 팔로노세트론 및 네투피탄트의 분포용적이 크기 때문에 투석은 과량투여시 효과적인 치료가 아니다.

1) 약리작용

네투피탄트는 substance P/neurokinin 1 (NK1) 수용체의 선택적 길항제이다.

팔로노세트론은 강력한 친화력을 가진 5-HT3 수용체 길항제로, 다른 수용체에 대해서는 친화력이 거의 없다. 화학요법제 투여는 소장의 장크롬친화성 세포로부터 세로토닌의 분비를 자극함으로써 구역·구토를 유발하고, 분비된 세로토닌은 미주 신경에 위치한 5-HT3 수용체를 자극하여 구토 반사가 발생한다.

지연형 구토는 substance P에 의한 tachykinin계 NK1 수용체 (중추 및 말초 신경계에 광범위하게 분포)의 활성화와 관련되어 있다. In vitro 및 in vivo 시험에서 나타난 바와 같이, 네투피탄트는 substance P 매개 반응을 억제한다.

네투피탄트는 300mg 투여 후 6, 24, 48, 72, 96 시간이 경과한 시점에서 선조체에서의 NK1 수용체 점유율이 92.5%, 86.5%, 85.0%, 78.0%, 76.0%로, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것으로 나타났다.

2) 약동학 정보

① 흡수

(i) 네투피탄트

네투피탄트의 사람에서의 절대 생체이용률 자료는 없다. 네투피탄트 정맥주사 제제를 사용한 두 건의 시험자료를 근거로 했을 때, 사람에서의 생체이용률은 60%를 초과할 것으로 예상된다. 네투피탄트의 단회 투여시험에서, 투여 후 15분부터 3시간 사이에 혈중 농도가 측정되며, 1차 흡수 양상을 나타냈으며, 약 5시간 째 Cmax(최고혈중농도)에 도달하였다. 10mg-300mg 투여시 정비례 관계에 비해 더 높은 수준의 Cmax 증가가 관찰되었으며, AUC(시간농도 곡선하 면적)에서도 이러한 현상이 관찰되었다.

네투피탄트 300mg을 82명의 건강한 사람에게 경구로 단회투여 시 Cmax는 486±268 ng/mL(평균±표준편차), Tmax(최대농도 도달시간) 중앙값은 5.25시간, AUC는 15,032±6,858 ng·h/mL이었고, 여성이 남성에 비해 네투피탄트 노출도가 높은 것으로 나타났다. Cmax는 1.31배, AUC는 1.02배, 반감기는 1.36배 증가한 것으로 나타났다. 고지방식이 후에는 AUC0-∞ 및 Cmax는 각각 1.1배, 1.2배 증가하였다.

(ii) 팔로노세트론

팔로노세트론 경구 투여 후 절대 생체이용률은 약 97%이다. 건강한 사람에게 3.0∼80 μg/kg의 용량을 경구로 단회 투여시 평균 Cmax 및 AUC0-∞는 투여량에 비례하는 것으로 나타났다.

36명의 건강한 남성 및 여성을 대상으로 팔로노세트론 0.5mg을 경구로 단회 투여시, Cmax는 0.81±1.66 ng/mL (평균±표준편차), Tmax는 5.1±1.7시간이었다. 여성(18명)의 경우, 남성(18명)과 비교할 때 평균 AUC는 35%, 평균 Cmax는 26% 더 높았다. 12명의 암환자에게 화학요법 개시 1시간 전에 팔로노세트론 0.5mg을 투여시, Cmax는 0.93±0.34 ng/mL, Tmax는 5.1±5.9시간이었고, AUC는 건강한 사람에 비해 30% 더 높았다. 고지방식이는 경구 팔로노세트론의 Cmax 및 AUC에 영향을 미치지 않았다.

② 분포

(i) 네투피탄트

암 환자를 대상으로 300mg를 경구로 단회 투여시, 네투피탄트의 분포는 2-compartment 모델을 나타냈으며, 중심 구획의 분포용적이 컸으며(486L), 전신 청소율의 중앙값은 20.5L/h였다. 네투피탄트 및 그 주요 대사체 M1 및 M3의 10∼1500ng/mL 농도범위에서 단백결합률은 99%를 초과하였으며, 주요 대사체 M2은 97%를 초과하였다.

(ii) 팔로노세트론

팔로노세트론의 분포용적은 약 8.3±2.5 L/kg 로 나타났는데, 약 62%의 팔로노세트론이 혈장단백질에 결합되는 것으로 확인되었다.

③ 대사

(i) 네투피탄트

사람에게 네투피탄트를 30mg 이상 투여 시 발견된 대사체는 3가지였다(데스메틸 유도체 M1, N-산화 유도체, M2, OH-메틸 유도체 M3). In vitro 대사 실험에서는 CYP3A4와 상대적으로 관여 정도는 낮지만 CYP2D6과 CYP29C가 네투피탄트의 대사에 관여하는 것으로 나타났다. 네투피탄트 300mg를 단회 투여한 후 96 시간 동안 관찰했을 때, 평균 혈장 네투피탄트/혈장 방사선 비율은 0.13∼0.49였다. 투여 후 24시간이 경과한 시점부터 감소했으며 이는 네투피탄트가 빠른 속도로 대사됨을 의미한다. 환자에서 대사체 M1, M2, M3의 평균 Cmax는 각각 모체의 11%, 47% 및 16%였고, AUC는 각각 모체의 29%, 14%, 33%로 M2의 AUC가 가장 낮았다. 동물 약력학 모델 시험 결과 M1, M2, M3 대사체는 모두 활성이 있는 것으로 나타났으며, M3가 활성이 가장 높았고, M2가 가장 낮았다.

(ii) 팔로노세트론

팔로노세트론은 다양한 경로를 통하여 소실되며 그 중 50%는 대사되어 N-oxide-팔로노세트론 및 6-S-hydroxy-팔로노세트론을 구성한다. 이들 대사체는 각각 팔로노세트론의 5-HT3 수용체 길항제 활성 중 1%에 미치지 않는 비중을 차지한다. In vitro 대사 실험 결과, CYP2D6 및 이보다 낮은 수준으로 CYP3A4 및 CYP1A2가 팔로노세트론의 대사에 관여하는 것으로 나타났다. 그러나 CYP2D6의 빠른 대사군(extensive metabolizer)과 느린 대사군(poor metabolizer) 간에 임상적으로 유의한 약동학적 특성 차이는 없었다.

④ 배설

(i) 네투피탄트

이 약 단회투여 시 네투피탄트는 multi-exponential하게 소실되는데, 암환자의 경우 겉보기 반감기가 88시간에 달한다. 네투피탄트의 제거 경로 중 신장이 차지하는 비중은 크지 않다. 경구 투여 시 소변에서 미변화체는 투여량의 1% 미만이었으며, 소변 및 대변에서의 방사능 회수율은 각각 총 3.95%, 70.7%로 나타났다.

[14C]로 표지된 네투피탄트를 경구 투여시 방사능의 약 50%가 투여 후 120 시간 내에 소변 및 대변에서 회수되었다. 이 두 가지 경로를 통한 배설은 투여일로부터 29∼30일이 경과하면 완료되는 것으로 추정된다.

(ii) 팔로노세트론

경구로 0.75mg의 [14C]로 표지된 팔로노세트론을 6명의 건강한 사람에게 단회 투여한 결과, 전체 방사능의 85%∼93%가 소변으로, 5∼8%가 대변으로 배설되었다. 소변에서 미변화체는 투여량의 약 40%였다. 팔로노세트론 0.5mg 캡슐을 단회 투여시 건강한 사람에서 말단 소실반감기는 37±12시간 (평균±표준편차)였으며, 암 환자의 반감기는 48±19시간이었다. 건강한 사람에게 팔로노세트론 0.75mg을 단회 정맥주사시 총 전신 청소율은 160±35 mL/h/kg(평균±표준편차), 신장 청소율은 66.5±18.2 mL/h/kg였다.

⑤ 간장애 환자

(i) 네투피탄트

네투피탄트의 최고혈중농도 및 총 노출도는 간장애 및 건강한 자원자 모두에서 개인의 변동성이 크지만, 건강한 자원자와 비교하여 경증(8명), 중등증(8명) 및 중증(2명) 간장애 시험대상자에서 증가되었다. 네투피탄트의 Cmax, AUC0-t and AUC0-∞는 건강한 자원자와 비교하여 경증 간장애 환자에서 각각 11%, 28%, 19% 높았으며, 중등증 간장애 환자에서 70%, 88%, 143% 높았다. 그러므로 경증~중등증 간장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child Pugh score ≥9)에 대한 자료는 제한적이다.

(ii) 팔로노세트론

간장애는 건강한 자원자와 비교하여 팔로노세트론의 총 전신 청소율에 유의한 영향을 미치지 않았다. 팔로노세트론의 말단 소실반감기 및 평균 전신 노출량이 중증 간장애 환자에서 높았으나, 용량 감량이 필요하지는 않다.

⑥ 신장애 환자

(i) 네투피탄트

신장애 환자에서 네투피탄트에 대한 연구는 수행되지 않았다. 흡수· 분포·대사·배설시험에서 네투피탄트 관련 모든 약물은 뇨 중 5% 미만으로 배설되었으며, 네투피탄트 용량의 1% 미만이 뇨중 미변화체로 배설되었으므로 단회투여시 네투피탄트 또는 그 대사체들의 축적은 미미하다. 그리고 집단약동학시험에서 경증~중등증 신장애 환자의 네투피탄트 약동학 파라미터와 신기능 이상의 지표에는 상관관계가 없었다. 네투피탄트는 중증 신장애 환자에서 평가된 바 없다.

(ii) 팔로노세트론

경증~중등증 신장애 환자에서 팔로노세트론의 약동학 파라미터에는 유의한 영향을 미치지 않는다. 팔로노세트론 정맥투여시 총 전신노출량은 중증 신장애 환자에서 건강한 자원자와 비교하여 약 28% 증가하였다. 집단약동학시험에서 크레아티닌 청소율이 감소한 환자에서도 팔로노세트론의 청소율이 감소하였으나, 이러한 감소는 팔로노세트론 노출에 유의한 변화를 일으키지 않았다.

그러나 네투피탄트 및 팔로노세트론은 말기 신질환 환자(end-stage renal disease)에서 평가된 바 없다.

3) 임상시험 정보

이 약은 덱사메타손과 병용으로 투여한 2 건의 임상시험에서 중등도 및 심한 구토 유발성 항암 화학요법제에 의해 유발되는 급성 및 지연형 구역 및 구토를 예방하는 것으로 나타났다.

① 심한 구토유발성 항암 화학요법제 (HEC) 시험

다기관, 무작위배정, 평행, 이중맹검, 대조 임상시험을 통해 시스플라틴(투여량 중앙값 75 mg/m2)을 포함한 항암 화학요법 치료를 받는 694명의 암환자를 대상으로 이 약과 경구용 팔로노세트론의 안전성 및 유효성을 비교하였다. 이 약(네투피탄트 300mg 및 팔로노세트론 0.5mg)을 투여받은 환자 135명과 팔로노세트론 0.5mg을 투여받은 환자 136명을 대상으로 이 약의 유효성을 평가하였다. 본 시험의 투여방법은 다음과 같다.

표. HEC 시험에서 경구 항구토제 투여요법

요법 1일차 2 ∼ 4일차 이 약 이 약 1캡슐 (네투피탄트 300mg/ 팔로노세트론 0.5mg) 덱사메타손 12 mg 덱사메타손 8 mg 1일 1회 팔로노세트론 팔로노세트론 0.5 mg 덱사메타손 20 mg 덱사메타손 8 mg 1일 2회

일차 유효성 평가 변수는 심한 구토유발성 항암 화학요법제 투여로부터 120시간 내의 완전 반응(CR)률(구토 발생 및 구제약 투여가 없는 경우)이었다. 본 시험의 주요 결과는 다음 표와 같다.

표. 시스플라틴 항암 화학요법을 투여받은 환자군 반응비율

이 약 (N= 135) % 팔로노세트론 0.5mg (N= 136) % p-value 일차 평가 변수 완전 반응 전체기3 89.6 76.5 0.004 주요 이차 평가 변수 완전 반응 급성기1 98.5 89.7 0.007 지연기2 90.4 80.1 0.018 구토 없음 급성기 98.5 89.7 0.007 지연기 91.9 80.1 0.006 전체기 91.1 76.5 0.001 유의한 오심 없음 급성기 98.5 93.4 0.050 지연기 90.4 80.9 0.004 전체기 89.6 79.4 0.021

1급성기: 시스플라틴 투여 후 0 ∼ 24 시간

2지연기: 시스플라틴 투여 후 25 ∼ 120 시간

3전체기: 시스플라틴 투여 후 0 ∼ 120 시간

② 중등도의 구토 유발성 항암 화학요법 (MEC) 시험

다기관, 무작위배정, 평행, 이중맹검, 활성 대조 우월성 시험을 통하여 고형 악성종양 치료를 위해 안트라사이클린 및 시클로포스파미드 요법의 첫 번째 주기를 투여받는 암환자를 대상으로 이 약과 팔로노세트론 0.5mg의 안전성 및 유효성을 비교하였다. 시험 당시 안트라사이클린–시클로포스파미드를 포함한 항암 화학요법은 중등도의 구토 유발성을 지니는 것으로 간주되었으나, 최근 지침 개정이 이루어진 후에는 이들 제제 역시 심한 구토 유발성 제제로 분류되고 있다. 모든 환자들은 덱사메타손을 투여받았다.

표. MEC 시험에서 경구 항구토제 투여요법

요법 1일차 이 약 이 약 1캡슐 (네투피탄트 300mg/팔로노세트론 0.5mg) 덱사메타손 12mg 팔로노세트론 팔로노세트론 0.5 mg 덱사메타손 20 mg

첫 번째 주기를 완료한 환자는 동일한 약물을 투여받는 반복 주기 연장시험에 참여할 수 있었다.

총 1450 명의 환자(이 약 n=725, 팔로노세트론 n=725)가 시험약 또는 대조약을 투여받았는데, 이 중 1438명(98.8%)이 첫 번째 주기를 완료하였고, 그 중 1286명(88.4%)이 반복 주기 연장 시험(첫 번째 주기와 동일한 약물이 사용되며 환자의 선택에 따라 참여, 횟수 제한 없음)에 참여하였다. 총 907 명의 환자(62.3%)가 반복 주기 연장 시험을 완료하였으며, 최대 주기는 8회였다. 총 724 명의 환자(99.9%)가 시클로포스파미드로 치료를 받았다. 모든 환자들은 추가적으로 독소루비신(68.0%) 또는 에피루비신(32.0%)을 투여받았다.

일차 유효성 평가변수는 화학요법 투여로부터 25∼120시간이 경과한 지연기의 완전 반응 비율로 하였다. 본 시험의 주요 결과는 다음과 같다.

표. 첫 번째 주기에서 안트라사이클린 및 시클로포스파미드 투여 환자군 반응 비율

이 약 (n= 724) % 팔로노세트론 0.5 mg (n= 725) % p-value 일차 평가 변수 완전 반응 지연기2 76.9 69.5 0.001 주요 이차 평가 변수 완전 반응 급성기1 88.4 85.0 0.047 전체기3 74.3 66.6 0.001 구토 없음 급성기 90.9 87.3 0.025 지연기 81.8 75.6 0.004 전체기 79.8 72.1 <0.001 유의한 구역 없음 급성기 87.3 87.9 N.S. 지연기 76.9 71.3 0.014 전체기 74.6 69.1 0.020

* p값은 Cochran-Mantel-Haenszel test를 바탕으로 함. 연령, 등급 및 지역별로 층화됨.

1급성기: 안트라사이클린–시클로포스파미드 요법 투여 후 0 ∼ 24 시간

2지연기: 안트라사이클린–시클로포스파미드 요법 투여 후 25 ∼ 120 시간

3전체기: 안트라사이클린–시클로포스파미드 요법 투여 후 0 ∼ 120 시간

반복 주기 연장 시험은 최대 7 주기동안 진행되었는데, 각 주기 내에서 구토 예방 작용을 유지하였다.

FLIE(Functional Living Index - Emesis)를 통하여 구토 및 구역이 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 평가한 결과, 전체적으로 삶의 질에 영향이 없었던 환자는 이 약 투여군 (78.5%)이 팔로노세트론 투여군(72.1%)에 비하여 6.3%가 높게 나타났다 (p=0.005).

③ 중등도 또는 심한 구토 유발성 화학요법을 받는 환자를 대상으로 하는 반복주기 안전성 연구

초기 및 반복 주기 항암 화학요법(투여 약물: 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 요법)을 투여받는 환자 총 413명을 대상으로, 이 약 투여군(309명) 또는 아프레피탄트 및 팔로노세트론 병용 투여군(104명)으로 무작위 배정하여 별도로 시험한 결과 전체주기 내에서 안전성 및 유효성이 유지되는 것이 확인되었다.

4) 비임상시험 정보

(i) 팔로노세트론

비임상시험에서의 영향은 사람의 최대 투여량을 훨씬 상회하는 수준의 노출도에서만 관찰이 이루어져, 임상적 사용에는 거의 해당되는 사항이 없다. 비임상시험에서 팔로노세트론의 농도가 매우 높은 경우에만 심실 재분극 및 탈분극에 관여하는 이온 채널의 차단이 일어났으며, 활동 전위 기간 연장을 유발할 수 있음이 확인되었다.

팔로노세트론을 랫드에게 1개월 동안 경구 투여시 세정관 상피 퇴화가 관찰되었다. 동물시험에서 임신, 태아/배아 발달, 분만, 출산 후 발달 과정에 대한 직·간접적으로 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 태반 통과에 대한 동물실험자료는 제한적이다. 팔로노세트론은 변이원성을 나타내지 않는다. 팔로노세트론을 2 년간 고용량(사람 투여량에 해당하는 노출도의 15배)으로 매일 투여한 경우, 랫드에서 간 종양, 내분비 종양 (갑상선, 뇌하수체, 췌장, 부신수질), 피부 종양이 증가하였으나, 마우스에서는 관찰되지 않았다. 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았으나, 당시 투여량이 매우 높았던 점과 이 약이 1회 투여되는 약인 점을 고려했을 때, 이러한 결과는 임상적인 사용과는 관련이 없을 것으로 예상된다.

(ii) 네투피탄트 및 복합제(네투피탄트, 팔로노세트론) 투여

안전성 약리 비임상시험과 단회 및 반복투여독성에 대한 영향은 사람의 최대 노출도를 상회하는 수준에서만 관찰되었으므로 임상적인 사용 시 관련성이 낮다.

랫드 및 개를 대상으로 네투피탄트를 반복 투여시 인지질증 (거품 대식세포)가 관찰되었다. 이러한 영향은 회복기간이 경과한 후 완전 또는 부분적으로 가역성을 나타내었다. 이들 결과가 사람에게도 유의적인지는 아직 밝혀져 있지 않다.

비임상시험 결과 네투피탄트 및 그 대사체, 그리고 복합제는 매우 고농도로 투여시에만 심실 재분극 및 탈극분에 관련된 이온 채널을 차단하고, 활동 전위 기간을 연장시킨다. 네투피탄트는 생식독성시험에서 수태능, 출산, 출산 후 발달 과정에서 직접 또는 간접적으로 유해한 영향이 관찰되지 않았다. 토끼에게 장기 형성 기간 중 일일 10mg/kg 이상의 네투피탄트를 투여한 결과, 사지 및 발의 위치 기형, 흉골 융착, 폐부엽의 미발달이 관찰되었다. 토끼 대상 용량 확인시험에서 30mg/kg/day군에서 한 배에서 태어난 새끼 4마리가 구개열, 소안구증, 무수정체증을 보였다. 이러한 결과가 사람에게도 해당되는지는 아직 불분명하다. 네투피탄트에 대한 태반이행 및 수유에 대한 동물시험자료는 없다. 네투피탄트는 변이원성이 없다.