이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포 림프종 환자에서 단독요법

이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 단독요법

만 65세 이상의 동반질환이 있으며 이전에 치료 받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 단독요법

만 65세 이상 또는 동반질환이 있거나 고위험인 만 65세 미만의 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종환자에서 오비누투주맙과의 병용요법

동반질환이 없으며 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL) 성인 환자에서 리툭시맙과의 병용요법

이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에서 단독요법

이전에 치료받은 적이 없거나 이전 치료 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증환자에서 리툭시맙과의 병용요법

이 약은 매일 같은 시각에, 1컵의 물과 함께 1일 1회 경구 투여한다. 캡슐을 물과 함께 통째로 삼켜야 하며 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 않도록 한다. 이 약은 자몽주스와 복용해서는 안된다.

이 약은 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 계속 복용하여야 한다.

외투세포 림프종(MCL)

이 약의 권장 용량은 1일 1회 560 mg (140 mg 캡슐 4개)이며, 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 복용한다.

만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 소림프구성 림프종(SLL)

이 약의 권장 용량은 1일 1회 420 mg (140 mg 캡슐 3개)이며, 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 복용한다.

이 약은 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종에서 단독요법으로 투여하거나, 항-CD20 약제(리툭시맙 또는 오비누투주맙)와 병용요법으로 투여한다(효능효과 참조).

이 약과 병용하는 리툭시맙 또는 오비누투주맙에 대한 추가정보는 각 약제의 국내 허가사항을 참조한다.

이 약을 항-CD20 약제와 병용 시, 동일한 날에 투약이 필요하면 이 약을 항-CD20 약제보다 먼저 투약할 것이 권장된다.

발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)

이 약의 권장 용량은 1일 1회 420 mg (140 mg 캡슐 3개)이며, 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 복용한다.

이 약은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증에서 단독요법 또는 리툭시맙과 병용요법으로 투여한다(효능효과 참조).

이 약과 병용하는 리툭시맙에 대한 추가정보는 각 약제의 국내 허가사항을 참조한다.

이 약을 항-CD20 약제와 병용 시, 동일한 날에 투약이 필요하면 이 약을 리툭시맙 보다 먼저 투약할 것이 권장된다.

용량 조절

중등도 이상의 CYP3A 억제제와 병용 투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 용량 조절이 요구된다.

2등급 심부전, 3등급 심부정맥, 3등급 이상의 비혈액학적 독성, 3등급 이상의 감염 또는 열을 동반한 호중구감소증 또는 4등급의 혈액학적 독성이 새로 발생하거나 악화되는 경우에는 이 약의 투여를 중지하도록 한다. 독성의 증상들이 1등급 또는 기저상태(회복)로 해소되고 나면, 이 약을 아래 표에 권장된 용량으로 재개할 수 있다.

이상사례 독성 발현 MCL 회복 후 용량 조절 시작용량 = 560 mg CLL/SLL, WM 회복 후 용량 조절 시작용량 = 420 mg 2등급 심부전1 1차 1일 1회 420mg으로 재투여 1일 1회 280mg으로 재투여 2차 1일 1회 280mg으로 재투여 1일 1회 140mg으로 재투여 3차 투여 중단 3등급 심부정맥1 1차 1일 1회 420mg으로 재투여 1일 1회 280mg으로 재투여 2차 투여 중단 3등급 또는 4등급 심부전, 4등급 심부정맥 1차 투여 중단 3등급 또는 4등급의 비혈액학적 독성2, 3등급 또는 4등급의 감염 또는 열을 동반한 호중구 감소증, 4등급의 혈액학적 독성 1차 1일 1회 420mg으로 재투여 1일 1회 280mg으로 재투여 2차 1일 1회 280mg으로 재투여 1일 1회 140mg으로 재투여 3차 투여 중단

1. 2등급 심부전, 3등급 심부정맥에서 치료 재개 전 유익성-위험성 평가

2. 4등급 비혈액학적 독성에서 치료 재개 전 유익성-위험성을 평가

복용을 놓친 경우

만약 정해진 시간에 복용을 놓쳤다면 같은 날 가능한 빨리 놓친 용량을 복용하고 다음 날 정상 투여 일정으로 돌아갈 수 있다. 환자는 놓친 용량을 보충하기 위해 추가 캡슐을 복용해서는 안 된다.

신장애 환자

경증 또는 중등증 신장애 환자(크레아티닌 청소율≥30mL/min)에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않지만, 수분공급을 유지하고 혈청 크레아티닌 수치를 정기적으로 모니터링 해야 한다.

간장애 환자

암환자가 아닌 간장애 환자를 대상으로 한 연구에서 이 약에 대한 혈중농도 증가가 나타났다. 경증의 간장애 환자(Child-Pugh class A)의 권장용량은 1일 140 mg(1 캡슐)이다. 이 약의 독성 징후를 모니터링 하고, 필요 시 용량 조절 가이드를 따르도록 한다. 중등증의 간장애(Child-Pugh Class B) 또는 중증의 간장애 환자(Child-Pugh class C)에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민성의 병력(아나필락시스 반응, 아나필락시스양 반응)이 있는 환자

1) 외투세포 림프종

아래 기재된 자료들은 외투세포 림프종 환자 250명을 대상으로 한 2상 임상연구(PCYC-1104-CA) 및 3상 임상연구(MCL3001)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.

외투세포 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 출혈(예: 멍), 피로, 근골격 통증, 오심, 상기도 감염, 기침 및 발진이었다.

가장 흔한 3/4등급 이상반응(≥5%)은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 폐렴 및 빈혈이었다.

이 약으로 치료받은 외투세포 림프종 환자 250명 중, 7명(3%)의 환자가 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단했다. 투여 중단으로 이어진 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 출혈, 폐렴 및 혈소판 감소증을 포함한다. 6%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여 용량을 감량하였다.

이 약의 치료에서 치명적이고 심각한 신부전이 발생하였다. 67%의 환자에서 이 약의 치료에 의해 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5배 증가하였다. 9%의 환자에서 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5~3배까지 증가하였다.

아래 표 1는 1104임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포 림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 8.3개월 노출 시 약물이상반응이다.

표1. 이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 10% 이상의 빈도로 보고된 약물이상반응 (1104임상연구, N=111)

전신기관계 약물이상반응 빈도 모든 등급(%) 3등급 및 4등급 (%) 감염 및 기생충 감염 폐렴 12 5 요로감염 14 3 부비동염 14 1 상기도감염 26 0 혈액 및 림프계 장애 호중구감소증 19 17 혈소판감소증 21 12 빈혈 15 10 대사 및 영양 이상 장애 탈수 14 4 고요산혈증 17 5 식욕저하 23 2 신경계장애 어지러움 14 0 두통 12 0 호흡, 흉부 및 종격계 장애 호흡곤란 28 4 비출혈 11 0 기침 18 0 위장관 장애 설사 53 5 복통 18 5 구토 23 0 구내염 13 1 변비 28 0 오심 32 1 소화불량 11 0 피부 및 피하조직계 장애 발진 16 2 근골격 및 결합 조직계 장애 근경련 14 0 근육통 14 0 관절통 14 0 등통증 14 1 사지통증 12 0 전신 장애 및 투여 부위 상태 발열 19 1 피로 43 5 무력증 12 3 말초부종 30 2 부상, 독성, 수술후 합병증 타박상 18 0

제 2상 연구에서, 중대한 약물이상반응이 보고되었다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 약물이상반응은 심방세동, 폐렴, 요로감염, 복통, 경막하혈종, 호중구감소성발열, 급성신부전, 말초부종, 발열이었다.

아래 표 2은 MCL3001임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 14.4개월 노출 시 약물이상반응이다.

표2. 이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 보고된 약물이상반응 – MCL3001임상연구 (N=139)

전신기관계 약물이상반응 이 약 (n=139) 템시롤리무스(n=139) 모든 등급 (%) 3등급 및 4등급(%) 모든 등급 (%) 3등급 및 4등급(%) 감염 및 기생충 감염 상기도감염 19 2 12 1 폐렴* 14 10 19 12 안과 장애 결막염 12 0 5 0 심장 장애 심방세동 4 4 2 1 위장관 장애 복통 8 4 8 1 근골격 및 결합조직 장애 근육경축 19 0 3 0

* 다양한 이상반응을 통합한 명칭임.

2) 만성 림프구성 백혈병/소림프구성림프종

아래 기재된 자료들은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자 1,133명을 대상으로 한 단일군, 공개 라벨 임상연구(PCYC-1102-CA) 및 5 건의 무작위배정 임상연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1130-CA 및 E1912) 에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.

이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응(≥30%)은 혈소판 감소증, 설사, 피로, 근골격 통증, 중성구 감소증, 발진, 빈혈, 멍 그리고 오심이었다.

이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자의 4~10%가 폐렴, 출혈, 심방세동, 중성구 감소증, 관절통, 발진, 혈소판 감소증을 포함한 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단하였다. 약 9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여 용량을 감량하였다.

➀ 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법

아래 표3은 PCYC-1115-CA 임상연구에서 이 약 노출 중앙값 17.4개월에 대한 약물이상반응이다. 클로람부실에 대한 노출 중앙값은 7.1개월이었다.

표 3. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1115-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응 이 약 (N=135) 클로람부실 (N=132) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3등급 이상(%) 위장관 장애 설사 42 4 17 0 구내염* 14 1 4 1 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증* 36 4 20 0 관절통 16 1 7 1 근육 연축 11 0 5 0 눈 장애 눈 건조 17 0 5 0 눈물 분비 증가 13 0 6 0 시야 흐림 13 0 8 0 시력 저하 11 0 2 0 피부 및 피하 조직 장애 발진* 21 4 12 2 멍* 19 0 7 0 감염 및 기생충 감염 피부 감염* 15 2 3 1 폐렴* 14 8 7 4 요로 감염 10 1 8 1 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 22 0 15 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 말초 부종 19 1 9 0 발열 17 0 14 2 혈관 장애 고혈압* 14 4 1 0 신경계 장애 두통 12 1 10 2 제시된 약물이상반응 용어에 대해 복수의 사례를 보고한 대상자는 각각의 약물이상반응 용어에 한번만 계산되었음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.

➁ 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 병용요법

아래 표4는 PCYC-1130-CA 임상연구에서 이 약 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 29.3개월 및 클로람부실 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 5.1개월 노출 시 약물이상반응이다.

표4: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1130-CA 연구에서 이 약 투여군에서 최소 10% 이상 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응§ 이 약 + 오비누투주맙 (N=113) 클로람부실 + 오비누투주맙 (N=115) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증* 48 39 64 48 혈소판 감소증* 36 19 28 11 빈혈 17 4 25 8 피부 및 피하 조직 장애 발진* 36 3 11 0 멍* 32 3 3 0 위장관 장애 설사 34 3 10 0 변비 16 0 12 1 오심 12 0 30 0 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증* 33 1 23 3 관절통 22 1 10 0 근육연축 13 0 6 0 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 27 1 12 0 손상, 중독 및 시술 합병증 주입 관련 반응 25 2 58 8 혈관 장애 출혈* 25 1 9 0 고혈압* 17 4 4 3 감염 및 기생충 감염 폐렴* 16 9 9 4† 상기도 감염 14 1 6 0 피부 감염* 13 1 3 0 요로 감염 12 3 7 1 비인두염 12 0 3 0 결막염 11 0 2 0 대사 및 영양 장애 고요산 혈증 13 1 0 0 심장 장애 심방세동 12 5 0 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열 19 2 26 1 피로 18 0 17 2 말초 부종 12 0 7 0 정신 장애 불면 12 0 4 0 § 이 데이터는 치료군 간 약물이상반응을 비교하기에 적절한 근거를 제공하지 않음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. † 치명적인 결과가 있었던 한 건의 사례를 포함함.

아래 표5는 E1912임상연구에서 이 약 + 리툭시맙에 대한 중앙값 34.3개월 및 플루다라빈+시클로포스파미드+리툭시맙(FCR)에 대한 중앙값 4.7개월 노출 시 약물이상반응이다.

표5: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구에서 이 약 투여군에서 최소 15% 이상 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응 이 약 + 리툭시맙 (N=352) 플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙 (N=158) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 80 2 78 3 말초 부종 28 1 17 0 발열 27 1 27 1 통증 23 2 8 0 근골격 및 결합조직 장애 근골격 통증* 61 5 35 2 관절통 41 5 10 1 위장관 장애 설사 53 4 27 1 오심 40 1 64 1 구내염* 22 1 8 1 복통* 19 2 10 1 구토 18 2 28 0 변비 17 0 32 0 피부 및 피하조직 장애 발진* 49 4 29 5 멍* 36 1 4 1 혈관 장애 고혈압* 42 19 22 6 출혈* 31 2 8 1 신경계 장애 두통 40 1 27 1 어지러움 21 1 13 1 말초 신경 병증* 19 1 13 1 호흡기, 흉부 및 종격 장애 기침 32 0 25 0 호흡곤란 22 2 21 1 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 29 1 19 2 피부 감염* 16 1 3 1 대사 및 영양 장애 고요산혈증 19 1 4 0 식욕저하 15 0 20 1 정신 장애 불면 16 1 19 1 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.

표6. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (15%이상, 모든 등급)

이 약 + 리툭시맙 (N=352) 플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙 (N=158) 모든 등급 (%) 3 또는 4등급 (%) 모든 등급 (%) 3 또는 4등급 (%) 혈액학적 시험수치 이상 중성구 감소 혈소판 감소 헤모글로빈 감소 53 43 26 30 7 0 70 69 51 44 25 2 화학 검사수치 이상 크레아티닌 증가 빌리루빈 증가 AST 증가 38 30 25 1 2 3 17 15 23 1 0 ≤1 IWCLL 기준에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함.

➂ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법

아래 표7 및 표8은 PCYC-1112-CA 임상연구에서 이 약에 대한 중앙값 8.6개월 및 오파투무맙에 대한 중앙값 5.3개월 노출 시 약물이상반응이다.

표 7. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1112-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응 이 약 (N=195) 오파투무맙 (N=191) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 위장관 장애 설사 48 4 18 2 오심 26 2 18 0 구내염* 17 1 6 1 변비 15 0 9 0 구토 14 0 6 1 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열 24 2 15 2† 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 16 1 11 2† 폐렴* 15 12† 13 10† 부비동염* 11 1 6 0 요로 감염 10 4 5 1 피부 및 피하 조직 장애 발진* 24 3 13 0 점상 출혈 14 0 1 0 멍* 12 0 1 0 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증* 28 2 18 1 관절통 17 1 7 0 신경계 장애 두통 14 1 6 0 어지러움 11 0 5 0 손상, 중독 및 시술 합병증 타박상 11 0 3 0 눈 장애 시야 흐림 10 0 3 0 제시된 약물이상반응 용어에 대해 복수의 사례를 보고한 대상자는 각각의 약물이상반응 용어에 한번만 계산되었음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. † 각 군에서 치명적인 결과가 있었던 3건의 폐렴, 대조군에서 치명적인 결과가 있었던 1건의 발열 및 상기도감염이 포함됨.

표 8: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1112-CA 연구에서 치료로 인한 혈액학적 시험수치 이상

이 약 (N=195) 오파투무맙 (N=191) 모든 등급 (%) 3등급 4 등급 (%) 모든 등급 (%) 3등급 및 4등급 (%) 중성구 감소 51 23 57 26 혈소판 감소 52 5 45 10 헤모글로빈 감소 36 0 21 0 시험대상자에서 치료로 인한 4등급 혈소판감소증(이 약 투여군에서 2% 및 오파투무맙 투여군 3%) 및 중성구 감소증(이 약 투여군에서 8% 및 오파투무맙 투여군에서 8%)이 발생함.

➃ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 병용요법

아래 표 9는 CLL3001 임상연구에서 이 약+벤다무스틴/리툭시맙에 대한 중앙값 14.7개월 및 위약+벤다무스틴/리툭시맙에 대한 중앙값 12.8개월 노출 시 약물이상반응이다.

표 9. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3001 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응 이 약 + 벤다무스틴/리툭시맙 (N=287) 위약 + 벤다무스틴/리툭시맙 (N=287) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증* 66 61 60 56† 혈소판 감소증* 34 16 26 16 피부 및 피하 조직 장애 발진 * 32 4 25 1 멍 * 20 <1 8 <1 위장관 장애 설사 36 2 23 1 복통 12 1 8 <1 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증* 29 2 20 0 근육 연축 12 <1 5 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 발열 25 4 22 2 혈관 장애 출혈* 19 2† 9 1 고혈압* 11 5 5 2 감염 및 기생충 감염 기관지염 13 2 10 3 피부 감염* 10 3 6 2 대사 및 영양 장애 고요산 혈증 10 2 6 0 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. <1는 0을 초과하고 0.5% 미만의 빈도를 뜻 함. † 이 약 투여군에서 치명적인 결과가 있었던 2건의 출혈 및 대조군에서 치명적인 결과가 있었던 1건의 중성구감소증이 포함됨.

이 약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자의 7%(모든 등급)에서 심방세동이 발생하였다(위약군 2%). 3등급 및 4등급 심방세동의 빈도는 이 약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자에서 3%, 위약+벤다무스틴/리툭시맙으로 치료받은 환자에서 1% 이었다.

3) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증

아래 기재된 자료들은 이전에 치료받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 63명을 대상으로 한, 공개라벨 임상연구(PCYC-1118E) 및 이전 치료경험이 없거나 치료경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 150명을 대상으로 한 무작위배정 3상 임상연구(PCYC-1127-CA)에서의 이 약에 대한 노출 시 약물이상반응이다.

PCYC-1127-CA 연구는 또한 부가적으로 이전에 리툭시맙을 포함하는 치료에 실패한 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자 31명을 대상으로한 단일치료군을 포함한다. PCYC-1127-CA 단일치료군에 포함된 환자의 안전성 프로파일은 이 약에 노출된 환자에서 전반적으로 알려진 발덴스트롬 마크로불린혈증 안전성 프로파일과 일치하였다.

PCYC-1118E 및 PCYC-1127-CA 연구에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 멍, 출혈, 근골격 통증, 발진, 중성구 감소증 및 오심이었다.

PCYC-1118E 및 PCYC-1127-CA 연구에서 이 약을 투여받은 환자의 5%가 약물이상반응으로 치료를 중단했다. 치료 중단을 유발한 가장 흔한 약물이상반응으로는 심방세동이 있었다. 약 14%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여용량을 감소하였다.

➀ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증: 단독요법

아래 표 10 및 표 11는 PCYC-1118E 연구에서 중앙값 11.7개월, PCYC-1127 연구의 단독치료군에서 중앙값 33개월 동안 이 약에 대한 노출을 반영한 약물이상반응이다.

표10. 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1118E-CA 및 PCYC-1127 단독치료군에서 10% 이상 보고된 약물이상반응(N=94)

전신기관계 약물이상반응 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 위장관 장애 설사 오심 구내염* 변비 위 식도 역류 질환 38 21 15 12 12 2 0 0 1 0 피부 및 피하 조직 장애 멍* 발진* 28 21 1 1 혈관 장애 출혈* 고혈압* 28 14 0 4 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 발열 18 12 2 2 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증* 근육 연축 21 19 0 0 감염 및 기생충 감염 상기도 감염 피부 감염* 부비동염* 폐렴* 19 18 16 13 0 3 0 5 신경계 장애 두통 어지러움 14 13 0 0 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 13 0 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.

표 11: 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1118E-CA 및 PCYC-1127-CA 단독치료군 연구에서 치료로 인한 혈액학적 시험수치 이상(N=94)

환자 백분율 (N=94) 모든 등급 (%) 3등급 또는 4등급 (%) 혈소판 감소 38 11 중성구 감소 43 16 헤모글로빈 감소 21 6 치료로 인한 4등급 혈소판 감소증(4%) 및 중성구 감소증(7%)이 발생함.

➁ 이전에 치료받은 적이 없거나 이전 치료 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증: 병용용법

아래 표12는 이전 치료경험이 없거나 이전 치료경험이 있는 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한 PCYC-1127-CA 임상연구에서 이 약+리툭시맙에 대한 중앙값 25.8 개월 및 위약+리툭시맙에 대한 중앙값 15.5개월 노출 시 약물이상반응이다.

표 12. 발덴스트롬 마크로불린혈증 환자를 대상으로 한PCYC-1127-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응 이 약 + 리툭시맙 (N=75) 위약 + 리툭시맙 (N=75) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 피부 및 피하 조직 장애 멍* 37 1 5 0 발진* 24 1 11 0 근골격 및 결합 조직 장애 근골격 통증* 35 4 21 3 관절통 24 3 11 1 근육 연축 17 0 12 1 혈관 장애 출혈* 32 3 17 4† 고혈압* 20 13 5 4 위장관 장애 설사 28 0 15 1 오심 21 0 12 0 소화불량 16 0 1 0 변비 13 1 11 1 감염 및 기생충 감염 폐렴* 19 13 5 3 피부 감염* 17 3 3 0 요로 감염 13 0 0 0 기관지염 12 3 7 0 인플루엔자 12 0 7 1 바이러스 상기도 감염 11 0 7 0 전신 장애 및 투여 부위 상태 말초 부종 17 0 12 1 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 기침 17 0 11 0 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증* 16 12 11 4 심장 장애 심방세동 15 12 3 1 신경계 장애 어지러움 11 0 7 0 정신계 장애 불면 11 0 4 0 대사 및 영양 장애 저칼륨 혈증 11 0 1 1 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. † 치명적인 결과가 있었던 한 건의 사례를 포함함.

4) 추가적으로 중요한 약물이상반응

심혈관 사건

이 약에 대한 무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA, E1912; n=2,115; 이 약 치료군 1,157명의 치료기간 중앙값 19.1 개월, 대조군 958명의 치료기간 5.3 개월)에 기반한 심혈관 사건 데이터에서 모든 등급을 포함한 심실성 부정맥 (심실 기외수축, 심실성 부정맥, 심실세동, 심실조동 및 심실 빈맥)의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 1.0% 및 0.4% 이었고, 3등급 이상은 각각 0.3% 및 0% 이었다. 또한 모든 등급을 포함한 심실세동 및 심실조동의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 8.4% 및 1.6% 이었고, 3등급 이상은 각각 4.0% 및 0.5% 이었다.

모든 등급을 포함한 허혈성 뇌혈관 사건(뇌혈관 사고, 허혈성 뇌졸중, 뇌허혈, 일과성 허혈 발작)의 발생빈도는 이 약 치료군 및 대조군에서 각각 1% 및 0.4%이었고, 3등급 이상은 각각 0.5% 및 0.2%이었다.

설사

무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA; n=1605; 이 약 치료군 805명의 치료기간 중앙값 14.8 개월, 대조군 800명의 치료기간 5.6 개월)에서 모든 등급을 포함한 설사의 발생빈도는 이 약 치료군에서 39% 및 대조군에서 18%이었다. 3등급 설사는 이 약 치료군에서3% 및 대조군에서1% 발생하였다. 모든 등급을 포함한 설사에 대한 최초 발생시기 중앙값은 이 약 치료군에서 21일(범위: 0~708일) 및 대조군에서46일(범위: 0~492일)이었고, 3등급 설사는 각각 117일(범위: 3~414일) 및 194일(범위: 11~325일)이었다. 설사를 보고한 환자 중, 완전 해소는 이 약 치료군에서85% 및 대조군에서 89%이었고, 각각 15% 및 11%에서 분석시점 당시 해소가 보고되지 않았다. 최초 발생시점부터 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 모든 등급을 포함한 설사의 경우 이 약 치료군에서7일(범위: 1~655일) 및 대조군에서4일(범위: 1~367일), 3등급 설사의 경우 각각 7일(범위: 1~78일) 및 19일(범위: 1~56일) 이었다. 설사로 인한 투여중단은 이 약 치료군에서 1% 미만 및 대조군에서 0% 이었다.

시각 장애

무작위대조연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1130-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1127-CA; n=1605; 이 약 치료군 805명의 치료기간 중앙값 14.8 개월, 대조군 800명의 치료기간 5.6 개월)에서 모든 등급을 포함한 둔화된 시야 및 시력 감소가 이 약 치료군에서 11%(1등급 10%, 2등급 2%, 3등급 이상은 없음) 및 대조군에서 6%(1등급 6%, 2등급 및 3등급 1% 미만) 발생하였다. 최초 발생시점까지의 중앙값은 이 약 치료군에서 91일(범위: 0~617일) 및 대조군에서 100일(범위: 2~477일)이었다. 시각 장애를 보고한 환자 중 완전 해소는 이 약 치료군에서 60% 및 대조군에서 71%이었고, 각각 40% 및 29%에서 분석시점 당시 해소가 보고되지 않았다. 발생시점부터 해소까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약 치료군에서37일(범위: 1~457일) 및 대조군에서26일(범위: 1~721일) 이었다.

5) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응을 표 13에 나타내었다. 이 약물이상반응은 불특정 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

표13. 시판 후 경험에서 확인된 약물이상반응

전신 기관계 약물이상반응 간담도 장애 급성 및/또는 치명적인 사례를 포함한 간 부전, 간의 경화 호흡계 장애 간질성 폐 질환 대사 및 영양 장애 종양 용해 증후군 면역계 장애 아나필락시스성 쇼크, 혈관 부종, 두드러기 피부 및 피하 조직 장애 스티븐스-존슨 증후군, 손발톱 파손, 지방층염, 호중구성 피부병 심장 장애 치명적인 사례를 포함한 심부전 감염 B형 간염 재활성화 신경계 장애 말초 신경 병증 눈 장애 눈 출혈* *일부 사례에서 시력 상실이 발생함.

출혈

이 약을 복용한 환자들 중 혈소판감소증이 있는 환자와 없는 환자 모두에게서 출혈 사례가 보고된 바 있다. 타박상, 비출혈, 점상출혈과 같은 경미한 출혈 사례와 위장관 출혈, 두개내 출혈, 혈뇨와 같은 일부 치명적인 사례를 포함하는 주요한 출혈 사례가 이에 포함되어 있다.

시험관내 혈소판 기능연구에서, 콜라겐 유발성 혈소판 응집에 대한 이브루티닙의 억제 효과가 관찰되었다. 항혈액응고제나 항혈소판제와 이 약을 병용하는 경우 주요 출혈 위험이 증가한다. 항혈소판제 대비 항혈액응고제와 병용 시 주요 출혈의 위험이 더 높은 것으로 나타났다. 항혈액응고제나 항혈소판제를 이 약과 병용하는 경우에는 위험성 및 유익성을 고려해야 한다. 출혈에 대한 징후 및 증상을 모니터링한다. 어유나 비타민E와 같은 보충제는 피해야 한다.

이 약은 출혈의 위험과 수술의 종류에 따라 최소 3일에서 7일간 수술 전후로 복용해서는 안 된다.

백혈구울혈

이 약을 투여 받은 환자에서 단발적으로 백혈구울혈 사례가 발생하였다. 많은 양의 순환 림프구(> 400000/mcL)는 위험성을 더 높일 수 있으며 일시적으로 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려해야한다. 환자는 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 수분공급 그리고/또는 세포수감소를 포함한 지지 요법을 지시대로 진행한다.

비장 파열

이 약 치료 중단 후 비장파열 사례들이 보고되었다. 치료를 일시 중단하거나 종료할 때, 질환의 상태와 비장의 크기를 주의 깊게 모니터링(예: 임상검사, 초음파) 해야 한다. 좌상복부 또는 어깨 끝에 통증이 발생한 환자를 평가해야 하며, 비장 파열 진단을 고려해야 한다.

감염

이 약을 투여 받은 환자에서 패혈증, 박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염을 포함한 감염이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 입원 및 사망과도 연관이 있었다. 기회감염의 위험이 높은 환자에게 표준요법에 따른 예방요법을 고려해야 한다. 비록 인과관계가 확립되지 않았다고 하더라도, 이 약을 투여 받은 환자에게 진행 다초점 백색질 뇌증(PML)이 발생한 사례가 있었다. 이 약을 투여 받은 환자에게 만성일 수 있는 E형 간염이 발생한 사례가 있었다. 환자의 증상(열, 오한, 쇠약, 혼돈, 간 기능 시험 이상)에 대한 모니터링이 필요하며, 적절한 치료에 대한 조치를 지시대로 취해야 한다.

바이러스 재활성화

이 약을 투여 받은 환자에서 B형 간염 재활성화가 보고되었다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 상태를 평가하여야 한다. HBV 감염 검사에서 양성인 환자는 B형 간염 치료 전문가와 상담이 권장된다. 환자가 B형 간염 혈청 검사에서 양성인 경우, 치료를 시작하기 전에 간 질환 전문가와 상담해야 하고 B형 간염 재활성화를 막기 위해 환자는 지역 의료기준에 따라 모니터링 및 관리되어야 한다.

혈구감소증

이 약으로 치료받은 환자에서 치료에 의한 3등급 또는 4등급의 혈구감소증(중성구 감소증, 혈소판감소증 및 빈혈)이 보고되었다. 매달 전체혈구수를 모니터링해야 한다.

간질성 폐질환(ILD; Interstitial lung disease)

이 약으로 치료받은 환자에서 간질성 폐질환 사례가 보고되었다. 간질성 폐질환의 지표가 되는 폐 증상들을 모니터링 해야 한다. 증상이 진행될 경우, 이 약을 중단하고 간질성 폐질환에 대한 적절한 조치를 취해야 한다. 증상이 지속될 경우, 이 약의 치료에 대한 위험성 및 유익성을 고려하여 용량조절 가이드라인을 따라야 한다.

심부정맥과 심부전

이 약으로 치료받은 환자들에게 치명적이고 심각한 심부정맥 또는 심부전이 발생하였다. 고령, ECOG 수행 능력 ≥2 또는 심각한 심장 동반질환을 가진 환자는 갑작스럽고 치명적인 심장 사례의 위험이 더 높을 수 있다. 특히 급성감염 혹은 고혈압, 당뇨, 심부정맥의 병력과 같은 심장 위험 인자가 있는 환자에서 심방세동, 심방조동 및 심실성 부정 빈맥, 심부전이 보고되었다. 이 약의 치료를 시작하기 전, 심장 병력 및 심장 기능에 대한 적절한 임상 평가가 수행되어야 한다. 이 약의 치료 기간 동안 환자는 심장 기능의 임상적 악화 징후에 대해 주의 깊게 모니터링되어야 하며, 임상적으로 관리되어야 한다. 심혈관 문제가 있는 환자에서는 지시된 대로 추가 평가 (예, ECG, 심초음파)가 고려되어야 한다. 이 약의 치료에 대한 위험성 및 유익성을 고려하여 용량조절가이드를 따라야 한다.

종양용해증후군

이 약 투여 중에 종양용해증후군이 보고되었다. 치료 전에 종양부담(Tumor burden)이 높은 종양용해증후군 위험 환자들은 면밀히 모니터링 해야 하며, 적절한 주의를 요한다.

비흑색종 피부암

이 약으로 치료받은 환자에서 비흑색종 피부암이 보고되었다. 1개 이상의 무작위 대조 3상 연구(PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC-1130-CA, MCL3001, PCYC-1127-CA 및 E1912)에서 얻은 자료분석에 서, 비흑색종 피부암의 발생율은 이 약 투여군에서 6% 였고, 대조약 투여군에서 2%였다. 비흑색종 피부암 발생에 대해 모니터링 해야 한다.

고혈압

이 약으로 치료 받은 환자에서 고혈압이 발생하였다. 이 약으로 치료받는 환자의 혈압을 정기적으로 모니터링하고 적절한 경우, 이 약으로 치료하는 동안 항고혈압제 투여를 시작하거나 조절하도록 한다.

혈구탐식성 림프조직구증(HLH)

이 약으로 치료받은 환자에서 혈구 탐식성 림프 조직구증 사례(치명적인 사례 포함)가 보고되었다. 혈구 탐식성 림프 조직구증은 생명을 위협하는 병리적 면역 활성 증후군으로, 극심한 전신 염증의 임상적 징후 및 증상이 나타난다. 혈구 탐식성 림프 조직구증의 특징에는 열, 간 비장 비대, 고중성지방 혈증, 혈청 페리틴 증가, 혈구감소증이 포함된다. 환자에게 혈구 탐식성 림프 조직구증의 증상에 대해 알려야 한다. 병적 면역 활성화의 초기 증상이 발생한 환자를 즉각 평가해야 하며, 혈구 탐식성 림프 조직구증의 진단을 고려해야 한다.

이 약은 시토크롬 P450 효소 3A4(CYP3A4)에 의해 일차적으로 대사된다.

1) 이 약의 혈중 농도를 증가시킬 수 있는 물질

중등도 이상의 CYP3A 억제제와의 병용투여는 이 약의 노출을 높일 수 있고 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다.

강력한 CYP3A 억제제

강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸과의 병용투여는 18명의 건강한 환자에게서 이 약의 노출(Cmax와 AUC0-last)을 각각 29배, 24배 증가시켰다. B-세포 악성종양 환자에서 수행한 약물상호작용 연구에서, 보리코나졸과의 병용투여는 이 약의 Cmax를 6.7배, AUC0-24h를 5.7배 증가시켰다. 임상연구에서 경도 그리고/또는 중등도의 CYP3A 억제제를 투여 받은 37명의 환자를 CYP3A 억제제와 병용투여하지 않은 76명의 환자들의 이브루티닙 노출과 비교하였을 때 관측된 최대 이브루티닙의 노출(AUC)은 2배 이하였다. 중등도 CYP3A 억제제(n=47)와 강력한 CYP3A 억제제(n=19)로 치료받은 66명의 환자들을 대상으로 한 안전성에 관한 임상 자료에서 유의미한 독성의 증가는 발견되지 않았다. 보리코나졸과 포사코나졸은 아래 표에 따라 용량을 조정하여 이 약과 병용할 수 있다. 이 외의 강력한 CYP3A 억제제(예. 케토코나졸, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 클래리트로마이신, 테리트로마이신, 이트라코나졸, 네파조돈, 코비시스타트)의 병용 투여는 피해야 하고, CYP3A 억제 가능성이 더 약한 대체제를 고려한다. 만약 유익성이 위험성을 상회하고, 강력한 CYP3A 억제제를 반드시 투여해야 하는 경우에는 아래 표에 따른다.

중등도 및 경도의 CYP3A 억제제

B-세포 악성종양 환자에서, 중등도 CYP3A 억제제인 에리트로마이신과의 병용투여는 이 약의 Cmax를 3.4배, AUC0-24h를 3.0배 증가시켰다. 만약 중등도 CYP3A 억제제(예, 플루코나졸, 에리트로마이신, 암프레나비르, 아프레피탄트, 아타자나비르, 시프로플록사신, 크리조티닙, 딜티아젬, 포삼프레나비르, 이매티닙, 베라파밀, 아미오다론, 드로네다론)를 쓰는 경우에는 억제제를 사용하는 동안 이 약의 용량을 아래 표에 따라 감량해야 한다. 경도의 CYP3A 억제제와 병용시에는 용량조절이 필요하지 않다. 환자의 독성을 모니터링하며, 필요시 용량 조절 지시에 따른다. 자몽과 세빌랴 오렌지는 중등도 CYP3A 억제제를 포함하고 있으므로 이 약의 투여기간 동안 피한다(용법용량 참조).

CYP3A 억제제 사용에 따른 이 약의 용량조절

대상환자군 병용약물 억제제 사용 기간 중 이 약의 권장용량a B-세포 악성종양 경도의 CYP3A 억제제 용량 조절이 필요하지 않다. 중등도의 CYP3A 억제제 1일 1회 280mg 보리코나졸(1일 2회 200mg), 포사코나졸(1일 2회 200mg 현탁액과 동등하거나 그 이하 용량) 1일 1회 140mg 기타 강력한 CYP3A 억제제, 포사코나졸 고용량b 병용사용을 피하고, CYP3A 억제 가능성이 더 약한 대체제를 고려한다. 해당 억제제를 단기간(7일 이내) 사용하는 경우 이 약을 휴약한다.

a. 이 약에 대한 이상반응을 관찰하고 권장 용량과 같이 용량을 감량하거나 휴약한다.

b. 포사코나졸 고용량(포사코나졸 현탁액 1일 3회 200mg 또는 1일 2회 400mg, 포사코나졸정맥주사제 1일 1회 300mg, 포사코나졸 서방정 1일 1회 300mg

2) 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 물질

강력한 CYP3A 유도제와의 병용투여는 이 약의 혈중 농도를 90%까지 감소시킨다.

강력한 CYP3A 유도제(카르바마제핀, 리팜피신, 페니토인, 세인트 존스 워트)와의 병용투여는 피한다. CYP3A를 덜 유도하는 대체 약물을 고려할 수 있다.

3) 이 약에 의해 혈중 농도가 변경될 수 있는 약물

소화기관에서의 잠재적인 약물 상호작용을 최소화 하기 위하여, 디곡신이나 메토트렉세이트 같은 좁은 치료 영역을 갖는 P-gp 혹은 유방암내성단백질(BCRP)성분은 이 약과 최소한 6시간 이상의 간격을 두고 복용한다. 이 약은 또한 BCRP 성분을 전신적으로 저해할 수 있으며, 로수바스타틴과 같은 BCRP 매개의 간 방출 약물의 노출을 증가시킬 수 있다.

임부

동물실험 결과에 근거하여, 이 약은 임부가 복용시 태아에 해를 끼칠 수 있다.

이 약은 임신 중에는 복용해서는 안 된다. 가임기 여성은 이 약을 복용하는 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 약을 복용하는 여성은 복용 중 및 복용종료 1개월 후까지 임신을 피해야만 한다. 이 약이 임신기간 동안 사용되거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신한 경우, 환자는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알아야만 한다. 이 약을 복용한 후 어느 정도의 시간이 경과해야 임신이 안전한지에 대해서는 알려져 있지 않다.

수유부

이 약 또는 그 대사산물이 모유로 배출되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 많은 약물이 모유로 배출되며, 수유 영아에게서 심각한 이상 반응의 가능성이 있으므로 이 약의 치료기간 동안 수유를 중단하여야 한다.

수태능

남성은 이 약을 투여하는 기간과 복용이 끝나고 3개월 동안은 아이를 갖지 않도록 권고되어야 한다.

소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약으로 치료받은 1,552명의 환자 중 만 65세 이상의 고령자는 52% 였다. 전반적으로 고령자와 비고령자에서 관찰된 효과차이는 없었다. 빈혈(모든 등급), 폐렴(3등급 이상), 혈소판 감소증, 고혈압 및 심방세동이 이 약으로 치료받은 고령자에서 좀 더 빈번하게 보고되었다.

권장되는 용량보다 과량 복용한 환자는 세심하게 모니터링 되어야 하며 적절한 보조 치료를 받아야 한다.

이 약은 복용한 환자에게서 피로, 어지러움, 및 무력증이 보고된 바 있으므로 운전이나 기계 사용 능력에 대한 평가시 이를 고려하여야 한다.