이전에 보르테조밉과 면역조절제제를 포함한 최소 2가지 이상의 치료를 받았던 다발성 골수종 환자의 치료에 보르테조밉과 덱사메타손과 병용요법

이 약의 치료는 항암요법 치료 경험이 있는 의사에 의해 시작되어야 한다.

이 약은 하루 중 같은 시간에 1일 1회 경구 투약한다. 캡슐은 물과 함께 삼켜야 한다. 이 약은 음식과 같이 먹거나 따로 먹을 수 있다.

약 캡슐을 개봉하거나, 부수거나, 씹어서는 안 된다. 만약 투약을 잊은 사실을 정해진 투약 시간의 12시간 이내에 알아챈 경우 잊은 용량은 투약할 수 있다. 만약 구토가 발생했다면 추가 투약은 하지 말아야 하지만 다음 통상적인 처방 용량은 복용해야 한다.

권장 시작 용량은 20mg으로, 21일 주기로 1, 3, 5, 8, 10, 12일에 1일 1회 경구투여 한다. 처음에는 8주기를 치료해야 한다. 임상적 유익성을 보이는 환자들은 추가로 8주기 동안 치료를 지속할 것을 권장한다. 총 치료 기간은 최대 16주기(48주)이다.

보르테조밉의 권장 용량은 주사로 투약 시 1.3mg/m2이다.

덱사메타손의 권장 용량은 경구로 20mg이며 식후에 복용한다.

이 약은 표 1 및 표 2과 같이 보르테조밉, 덱사메타손과 병용 투여한다.

표 1. 보르테조밉과 덱사메타손 병용 시 이 약의 투약 일정(1-8주기)

1-8주기 (3주 주기) 1주차 일 2주차 일 3주차 파리닥 1 3 5 8 10 12 휴약기 보르테조밉 1 4 8 11 휴약기 덱사메타손 1 2 4 5 8 9 11 12 휴약기

표 2. 보르테조밉과 덱사메타손 병용 시 이 약의 투약 일정(9-16주기)

1-8주기 (3주 주기) 1주차 일 2주차 일 3주차 파리닥 1 3 5 8 10 12 휴약기 보르테조밉 1 8 휴약기 덱사메타손 1 2 8 9 휴약기

-일반혈액검사: 이 약의 치료가 개시되기 전에 일반혈액검사(complete blood cell count)가 반드시 시행되어야 한다. 기저 혈소판 수는 100 x 109/L 이상이어야 하며, 기저 절대 호중구 수(ANC)는 1.5 x 109/L 이상이어야 한다. 치료 중에 일반혈액검사 결과, 특히 혈소판 감소증을 포함하여 빈번하게 모니터링 해야 한다(특히 매 보르테조밉 투여 전에[즉, 1-8 주기의 제1, 4, 8, 11일과 9-16 주기의 제1일과 제8일]).

-ECG: 이 약은 QTc 간격을 증가시킬 수 있다. 따라서 치료 시작에 앞서 ECG를 기록해야 하며, 각 치료 주기에 앞서 주기적으로 반복해야 한다. 이 약 치료 개시 이전에 QTcF는 <450msec이어야 한다. 이 약으로 치료 중에 CTcF가 ≥480 msec으로 증가하면 치료를 일시중단한다. 모든 비정상 전해질 수치를 교정한다. QT 연장이 회복되지 않을 경우 이 약의 치료를 영구 중단한다. 임상시험에서는 기저시점에서, 그리고 최초 8주기 동안 각 주기 시작 전에 ECG를 확인했다.

-혈액 전해질: 기저시점 및 치료 동안 혈액 전해질, 특히 칼륨, 마그네슘, 인을 측정하고 주기적으로 모니터해야 한다. 비정상 수치는 치료전 교정해야 한다. 임상시험에서는 각 주기 시작 전에, 1~8차 주기의 제11일에, 그리고 9~16차 주기 시작 시 모니터링을 실시했다.

이 약의 독성에 근거하여 치료 용량 및/또는 스케줄 조절이 필요하다. 약물이상반응 관리를 위해 치료를 일시중단하고/하거나 용량을 감소시켜야 할 수 있다.

만약 용량 감량이 필요하다면 이 약의 용량을 5mg씩 점차적으로 감량시켜야 한다(즉 20mg에서 15mg로 또는 15mg에서 10mg로). 이 약의 용량을 주 3회 10mg 미만으로 감량한 경우, 이 약을 중단한다. 용량 감량시 동일한 치료 스케줄을 유지해야 한다(3주 치료 주기).

이 약은 병용요법으로 사용되기 때문에 치료를 개시하기에 앞서 병용약인 보르테조밉과 덱사메타손의 처방 정보를 확인하여야 한다.

표3은 임상시험에서의 이 약 및 보르테조밉 (BTZ) 용량조절 절차를 나타내었다.

표3. 가장 흔한 독성에 대한 용량 조절

혈소판감소증 혈소판 <50 x 109/L CTCAE3등급 출혈을 동반한 혈소판 <50 x 109/L CTCAE 3등급 혈소판 <25 x 109/L CTCAE 4등급 이 약 용량 유지. 최소 주1회 혈소판을 모니터링 이 약 일시중단 혈소판 수치가 ≥50 x 109/L에 도달할 때까지 최소 주1회 혈소판을 모니터링하고 감량한 용량으로 재개 이 약 일시중단 혈소판 수치가 ≥50 x 109/L 에 도달할 때까지 최소 주1회 혈소판을 모니터링하고 감량한 용량으로 재개 BTZ 용량 유지 -혈소판수치가 ≥75 x 109/L 으로 혈소판감소증이 해소될 때까지 BTZ를 일시중단 -이들 수치를 교정하기 전에 1회 용량만 생략된 경우, 동일한 용량으로 BTZ를 재개 -2회 이상의 용량이 연속적으로 생략되거나 동일한 주기 내에 생략된 경우, 감량한 용량으로 BTZ를 재개 호중구감소증 ANC 0.75-1.0 x 109/L CTCAE 3등급 ANC 0.5-0.75 x 109/L CTCAE 3등급 (2회 이상 발생) ANC <1.0 x 109/L (CTCAE 3등급) 열성 호중구감소 (모든 등급) 동반 ANC <0.5 x 109/L CTCAE 4등급 이 약 용량 유지 이 약 일시중단 ANC ≥1.0 x 109/L 에 도달시 동일한 용량으로 재개 이 약 일시중단 열성 호중구감소가 해소되고 ANC ≥1.0 x 109/L 에 도달 시 감량한 용량으로 재개 이 약 일시중단 ANC ≥1.0 x 109/L 에 도달 시 감량한 용량으로 재개 BTZ 용량 유지 -열성 호중구감소가 해소되고 ANC ≥1.0 x 109/L 에 도달할 때까지 BTZ를 일시중단 -이들 수치를 교정하기 전에 1회 용량만 생략된 경우, 동일한 용량으로 BTZ를 재개 -2회 이상의 용량이 연속적으로 생략되거나 동일한 주기 내에 생략된 경우, 감량한 용량으로 BTZ를 재개 빈혈 Hb <8 g/dL CTCAE 3등급 이 약 일시중단. Hb ≥10 g/dL에 도달 시 감량한 용량으로 재개 설사 중등증 설사 4 ~ 6회 배변/일 CTCAE 2등급 중증 설사(≥7회 배변/일) IV주사액 주입 또는 입원 필요 CTCAE 3등급 생명 위협적 설사 CTCAE 4등급 해소될 때까지 이 약 일시중단. 동일한 용량으로 재개 해소될 때까지 이 약 일시중단. 감량한 용량으로 재개 이 약 영구 중단 해소될 때까지 BTZ를 일시중단할 것을 고려 동일한 용량으로 재개 해소될 때까지 BTZ를 일시중단. 감량한 용량으로 재개 BTZ를 영구 중단 구역 또는 구토 중증 구역 CTCAE 3/4등급 중증/생명을 위협하는 구토 CTCAE 3/4등급 해소될 때까지 이 약 일시중단 감량한 용량으로 재개 해소될 때까지 이 약 일시중단 감량한 용량으로 재개

BTZ = 보르테조밉

ANC = 절대호중구수

Hb= 헤모글로빈

IV= 정맥 내

- 골수억제

표3에 제시된 지침에 따라 혈소판감소증, 호중구감소증 또는 빈혈이 있는 환자에서 이 약 투여를 일시중단하거나 용량을 감소시킨다. 중증 혈소판감소증 환자의 경우, 혈소판 수혈을 고려한다. (사용상 주의사항 1. 경고, 2. 일반적 주의, 3. 이상반응 참조)

권장된 용량 조절에도 불구하고 혈소판감소증이 개선되지 않거나, 반복적인 혈소판 수혈이 필요한 경우 이 약 치료를 중단한다.

3등급 또는 4등급 호중구감소증의 경우, 용량 감소 그리고/또는 성장인자(예, G-CSF) 사용을 고려한다. 용량 조절, CSF 사용에도 불구하고 호중구감소증이 개선되지 않거나 중증 감염이 발생한 경우, 이 약을 중단한다.

- 위장관 독성

이 약으로 치료 받는 환자에서 위장관 독성은 일반적이다. 설사, 구역 또는 구토를 경험하는 환자들은 치료 일시중단 또는 용량 감소가 필요할 수 있다 (표3). 복부 경련, 묽은 변 또는 설사 발현의 첫 징후 시, 환자들을 지사제(예, 로페라미드)로 치료해야 한다. 임상적으로 지시되는 경우, 예방용 항구토제를 고려하여 투약한다.

-다른 약물이상반응

혈소판감소증, 호중구감소증 또는 위장관 독성 이외의 3/4등급 약물이상반응을 경험하는 환자들에 대한 권고 사항은 다음과 같다:

• CTCAE 2등급 독성 재발 및 CTCAE 3등급과 4등급 - CTCAE 1등급 이하로 회복될 때까지 투여 일시중단 및 감량한 용량으로 재개

• CTCAE 3등급 및 4등급 독성 재발, 이상반응이 CTCAE 1등급 이하로 한 번 해소된 후 추가적인 감량을 고려할 수 있다.

-간장애 환자

경증 간장애 환자는 이 약의 시작 용량을 15mg으로 감량하여 투여를 시작해야 한다. 중등증 간장애 환자는 이 약의 시작용량을 10mg으로 감량하여 투여를 시작해야 한다. 중증 간장애 환자에서는 사용을 피한다. 이상반응에 대해 환자를 자주 모니터링하고 독성의 경우 필요에 따라 용량을 조절한다.

- 신장애 환자

경도에서 중증에 이르는 신장애 암 환자에서 이 약의 혈장 노출은 변화하지 않는다. 따라서 시작 용량 조절은 불필요하다. 이 약은 말기 신부전(ESRD, end stage renal disease) 환자 또는 투석중인 환자에 대해서는 연구되지 않았다.

강력한 CYP3A 저해제와 병용시

강력한 CYP3A 저해제(예, 보세프레비르, 클래리스로마이신, 코니밥탄, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르/리토나비르)와 병용투여 시 이 약 시작 용량을 10 mg으로 감량한다.

1) 중증 설사는 이 약을 투여받은 환자의 26%에서 발생했다. 증상을 모니터링하고, 지사제 치료를 실시하고, 이 약을 일시 중단한 후 용량 감량을 하거나 중단한다. (4. 일반적 주의 참조)

2) 이 약을 투여받은 환자에서 중증이며 치명적인 허혈성 심장 사건, 중증 부정맥 및 심전도(ECG) 변화가 발생했다. 부정맥은 비정상적 전해질로 인해 악화될 수 있다. 기저 상태에서 ECG 및 전해질 검사를 하고, 임상적으로 지시되는 경우 치료 중에 정기적으로 확인한다.(4. 일반적 주의 참조)

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분에 과민반응이 있는 환자

1) 안전성 프로필 요약

아래의 안전성 데이터는 이 약 또는 위약을 보르테조밉, 덱사메타손과 병용 투여한 758명의 재발성 다발성 골수종 환자들에 대한 제3상 임상시험에서 이 약을 투여한 결과를 반영한 것이다. 환자들은 이 약 20mg 1일 1회 주 3회 투약하는 방식으로 2주간 투약하고, 1주간 휴약하면서 보르테조밉과 덱사메타손을 병용 투여하였다.

약물 노출 기간의 중앙값은 5.0개월이었다. 환자의 15.7%는 48주 이상 치료를 받았다.

가장 흔한 비혈액학적 약물이상반응은 설사, 피로, 오심, 구토였다.

치료로 일어난 혈액학적 독성은 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증, 림프구감소증이었다. (표7 참고)

중대한 이상반응은 이 약 투여군에서 60%에서 발생하였으며 대조군에서는 42%에서 발생하였다. 이 약 투여군에서 발생한 치료 관련 가장 흔한 중대한 이상반응은 폐렴, 설사, 혈소판감소증, 피로, 패혈증이었다.

이 약을 투여받은 환자의 1.3%에서 480< QTcF ≤ 500msec를 보였으며(대조군 0명), 0.8%에서 기저치로부터 60msec를 초과하는 변화가 관찰되었다. QTcF 절대값이 500msec를 초과하는 환자는 없었다.

심장 이상(가장 흔한 이상반응은 심방세동, 빈맥, 심계항진, 동성빈맥 등)은 이 약을 투여받은 환자의 17.6%에서 발생한 반면, 대조군에서는 9.8%에서 발생하였다.

이 약을 투여받은 환자의 36.2%가 인과관계와 상관없이 이상반응으로 인하여 투약을 중단했다. 투약 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응은 설사(4.5%), 무력증, 피로(각각 2.9%), 폐렴(1.3%) 등이었다.

이 약을 투여받은 환자의 7.9%와 대조군 환자의 4.8%가 인과관계와 상관없이 치료 중 사망했다. 가장 빈번한 치료 관련 사망 원인은 감염과 출혈이었다.

제3상 임상시험의 이상반응을 표 6에 요약하였다. 이상반응은 MedDRA 기관분류별로 기재되었다. 각 기관 분류 내에서는 빈도 순으로 나열하였으며 가장 흔하게 나타난 이상반응을 1순위로 하였다. 각 빈도 그룹에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 기재되었다. 또한 각 이상반응에 해당하는 빈도 구분은 다음의 관습적 기준을 따랐다(CIOMS III): 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100~<1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100); 드물게(≥1/10,000~<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000); 알 수 없음(이용 가능한 데이터로 추산할 수 없음).

표 6. 다발성 골수종 환자들을 대상으로 한 제3상 임상시험에서 10% 이상에서 관찰된 이상반응

일차 시스템 장기 분류 선호용어 파노비노스타트, BTZ2, Dex3 N=381(%) 모든 등급 위약, BTZ2, Dex3 N=377(%) 모든 등급 파노비노스타트, BTZ2, Dex3 N=381(%) 3-4등급 위약, BTZ2, Dex3 N=377(%) 3-4등급 빈도 구분 (전체) 감염 및 침투 상기도 감염 18 15 2 2 매우 흔하게 폐렴 17 13 13 10 매우 흔하게 대사 또는 영양 이상 식욕 감퇴 28 13 3 1 매우 흔하게 정신과적 이상 불면증 19 16 0.0 <1 매우 흔하게 신경계 이상 어지럼증 19 16 3 2 매우 흔하게 두통 14 11 <1 <1 매우 흔하게 혈관 이상 저혈압 14 9 3 1 매우 흔하게 호흡기, 흉부, 종격동 이상 기침 21 19 1.0 0.0 매우 흔하게 호흡곤란 15 12 2 2 매우 흔하게 위장관 이상 설사 68 42 26 8 매우 흔하게 오심 36 21 6 <1 매우 흔하게 구토 26 13 7 1 매우 흔하게 복통 13 11 2 <1 매우 흔하게 소화불량 12 11 <1 <1 매우 흔하게 전신 이상 및 투약 부위 이상 피로 41 29 17 9 매우 흔하게 말초 부종 29 19 2 <1 매우 흔하게 발열 26 15 1 2 매우 흔하게 무력증 22 15 9 4 매우 흔하게 조사항목 체중 감소 12 5 2 <1 매우 흔하게

1 치료군과 위약군에서 발현율 차이가 1% 미만인 약물이상반응은 기재하지 않음 (예를 들어 보르테조밉 투여에서 흔하게 보고되는 말초신경증)

2 BTZ = 보르테조밉

3 Dex = 덱사메타손

2) 검사 수치 이상

임상적 관련 또는 일반 혈액 검사 또는 생화학 검사의 이상은 표 7에 나타내었다.

표 7. 다발성 골수종 환자들을 대상으로 한 제3상 임상시험에서 관찰된 검사 수치 이상

검사 수치 이상 파노비노스타트, BTZ1, Dex2 N=381(%) 모든 등급 위약, BTZ1, Dex2 N=377(%) 모든 등급 파노비노스타트, BTZ1, Dex2 N=381(%) 3-4등급 위약, BTZ1, Dex2 N=377(%) 3-4등급 빈도 구분 (전체) 혈액학적 지표 혈소판 감소증 98 84 67 31 매우 흔하게 빈혈 62 52 18 19 매우 흔하게 백혈구 감소증 81 48 23 8 매우 흔하게 호중구 감소증 75 36 35 11 매우 흔하게 림프구 감소증 83 74 53 40 매우 흔하게 생화학적 지표 혈액 크레아티닌 상승 41 23 1 2 매우 흔하게 저칼륨혈증 53 36 18 7 매우 흔하게 저인산혈증 64 46 20 12 매우 흔하게 저나트륨혈증 49 36 14 7 매우 흔하게 고빌리루빈혈증 21 13 <1 <1 매우 흔하게 SGPT (ALT) 증가 31 38 2 1 매우 흔하게 SGOT (AST) 증가 31 28 2 1 매우 흔하게

1 BTZ = 보르테조밉

2 Dex = 덱사메타손

3) 제3상 임상시험에서 10% 이하의 빈도로 발생한 기타 주의할만한 약물이상반응

-감염 및 침투: 흔하게: 패혈성 쇼크, 요로 감염, 바이러스 감염, 구강 헤르페스, 클로스트리듐 디피실리균, 중이염, 연조직염, 패혈증, 위장관염, 하기도 감염, 칸디다증. 흔하지 않게: 진균성 폐렴, B형 간염, 아스페르길루스증.

-내분비 이상: 흔하게: 갑상선기능저하증

-대사 및 영양 이상: 흔하게: 고혈당, 탈수, 저알부민혈증, 체액저류, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증.

-신경계 이상: 흔하게: 두개내 출혈, 실신, 진전, 미각장애.

-눈 이상: 흔하게: 결막 출혈

-심장 이상: 흔하게: 서맥, 심방세동, 동빈맥, 빈맥, 심계항진. 흔하지 않게: 심근경색

-혈관 이상: 흔하게: 고혈압, 혈종, 기립성 저혈압. 흔하지 않게: 출혈성 쇼크.

-호흡기, 흉부, 종격동 이상: 흔하게: 호흡 부전, 수포음, 천명음, 비출혈. 흔하지 않게: 폐출혈, 객혈.

-위장관 이상: 흔하게: 위장관 출혈, 혈변, 위염, 입술염, 복부팽만, 구강건조증, 고창. 흔하지 않게: 대장염, 토혈, 복통.

-간담도 이상: 흔하게: 간 기능 이상.

-피부 및 피하 이상: 흔하게: 피부 병변, 발진, 홍반. 흔하지 않게: 점상 출혈.

-신장 및 비뇨기계 이상: 흔하게: 신부전, 혈뇨, 요실금.

-전신 이상 및 투약 부위 이상: 흔하게: 오한, 권태

-조사항목: 흔하게: 혈액 요소 증가, 사구체 여과율 감소, 혈중 알카라인 포스파타아제 증가, 심전도 QT 연장.

4) 특정 이상반응들에 대한 기술

-위장관

일차적으로 설사, 오심, 구토와 같은 위장관 독성은 가장 흔히 보고된 이상반응에 포함된다. 하지만 이런 사건에 의한 이 약 투여 중단이 보고된 비율은 설사는 4.5%, 오심과 구토는 각각 0.5%로 상대적으로 적었다. 중증 위장관 독성이 발생한 경우 담당의사에게 알리도록 하며 용량 조절이나 중단이 필요할 수도 있다.

-혈소판 감소증

다발성 골수종의 특성과 이 약의 간독성, 그리고 보르테조밉과의 병용 때문에 혈소판 감소증은 대개 중증이며 빈번하게 관찰되었다. 이 약을 투여받은 환자 중 256명(67%)에서 CTCAE 3-4등급 혈소판감소증이 발생했으며, 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 1개월이었다. 하지만 혈소판감소증은 가역적이었으며(회복까지 걸린 시간의 중앙값은 12일) 혈소판 수혈의 병행 또는 병행 없이 용량 조절과 투약 중단을 통해 효과적으로 관리되었다. 이 약 투여 환자의 33%에서 혈소판 수혈을 요했던 반면 대조군에서는 10%가 수혈을 요했다. 혈소판감소증으로 투약을 중단한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.6%였다. 혈소판감소증이 있는 대부분의 환자에서 출혈은 발생하지 않았다. 20.7%의 환자들을 출혈을 경험했으며, 대부분은 비출혈(4.7%), 혈종(2.6%), 결막 출혈(2.1%)이었다. 4.2%의 환자에서 CTCAE 3-4등급 출혈이 보고되었으며, 대부분은 위장관 출혈과 관련이 있었다.

-호중구 감소증

시험기간 동안 이 약을 투여받은 환자에서 검사실 소견상 호중구 감소증이 흔히 보고되었다(모든 등급: 75%). 새로 발생한 중증 호중구 감소증 소견의 대부분은 3등급이었으며(28%), 4등급은 적었다(6.6%). 많은 환자에서 호중구 감소증이 발생하였지만, 발열을 동반한 호중구 감소증은 치료받는 환자의 일부에서만 발생했다(모든 등급과 3-4등급 각각 1.0%). 호중구 감소증이 있는 환자들은 감염에 취약하며, 특히 상기도 감염이나 폐렴에 취약하다. 환자의 0.3%만이 호중구 감소증으로 치료를 중단했다.

-피로 및 무력증

이 약을 투여받은 환자에서 각각 41.2%와 22.0%의 환자에서 피로 및 무력증이 보고되었다. CTCAE 3등급 피로는 15.7%에서 보고되었으며, 4등급은 1.3%에서 보고되었다. 3등급 무력증은 환자의 9.4%에서 관찰되었으며, CTCAE 4등급 무력증을 경험한 환자는 없었다. 피로 또는 무력증에 의한 투여 중단은 환자의 각각 2.9%에서 보고되었다.

-감염

재발 또는 불응성 다발성 골수종 환자들은 감염의 위험이 있다. 잠재적인 기여 요인으로는 이전의 화학요법 병력, 줄기세포 이식, 질병의 특성 및 이 약과 관련된 호중구 감소증 또는 림프구 감소증 등이다. 이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고되는 감염은 상기도 감염, 폐렴, 비인두염 등이다. 폐렴 또는 패혈증으로 인한 사망자가 보고되었다. 환자의 5%에서 감염에 의한 투여 중단이 보고되었다.

-QT 연장 및 ECG 이상

이 약을 투여받은 환자에서 QTc 연장이 관찰되었으며, 대부분은 경도였다: QTcF 간격>450ms면서 <=480ms인 경우가 10.8%에서 보고되었으며, 기저치로부터 최대 상승이 >30ms 면서 <=60ms인 경우가 환자의 14.5%에서 보고되었다. QTcF가 >500ms인 환자는 없었다. T파의 변화와 ST 분절 하강이 각각 환자의 39.6%와 21.7%에서 보고되었다.

5) 특정 환자군

고령자

65세 이상의 환자들에서 다발성 골수종과 관련되지 않은 사망률은 8.8%였으며, 65세 미만에서는 5.4%였다. 65세 이상의 환자에서는 특정 이상반응의 빈도가 높았으며, 이상반응으로 인한 치료 중단의 빈도도 높았다. 65세 이상의 환자들의 경우 특히 혈소판감소증 및 위장관 독성에 대해서는 보다 빈번하게 모니터링할 것을 권장한다.

1) 설사

이 약을 투여받은 환자의 26%에서 중증 설사가 발생했다(3. 이상반응 참조). 모든 등급의 설사가 이 약 치료 환자의 68%, 대조군 환자의 42%에서 발생했다. 설사는 언제든지 발생할 수 있다. 기저상태에서 그리고 매주 (또는 임상적으로 지시되는 경우 더 빈번하게) 환자 수분공급 상태와 칼륨, 마그네슘 및 인산염을 비롯한 혈액 전해질 수치를 모니터링하고 교정하여 탈수 및 전해질 장애를 예방한다. 설사 발현 시 지사제 투약을 시작한다. 중등증 설사(4~6회 배변/일) 발현 시 이 약을 일시중단한다(용법·용량 참조). 이 약으로 치료를 시작하는 환자들이 지사제 치료를 즉시 시작할 수 있도록 보장해야 한다.

2) 심장 독성

이 약을 투여받은 환자에서 중증이며 치명적인 허혈성 심장 사건, 중증 부정맥 및 심전도(ECG) 변화가 발생했다. 부정맥은 이 약 투여 환자의 12%에 발생하였으며 대조군 환자에서는 5%에서 발생했다. 허혈성 심장 사건은 이 약 투여 환자의 4%에서 발생하였으며 대조군 환자에서는 1%에서 발생했다. 최근에 심근경색 또는 불안정 협심증 병력이 있는 환자에서는 이 약 치료를 시작하지 않아야 한다.

ST 분절 하강 및 T파 비정상 같은 심전계 비정상은 이 약 투여군과 대조군에서 각각 22% 대 4%와 40% 대 18%로, 대조군에 비해 이 약 투여 환자에서 더 빈번하게 발생했다. 이 약은 QT 간격을 연장시킬 수 있다. QTcF >450 msec이나 임상적으로 유의한 기저 ST 분절 또는 T파 비정상을 나타낸 환자에서는 이 약 치료를 시작하지 않아야 한다. 부정맥은 비정상적 전해질로 인해 악화될 수 있다. 이 약으로 치료 중인 경우, QTcF가 ≥480 msec으로 증가하면 치료를 일시중단한다. 모든 비정상적 전해질 수치를 교정한다. QT 연장이 해소되지 않은 경우, 이 약의 치료를 영구적으로 중단한다.

치료 개시 이전에 ECG를 기록하고 임상적으로 지시되는 경우 치료 중에 정기적으로 확인한다. 치료 중에 전해질을 모니터링하고 임상적으로 지시되는 비정상을 교정한다.

3) 출혈

이 약 투여 중에 치명적이거나 중대한 출혈이 발생했다. 재발성 다발성골수종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 투여 환자 5명에서 출혈 사건으로 사망하였으며, 대조군에서는 1명이 출혈 사건으로 사망했다. 이 약을 투여받은 5명의 환자 모두 사건 발현 시 3등급 이상의 혈소판감소증을 앓고 있었다. 이 약 투여군 환자의 4%와 대조군 환자의 2%에서 3/4등급 출혈이 보고되었다.

4) 골수억제

이 약은 중증 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제를 초래한다. 재발성 다발성골수종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 3-4등급의 혈소판감소증은 이 약 투여 환자의 67%에서 발생하였으며 대조군에서는 31%에서 발생했다. 치료 일시중단 및/또는 용량 변경을 초래한 혈소판감소증은 이 약 투여 환자의 31%에서 발생하였으며 대조군에서는 11%에서 발생하였다. 이 약 투여 환자의 경우 33%가 혈소판 수혈을 요했던 반면에 대조군 환자의 경우 10%가 혈소판 수혈을 요했다.

중증 호중구감소증은 이 약 투여 환자의 34%에서 발생한 반면, 대조군 환자에서는 11%에서 발생했다. 호중구감소증은 이 약 투여 환자의 10%에서 치료 일시중단 및/또는 용량 변경을 초래했다. G-CSF 사용률은 각각 13% 및 4%로, 대조군에 비해 이 약 치료 환자에서 더 높았다.

치료를 시작하기 전에 일반혈액검사(CBC)를 실시하고 치료 중에 매주(임상적으로 지시되는 경우 더 자주 모니터링한다. 골수억제의 경우, 용량 변경이 권장된다(용법·용량 참조).

65세 이상의 환자인 경우 골수억제 빈도가 증가하므로 CBC를 더 자주 모니터링한다(8. 고령자에 대한 투여 참조).

5) 감염

이 약으로 치료 중인 환자에서 폐렴, 세균 감염, 아스페르길루스증이나 칸디다증과 같은 침습성 진균 감염 및 B형 간염이나 단순헤르페스와 같은 바이러스 감염을 비롯한 국소 감염 및 전신 감염이 보고되었다. 이 약 치료 환자의 31%(10건의 사망 포함)와 대조군 환자의 24%(6건의 사망 포함)에서 중증 감염이 발생했다. 모든 등급의 감염이 시험군간 유사한 빈도로 발생했다. 이 약 치료는 활동성 감염 이 있는 환자에서는 시작되어서는 안 된다. 치료 중에 감염의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 감염이 진단된 경우, 조속히 적절한 항염증 치료를 실시하고 이 약의 일시중단 또는 중단을 고려한다.

6) 간독성

이 약으로 치료 중인 환자에서 간부전, 일차적인 경도의 일과성 아미노전이효소 및 총 빌리루빈 상승이 보고되었다.

치료 전과 치료 중 정기적으로 간 기능 검사를 해야 한다. 만약 간 기능 검사에 이상이 관찰된다면 용량 조절을 고려할 수 있으며, 정상 또는 치료 전 수준으로 수치가 호전될 때까지 추적해야 한다.(용법·용량 참조)

7) 배태자 독성

이 약을 임산부에게 투여 시 태아에 위험이 발생할 수 있다. 파노비노스타트는 쥐와 토끼에서 최기형성을 나타냈다. 임신 중 이 약을 사용하거나 환자가 이 약 복용 중에 임신하게 되는 경우, 해당 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 고지해야 한다한다(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조).

이 약 복용 중에는 임신을 피하라고 가임 여성에게 조언한다. 성생활을 하는 가임 여성에게 복용 중에 그리고 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하라고 조언한다.

성생활을 하는 남성에게 치료 중에 그리고 마지막 투여 후 6개월 동안 콘돔을 사용하라고 조언한다(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조).

8) 강력한 CYP4A4 유도제

강력한 유도제는 이 약의 유효성을 감소시킬 수 있다. 그러므로 강력한 CYP3A4 유도제와 이 약의 병용 투여는 피해야 한다.

9) 고령자

65세 이상의 환자에서 특히 혈소판 감소증과 위장관 독성에 대해서 더 자주 모니터링하는 것이 권고된다.

이 약 대사는 일차적으로 CYP를 통하지 않는 경로와 CYP를 매개하는 경로가 있다. 이 약의 약 40%는 CYP3A4를 통해 대사된다. In vitro 실험에서 CYP2D6과 2C19을 경유하는 대사와의 관련성은 미미했다. 따라서 CYP3A4 효소의 활성에 영향을 미칠 수 있는 약물은 이 약의 약동학을 변화시킬 수도 있다. 이 약은 Pgp 기질이다.

In vitro 실험에서 이 약은 CYP2D6에 대한 경쟁적 저해제이며 약한 시간 의존적 CYP3A4 저해제이다.

1) 이 약 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

CYP3A 저해제: 이 약 20mg 1회 투여를 강력한 CYP3A 저해제인 케토코나졸과 동시 투여하는 것은 이 약 단독투여 시에 비해 이 약의 Cmax와 AUC를 각각 1.6배와 1.8배 증가시켰다.

보세프레비르, 클래리스로마이신, 코니밥탄, 인디나비르, 케토코나졸, 이트라코나졸, 로피나비르/리토나비르, 보리코나졸, 리토나비르, 사카나비르, 텔라프레비르, 넬피나비르, 테리트로마이신, 포사코나졸, 네페조돈을 포함한 여러 강력한 CYP3A저해제와 병용시 이 약의 투여량은 10mg으로 감소되어야 한다(용법용량항 참조).

환자에게는 사이토크롬 CYP450 3A 효소들을 저해하는 것으로 알려지고 이 약의 생체이용률을 증가시킬 수 있는 스타프루트(star fruit), 석류 또는 석류 주스, 자몽 또는 자몽 주스를 피하도록 교육해야 한다.

2) 이 약 농도를 감소시킬 것으로 예상되는 약물

CYP3A 유도제: CYP3A4를 통해 대사되는 이 약의 비율은 약 40%이다. 다발성 골수종에 대한 임상 연구에서 이 약에 대한 노출은 용량 의존적으로 경도/중등도의 CYP3A4 유도제인 덱사메타손의 병용에 의해 20-50% 감소했다. 게다가 모의 실험 데이터는 강력한 CYP3A4 유도제가 있는 경우 이 약의 농도가 70% 감소할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서 강력한 CYP3A4 유도제의 병용은 피해야 한다.

3) 이 약에 의해 혈장 농도가 증가할 수 있는 약물

CYP2D6기질: 이 약은 덱스트로메토르판(CYP2D6의 민감기질)의 Cmax와 AUC를 각각 1.8배와 1.6배 증가시킨다. 이 약과 좁은 치료지수를 가진 CYP2D6 기질(치오리다진, 피모자이드 등의 여러 약물) 또는 CYP2D6의 민감기질(아토목세핀, 데시프라민, 덱스트로메토르판, 메토프로롤, 네비볼롤, 페르페나진, 톨테로딘, 벤라팍신 등의 여러 약물)의 병용투여를 피한다. 만약 CYP2D6 기질과의 병용투여를 피할 수 없다면 환자의 이상반응을 자주 모니터링한다.

4) QT 간격을 연장시키는 약물

전임상 및 임상 데이터에 의하면 이 약은 QT 간격을 연장시킬 수 있다. 부정맥 치료제(아미오다론, 디소피라미드, 프로카인아마이드, 퀴니딘, 소탈롤 등) 및 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 기타 약물들(클로로퀸, 할로판트린, 클라리스로마이신, 메타돈, 목시플록사신, 베프리딜, 피모자이드 등)의 병용투여는 권장되지 않는다.

도라세트론, 온단세트론, 트로피세트론과 같이 QT 연장 위험이 있는 것으로 알려진 항구토제와 함께 사용 시 주의가 필요하다.

1) 임부

위험 요약 :

임부에게 이 약을 투여할 때, 태아에 위험이 발생할 수 있다. 임부에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 없다. 만약 임신기간 중 사용되거나 약물을 투여하는 동안 임신을 하게 된다면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 고지해야 한다.

랫드와 토끼의 생식독성 연구에서 이 약으로 유도된 배태자 독성 및 최기형성을 보였다. 랫드와 토끼에서 이 약의 사람에서의 최고 권장 용량(20mg) 또는 그보다 낮은 용량으로 태아에게 노출된 이후 증가한 기형발생률이 관찰되었다.

동물시험 결과:

배태자 발생 시험에서, 이 약은 임신한 랫드(30, 100, 300 mg/kg)와 토끼(10, 40, 80 mg/kg)에게 기관형성 시기에 경구로 1주일에 3번 투여되었다. 랫드에서, 100 mg/kg/day 이상의 투여량에서 사망을 포함한 모체독성이 관찰되었고, 구개열, 짧은 꼬리, 과잉엉치뼈, 과잉늑골과 같은 태아기형과 이상을 보인 배태자독성은 30mg/kg (태아가 생존한 유일한 용량)에서 일어났다. 30mg/kg의 용량은 사람에서 20mg이 노출되었을 때의 약 3배의 노출(AUC)을 야기했다. 토끼에서, 80mg/kg 이상의 투여량에서 사망을 포함한 모체독성이 관찰되었다. 착상 전/후 유산은 시험된 모든 용량에서 발생했다. 40mg/kg 이상의 용량에서 태아 체중 감소, 80mg/kg의 용량에서는 기형(무지증, 심장 심실 중격 결손, 대동맥궁 방해, 방광소실, 불규칙한 두개골 골화) 등을 포함한 배태자 독성이 발생했다. 사람에게 20mg을 투여했을 때의 노출과 비교하여 토끼에서 40mg/kg의 용량은 4배의 전신노출을 야기하였고, 80mg/kg의 용량은 7배의 노출을 야기하였다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유로 배출되는지는 알려져 있지 않다. 모유 수유 중인 아이에 대한 이 약의 효과나 모유 생산에 대한 이 약의 효과에 대한 자료는 없다. 많은 약물이 모유로 분비되고, 모유 수유 중인 유아에게 이 약의 이상반응이 일어날 잠재성이 있기 때문에 수유부는 아이에 대한 잠재적인 위험성을 고지받아야 한다. 수유로 인한 아이의 발달 및 건강에 대한 이익은 모체에 대한 이 약의 임상적 필요성과 잠재적으로 아이에게 일어날 수 있는 이상반응, 모체의 기본적인 상태와 함께 고려되어야 한다.

3) 가임여성과 남성

임신진단:

성생활을 하는 가임 여성은 이 약으로 치료를 시작하기 전과 치료 중 간헐적으로 임신 여부를 확인해야 한다.

피임:

가임 여성에게는 이 약이 발생 중인 태자에게 유해하다는 것이 동물 연구를 통해 증명되었다는 사실을 고지하여야 한다. 성생활을 하는 가임 여성은 이 약 투여 기간 동안과 치료 중단 후 3개월 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만인 피임 방법)을 사용해야 한다.

이 약을 투여하면서 성생활을 하는 남성은 임신이나 배태자에 대한 위해를 예방하기 위해 치료 중단 후 6개월까지 가임 여성 또는 임산부와 성관계를 가질 때마다 콘돔을 사용해야 한다. 성생활을 하는 남성 환자의 여성 파트너도 남성 환자가 이 약을 투여하는 동안과 치료 중단 후 6개월 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만인 피임 방법)을 사용해야 한다.

4) 불임

비임상적 소견을 근거로 이 약에 의해 남성 수태능이 약해질 수 있다.

소아에서의 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

다발성골수종 환자를 대상으로 한 임상시험에서는 환자의 42%가 65세 이상 환자였다.

65세를 초과하는 환자의 경우 선정된 이상반응의 발생 빈도와 이상반응으로 인한 치료 중단 빈도가 더 높았다. 65세를 초과하는 환자에서, 질병 진행과 무관한 사망률은 65세 이상 환자의 경우 9%였고 65세 미만 환자의 경우 5%였다.

재발성 다발성골수종 환자를 대상으로 한 무작위 배정 임상시험에서는 젊은 환자 대비 노인 환자에서 효과의 주된 차이가 관찰되지 않았다. 영구적인 중단을 초래한 유해 반응이 이 약 치료군 내 65세 이상 환자의 45%와 이 약 치료군 내 65세 미만 환자의 30%에서 발생했다. 65세를 초과하는 환자의 경우 특히 위장관 독성, 골수억제 및 심장 독성에 대해 더 자주 모니터링한다(4. 일반적 주의 참조).

경도에서 중증에 이르는 신장애 암 환자에서 이 약의 혈장 노출은 변화하지 않는다. 따라서 시작 용량 조절은 불필요하다. 이 약은 말기 신부전(ESRD, end stage renal disease) 환자 또는 투석중인 환자에 대해서는 연구되지 않았다.

간장애 환자에서는 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되지 않았다.

약동학시험에서 경증(빌리루빈 ≤1xULN 및 AST >1xULN, 또는 빌리루빈 >1.0 - 1.5x ULN 및 모든 AST) 또는 중등증(빌리루빈 >1.5x - 3.0x ULN, 모든 AST) 간장애(NCI-ODWG 기준) 환자는 파노비노스타트의 AUC가 각각 1.4배 및 2배 증가한 것으로 나타났다. 경증 또는 중등증 간장애 환자의 경우 이 약 시작 용량을 감량한다. 중증 간 손상 환자에서는 사용을 피한다. 이상반응에 대해 간 손상 환자를 자주 모니터링한다(용법·용량, 4. 일반적 주의 참조)

임상시험 기간 동안 과량 투여에 대한 제한적 경험이 보고되었다. 관찰된 이상반응들은 주로 혈소판 감소증, 범혈구 감소증, 설사, 구역, 구토, 식욕부진 등과 같은 혈액학적 및 위장관 이상과 관련된 사건으로 안전성 프로필에 부합했다. 과량 투여 시 심장 모니터링 및 전해질과 혈소판 수 평가가 이루어져야 하며, 지지 요법을 시행해야 한다. 혈소판감소성 출혈의 경우 혈소판 수혈을 고려한다. 이 약이 투석될 수 있는지에 대해서는 알려지지 않았다.