관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention PCI)을 실시하였거나 실시할 다음의 급성관상동맥증후군 환자에서 스텐트 혈전증을 포함한 혈전성 심혈관 사건(심혈관 질환으로 인한 사망, 치명적이지 않은 심근경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중)의 발생율 감소

- 불안정형 협심증(UA) 또는 비-ST 분절 상승 심근경색(NSTEMI) 환자

- 일차적 또는 지연 관상동맥중재술(primary or delayed PCI)을 받는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI) 환자

이 약은 체중이 60 킬로그램 이상이고 연령이 75세 미만(체중 ≥ 60 kg, 연령 < 75세)인 성인에 한하여, 부하용량으로 프라수그렐로서 60밀리그램을 단회 경구투여한 후, 유지용량으로 1일 1회 10밀리그램을 투여한다. 다만, 출혈경향성이 높은 환자인 경우 유지용량으로 1일 1회 5밀리그램을 투여한다.(사용상의 주의사항 중 1. 경고 및 3.다음 환자에는 신중히 투여할 것. 중 출혈 위험 요인 참조)

불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 환자는 입원 후 48시간 이내에 관상동맥조영술이 시행되는 경우, 반드시 관상동맥중재술(PCI)을 실시하는 시점에 부하용량을 투여해야 한다.

식사와 관계없이 이 약을 투여하며, 아스피린(1일 75~325 밀리그램)과 병용투여 하여야 한다.

신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않으나, 이 약의 사용 경험이 제한적이므로 신중하게 투여하여야 한다.

경증 내지 중등증의 간장애(Child Pugh Class A 및 B) 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않으나, 이 약의 사용 경험이 제한적이므로 신중하게 투여하여야 한다.

18세 이하의 소아 및 청소년 환자에 대한 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다.

이 약은 유의하고, 때때로 치명적인 출혈을 유발할 수 있다.(4. 이상반응 참조) 병리학적 활동성 출혈이 있는 환자나 일과성 허혈 발작 혹은 뇌졸중에 대한 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 참조)

75세 이상(연령 ≥ 75세)의 고령자는 치명적인 출혈 및 두개내 출혈 위험성 증가, 불확실한 유익성으로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

또한 체중이 60 킬로그램 미만(체중 < 60 kg)인 경우 출혈 위험성 증가로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

관상동맥우회술(coronary-artery bypass graft, CABG)을 받을 가능성이 있는 환자인 경우 이 약의 투여를 시작하지 않으며, 가능한 한 모든 수술 전 적어도 7일 전에 이 약의 투여를 중단한다.

출혈에 대한 추가 위험 요인은 다음과 같다.

- 출혈 경향성

- 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물(예 : 와파린, 헤파린, 클로피도그렐, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 혈전용해제, 당단백 IIb/ IIIa 저해제 등)의 병용투여

최근에 관상동맥조영술, 경피적 관상동맥중재술(PCI), 관상동맥우회술(CABG), 기타 외과적 수술을 받은 환자로, 이 약 투여시 저혈압 증상이 나타나면 출혈을 의심해야 한다.

가능하면 이 약의 투여를 중단하지 않고 출혈을 치료하도록 한다. 특히 급성 관상동맥증후군 발병 후 수주 이내 이 약의 투여 중단시, 심혈관 사건에 대한 위험이 증가한다.(5. 일반적 주의 참조)

1) 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 소화성 궤양 또는 두개내 출혈과 같은 병리학적 활동성 출혈이 있는 환자

3) 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)에 대한 병력이 있는 환자

4) 중증의 간장애 환자(Child Pugh class C)

5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 출혈 위험성

이 약을 포함한 티에노피리딘계 약물은 출혈에 대한 위험성을 증가시킨다. 3상 임상시험(TRITON-TIMI 38)에서 출혈 위험성 증가, 빈혈, 혈소판 감소증, 두개내 병리소견에 대한 병력이 주요 제외기준에 포함되었음에도 불구하고, 관상동맥중재술(PCI)을 받는 급성 관상동맥증후군 환자에게 이 약과 아스피린을 병용투여한 결과, TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 분류 기준에 따른 대출혈(major bleeding) 및 소출혈(minor bleeding)의 위험성이 증가하였다. 따라서, 출혈 위험성이 높은 환자인 경우 허혈 사건의 예방과 관련된 이익이 심각한 출혈의 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 이 약의 투여가 고려되어야 한다.

출혈에 대한 다른 위험요인은 다음과 같다.

⦁ 75세 이상의 연령 (치명적인 출혈 및 두개내 출혈에 대한 위험성 증가, 불확실한 유익성으로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.)

⦁ 관상동맥중재술(CABG) 또는 다른 수술 과정

⦁ 출혈 경향성(예. 최근의 외상, 최근의 수술, 최근 또는 재발성 위장관 출혈, 활동성 소화성 궤양 등)

⦁ 60 킬로그램 미만의 체중 (출혈 위험성 증가로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.)

⦁ 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물의 투여 (예 : 와파린, 헤파린, 클로피도그렐, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 혈전용해제, 당단백 IIb/ IIIa 저해제 등)

최근에 관상동맥조영술, 경피적 관상동맥중재술(PCI), 관상동맥우회술(CABG), 기타 외과적 수술을 받은 환자로, 이 약 투여시 저혈압 증상이 나타나면 출혈을 의심해야 한다.

2) 비-ST 분절 상승 심근경색 환자에서의 부하용량 투여 시점 관련 출혈무작위 배정 후 2 ~ 48시간 이내에 관상동맥조영술이 예정된 비-ST 분절 상승 심근경색 환자를 대상으로 한 임상시험(ACCOAST 시험) 결과, 관상동맥조영술을 시행하기 평균 4시간 전에 프라수그렐 부하용량을 투여한 경우, 관상동맥중재술(PCI) 실시 시점에 부하용량을 투여한 경우보다 수술전후 출혈(대출혈 및 소출혈) 위험이 증가하였다. 따라서, 불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 환자는 입원 후 48시간 이내에 관상동맥조영술이 시행되는 경우, 반드시 관상동맥중재술(PCI)을 실시하는 시점에 부하용량을 투여해야 한다.

3) 관상동맥우회술(CABG) 관련 출혈

관상동맥우회술을 받은 환자에게 이 약 투여시 출혈 위험성이 증가하므로 이 시술을 받을 가능성이 있는 환자인 경우 이 약의 투여를 시작하지 않으며, 가능한 한 시술 전 적어도 7일 전에 이 약의 투여를 중단한다.

4) 신장애 환자 및 간장애 환자

이 약의 치료 경험은 제한적이다. 이러한 환자들은 출혈 위험성이 증가될 수 있으므로, 이 약 투여시 주의하여야 한다.

5) 혈전성 혈소판 감소성 자색반증 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP)

혈전성 혈소판 감소성 자색반증이 이 약 투여 후 드물게 보고되었으며, 단기간 투여(2주 이내) 후에도 보고되었다. 이러한 질환은 중대한 증상으로 치명적일 수 있으며, 혈장분리반출술(혈장교환법)과 같은 즉각적인 치료가 요구된다. 혈전성 혈소판 감소성 자색반증은 혈소판감소증, 미소혈관 용혈성 빈혈(분열적혈구[절단된 적혈구]가 미세도말표본에서 관찰), 신경학적 소견, 신부전 및 발열을 특징적으로 나타낸다.

6) 아시아인

코카시안이 주로 참여한 3상 임상시험에서 체중이 60 킬로그램 이상인 환자군 보다 60 킬로그램 미만인 환자군에서 프라수그렐 활성대사체의 AUC가 약 30 ~ 40% 증가하였으며 출혈 발생율이 더 높게 보고되어, 체중이 60 킬로그램 미만인 환자에 대해 유지용량으로 프라수그렐 5밀리그램 투여가 권장되었다.

아시아인 환자에 대한 이 약의 치료 경험은 제한적이다. 이 약의 유지용량인 프라수그렐 10밀리그램에 대한 약동학 메타분석 결과, 프라수그렐 활성대사체에 대한 아시아인(중국인, 일본인, 한국인)의 AUC가 코카시안에 비해 약 40% 증가하였으며, 약력학 평가변수인 혈소판응집억제 정도도 더 높았다. 이에 대해 체중을 고려한 하위분석 결과, 체중 60 킬로그램 이상인 건강한 아시아인의 AUC가 코카시안에 비해 약간 증가하였으며(약 19%), 체중이 60 킬로그램 미만인 경우 AUC가 더 많이 증가하였다(약 45%). 또한 체중과 연령을 함께 고려한 하위분석 결과, 체중이 60 킬로그램 이상이며 75세 미만(체중 ≥ 60 kg, 연령 < 75세)인 건강한 아시아인의 AUC가 코카시안에 비해 약 22% 증가하였다. 이러한 프라수그렐 활성대사체의 체내 노출(AUC) 증가는 출혈 위험성을 증가시킬 수 있으므로, 신중한 용량 결정 및 출혈에 대한 주의깊은 모니터링이 요구된다.

7) 혈관부종을 포함한 과민반응

이 약을 투여받은 환자에서 혈관부종을 포함한 과민반응이 보고되었고, 그 중에는 클로피도그렐에 과민증이 있는 환자도 포함되었다. 티에노피리딘계열 약물에 알레르기가 있는 환자는 과민반응 징후에 대한 모니터링이 권장된다.

이 약의 안전성은 경피적 관상동맥중재술(PCI)이 예정된 급성관상동맥증후군 환자 6741명을 대상으로 14.5개월(중앙값)의 기간 동안 이 약(프라수그렐)을 투여한 3상 임상시험(TRITON-TIMI 38)에서 평가되었다. 이 약은 부하용량으로 60mg 단회 경구투여 후 유지용량으로 1일 1회 10밀리그램 투여하였으며, 대조약으로 클로피도그렐(부하용량으로 300밀리그램 단회 경구투여 후 유지용량으로 1일 1회 75밀리그램을 투여하였다. 이 시험에 참여한 모든 피험자에게 아스피린을 함께 투여하였으며, 이 중 5802 명은 6개월 이상 투여하였고, 4136명은 1년 이상 투여하였다.

이상반응으로 인한 임상시험 중단율은 프라수그렐 투여군에서 7.2%, 클로피도그렐 투여군에서 6.3%였다. 시험약의 중단이 요구되었던 가장 흔한 이상반응은 두 약물 모두 출혈이었다(프라수그렐 투여군 2.5%, 클로피도그렐 투여군 1.4%).

⦁ 출혈

1) 비-CABG 관련 출혈

3상 임상시험에서 관상동맥우회술(CABG)과 관련이 없는 출혈의 발생율은 표1과 같다. 불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 및 전체 급성관상동맥증후군 환자에서 생명을 위협하는 출혈 및 치명적인 출혈을 포함한 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 클로피도그렐 투여군에 비해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하게 더 높았으며, ST분절 상승 심근경색 환자군에서는 투여군간 유의한 차이가 없었다. 가장 흔한 출혈 부위는 위장관 출혈이었고(프라수그렐 투여군 1.7%, 클로피도그렐 투여군 1.3%), 가장 많이 보고된 출혈 부위는 동맥 천자 부위였다(프라수그렐 투여군 1.3%, 클로피도그렐 투여군 1.2%)

표1. 비-CABG 관련 출혈의 발생율a (환자의 %).

발생율 전체 관상동맥증후군 불안정성 협심증/비ST 분절 상승 심근경색 ST-분절 상승 심근경색 프라수그렐b +아스피린 (N=6741) 클로피그렐b +아스피린 (N=6716) 프라수그렐b +아스피린 (N=5001) 클로피그렐b +아스피린 (N=4980) 프라수그렐b +아스피린 (N=1740) 클로피그렐b +아스피린 (N=1736) TIMI 대출혈c 2.2 1.7 2.2 1.6 2.2 2.0 ⦁ 생명을 위협하는 출혈d 1.3 0.8 1.3 0.8 1.2 1.0 - 치명적 0.3 0.1 0.3 0.1 0.4 0.1 - 증상성 두개내 출혈 (ICH)e 0.3 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 - 수축촉진제가 요구 0.3 0.1 0.3 0.1 0.3 0.2 - 수술적 중재가 요구 0.3 0.3 0.3 0.3 0.1 0.2 - 수혈 요구(≥ 4 units) 0.7 0.5 0.6 0.3 0.8 0.8 TIMI 소출혈f 2.4 1.9 2.3 1.6 2.7 2.6

a TIMI 분류기준에서 정한 정의에 따라 판정하였다.

b 기타 표준 요법은 적절하게 사용하였다.

c 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

d 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.

e ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)

f 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

2) 체중과 연령을 고려한 출혈

3상 임상시험에서 연령 및 체중에 따른 비-CABG-관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈 발생율은 표2와 같다:

표2. 체중과 연령에 따른 비-CABG 관련 출혈 발생율 (%)

구분 프라수그렐 + 아스피린 클로피도그렐 + 아스피린 연령 ≥ 75 세 (N = 1785) 9.0 % (치명적인 출혈 1.0 %) 6.9 % (치명적인 출혈 0.1 %) 연령 ＜ 75 세 (N = 11672) 3.8 % (치명적인 출혈 0.2 %) 2.9 % (치명적인 출혈 0.1 %) 체중 ＜ 60 킬로그램 (N = 664) 10.1 % (치명적인 출혈 0 %) 6.5 % (치명적인 출혈 0.3 %) 체중 ≥ 60 킬로그램 (N = 12672) 4.2 % (치명적인 출혈 0.3 % ) 3.3 % (치명적인 출혈 0.1 %)

체중이 60 킬로그램 이상이고 75세 미만인 환자에서, 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 3.6%, 클로피도그렐 투여군에서 2.8%였으며, 치명적인 출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 0.2%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1%였다.

3) CABG-관련 출혈

3상 임상시험에서, 437명의 환자들이 임상시험 도중에 관상동맥우회술(CABG)을 받았다. 관상동맥우회술과 관련된 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 14.1%, 클로피도그렐 투여군에서 4.5%였다. 프라수그렐을 투여한 환자에서 출혈 위험성이 더 높은 것은 시험약의 마지막 투여일로부터 최대 7일간 지속되었다.

표3. CABG-관련 출혈 발생율 (%)

발생율 프라수그렐 + 아스피린 (N = 213) 클로피도그렐 + 아스피린 (N = 224) TIMI 대출혈 11.3 % 3.6 % - 치명적 0.9 % 0 % - 재수술 3.8 % 0.5 % - 수혈 요구(≥ 5 units) 6.6 % 2.2 % - 두개내 출혈 (ICH) 0 % 0 % TIMI 소출혈 2.8 % 0.9 %

관상동맥우회술 전 3일 이내에 이 약 또는 대조약을 투여한 환자에서, TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 26.7% (45명 중 12명)인 반면, 클로피도그렐 투여군에서 5.0%(60명 중 3명)이었다. 관상동맥우회술 전 4일 내지 7일 이내에 이 약 또는 대조약의 마지막 용량을 투여받은 환자에서의 출혈 발생율은 프라수그렐 투여군에서 11.3% (80명 중 9 명), 클로피도그렐 투여군에서 3.4% (89명 중 3명)였다. 투약 중단 후 7일 경과시 관상동맥우회술 관련 출혈의 발생율이 투여군 간에 유사하였다.

4) 비-ST 분절 상승 심근경색 환자에서의 부하용량 투여 시점 관련 출혈

무작위 배정 후 2~48시간 이내에 관상동맥조영술이 예정된 비-ST 분절 상승 심근경색 환자를 대상으로 한 임상시험(ACCOAST 시험) 결과, 관상동맥조영술을 시행하기 평균 4시간 전에 프라수그렐 30mg을 투여 받고, 이어서 관상동맥중재술(PCI) 시점에 30mg을 추가로 투여 받은 환자(n=2037)는 관상동맥중재술(PCI) 시점에 부하용량 60 mg을 투여 받은 환자(n=1996)에 비하여 비-CABG 수술 전후 출혈 위험이 증가하고 추가적인 이익은 없었다.

7일 동안 발생한 비-CABG관련 TIMI 출혈의 발생율(%)은 다음과 같다.

관상동맥조영술 전 프라수그렐 투여군a (N=2037) 관상동맥중재술(PCI)시점 프라수그렐 투여군 (N=1996) TIMI 대출혈b 1.3 0.5 ⦁ 생명을 위협하는 출혈c 0.8 0.2 - 치명적 0.1 0.0 - 증상성 두개내 출혈 (ICH)d 0.0 0.0 - 수축촉진제가 요구 0.3 0.2 - 수술적 중재가 요구 0.4 0.1 - 수혈 요구(≥ 4 units) 0.3 0.1 TIMI 소출혈e 1.7 0.6

a 기타 표준 요법은 적절하게 사용되었다. 임상시험계획서에 따라 모든 환자에게는 아스피린이 투여되었고, 프라수그렐 유지용량이 매일 투여되었다.

b 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

c 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.

d ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)

e 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

5) 이상반응으로 보고된 출혈

3상 임상시험에서 이상반응으로 보고된 출혈 사건은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린 클로피도그렐 + 아스피린 코피 6.2% 3.3% 위장관 출혈 1.5% 1.0% 객혈 0.6% 0.5% 피하의 혈종 0.5% 0.2% 시술 후 출혈 0.5% 0.2% 후복막 출혈 0.3% 0.2% 망막 출혈 0.0% 0.01%

⦁ 종양

3상 임상시험에서 새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.6%, 클로피도그렐 투여군에서 1.2% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장 및 폐에서 나타났다.관상동맥중재술(PCI)을 받지 않은 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 다른 3상 임상시험에서 종양에 대한 정보가 전향적으로 수집되었다. 새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.8%, 클로피도그렐 투여군에서 1.7% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장에서 나타났다. 결장 종양의 발견율은 프라수그렐 투여군에서 0.3%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1% 보고되었으며, 대부분 위장관내 출혈 또는 빈혈 검사 시 발견되었다.

종양 발견에 대한 시험약의 연관성 유무는 명확하지 않고, 상기 보고가 출혈로 인한 종양 발견의 증가로 인한 것인지 무작위 발생의 결과인지는 명확하지 않다.

⦁ 다른 이상반응

3상 임상시험에서 보고된 기타 중요한 비출혈성 이상반응은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린 클로피도그렐 + 아스피린 심각한 혈소판 감소증 0.06% 0.04% 빈혈 2.2% 2.0% 비정상적인 간기능 0.22% 0.27% 알레르기 반응 0.36% 0.36% 혈관부종 0.06% 0.04%

또한 이 약 투여시 2.5% 이상 보고된 이상반응은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린 클로피도그렐 + 아스피린 고혈압 7.5 % 7.1% 고콜레스테롤혈증/고지혈증 7.0% 7.4% 두통 5.5% 5.3% 요통 5.0% 4.5% 호흡곤란 4.9% 4.5% 구역 4.6% 4.3% 어지러움 4.1% 4.6% 기침 3.9% 4.1% 저혈압 3.9% 3.8% 피로 3.7% 4.8% 비 심인성 흉통 3.1% 3.5% 심방세동 2.9% 3.1% 서맥 2.9% 2.4% 백혈구 감소증 (< 4 x 109 WBC/L) 2.8% 3.5% 발진 2.8% 2.4% 발열 2.7% 2.2% 말초혈관 부종 2.7% 3.0% 사지 통증 2.6% 2.6% 설사 2.3% 2.6%

3상 임상시험에서 일과성허혈발작(TIA) 또는 뇌졸중의 병력이 있거나 없는 환자의 뇌졸중 발생율은 다음과 같았다:

TIA 또는 뇌졸중 병력 프라수그렐 + 아스피린 클로피도그렐 + 아스피린 예 (N = 518) 6.5% (2.3% ICH*) 1.2% (0% ICH*) 아니오 (N = 13090) 0.9% (0.2% ICH*) 1.0% (0.3% ICH*)

* ICH : intracranial haemorrage (두개내 출혈)

● 국외 시판 후 경험에서의 이상반응

혈액 및 림프계: 혈전성 혈소판 감소성 자색반증(TTP)

면역계: 혈관부종을 포함한 과민반응

● 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,110명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.43% (791/3,110명, 총 1,325건)로 보고되었다.

이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 이상사례 2.48% (77/3,110명, 99건) 중대한 약물이상반응 0.55% (17/3,110명, 18건) 흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1% 호흡기, 흉부 및 종격 장애 가슴통증 - 위장관계 장애 출혈성위궤양 - 심장 장애 불안정협심증, 급성심근경색, 협심증 - 드물게 ≥0.01% 이고 <0.1% 혈관 장애 혈종, 죽상동맥경화증, 출혈성뇌경색증, 혈관협착, 동맥박리 출혈성뇌경색증 호흡기, 흉부 및 종격 장애 기침, 가슴불편함, 호흡곤란, 폐부종, 흉막삼출, 공기가슴증, 천식, 호흡부전 - 손상, 중독 및 시술상 합병증 낙상, 경막외혈종, 경막하출혈, 교통사고, 대퇴골경부골절, 대퇴부골절, 무릎골절, 반달연골손상 사고, 안면골골절, 외상성뇌내출혈 - 신경계 장애 어지러움, 감각이상, 뇌경색, 실신, 감각저하, 뇌부종 - 위장관계 장애 혈변, 위궤양, 흑색변, 위장관 출혈, 식도염, 미란성위염, 하부위장관출혈 혈변, 위궤양, 흑색변, 위장관 출혈, 출혈성위궤양, 식도염, 하부위장관출혈 피부 및 피하조직 장애 두드러기, 헤노호쉔라인자반증 두드러기 심장 장애 울혈성심부전, 심근경색증, 심부전, 관상동맥질환, 관상동맥폐색, 심근허혈 급성심근경색, 협심증 감염 및 침습 폐렴, 신우신염, 엔테로박터균폐렴, 연조직염, 클레브시엘라폐렴, 패혈증 연조직염 대사 및 영양 장애 영양실조, 저나트륨혈증 - 전신장애 및 투여부위 상태 혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증 혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증 혈액 및 림프계 장애 파종혈관내응고 - 검사 심전도운동 - 신장 및 비뇨기 장애 혈뇨, 신장경화증 - 생식계 및 유방 장애 양성전립선비대증 양성전립선비대증 귀 및 미로 장애 돌발성난청 - 수술 및 의학적 시술 심장동맥성형술 - 신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함) 본태성혈소판증가혈증, 지방종 - 선천, 가족 및 유전 장애 심실중격결손 -

또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

예상하지 못한 이상사례 20.45% (636/3,110명, 총 906건) 예상하지 못한 약물이상반응 10.16% (316/3,110명, 총 350건) 흔하게 ≥1% 이고 <10% 손상, 중독 및 시술상 합병증 타박상 타박상 혈관 장애 출혈반 출혈반 호흡기, 흉부 및 종격 장애 가슴통증, 가슴불편함 - 위장관계 장애 소화불량 - 흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1% 혈액 및 림프계 장애 멍이 잘 듦 멍이 잘 듦 혈관 장애 잇몸출혈, 혈종, 결막출혈 잇몸출혈, 결막출혈 감염 및 침습 비인두염, 상기도감염 - 신경계 장애 체위성어지러움, 감각이상 - 대사 및 영양 장애 당뇨, 식욕감소, 이상지질혈증, 저칼륨혈증 - 위장관계 장애 변비, 위식도역류질환, 혈변, 위염, 흑색변, 위궤양, 출혈성위궤양, 복부불편감, 상복부통, 항문출혈 소화불량, 위궤양, 출혈성위궤양 심장 장애 두근거림, 불안정협심증, 급성심근경색, 울혈성 심부전, 심근경색증, 협심증 - 피부 및 피하조직 장애 두드러기, 점상출혈, 가려움증, 자색반, 피부염 점상출혈, 자색반 호흡기, 흉부 및 종격 장애 운동성호흡곤란, 젖은기침, 흉막삼출, 폐부종 가슴불편함, 가슴통증 신장 및 비뇨기 장애 혈뇨, 신경성방광 혈뇨 정신 장애 불면증, 우울증, 불안 - 생식계 및 유방 장애 발기부전, 양성전립선비대증 - 전신장애 및 투여부위 상태 무력증, 말초부종 - 근골격계 및 결합 조직 장애 근골격통증, 근육통, 근육연축, 목통증, 사지불편, 옆구리통증, 회전근개증후군 - 손상, 중독 및 시술상 합병증 투여부위혈종 투여부위혈종 귀 및 미로 장애 귀울림 - 검사 혈당증가, 혈중칼륨감소 - 간담도 장애 간지방증 - 드물게 ≥0.01% 이고 <0.1% 혈관 장애 죽상동맥경화증, 출혈성뇌경색증, 혈관협착, 명시안된출혈, 경동맥협착증, 기립성저혈압, 대동맥류, 동맥박리, 말초성한랭, 혈압기복 혈종, 출혈성뇌경색증 호흡기, 흉부 및 종격 장애 역류성후두염, 공기가슴증, 천식, 폐울혈, 혈흉, 호흡부전, 흉막통증, 흡인성폐렴 운동성호흡곤란, 폐부종, 혈흉 손상, 중독 및 시술상 합병증 낙상, 인대염좌, 갈비뼈골절, 경막외혈종, 경막하출혈, 교통사고, 대퇴골경부골절, 대퇴부골절, 무릎골절, 반달연골손상, 사고, 쇄골골절, 안면골골절, 외상성뇌내출혈, 치아골절 쇄골골절 신경계 장애 경동맥폐색, 실신, 안면마비, 감각저하, 긴장성두통, 뇌부종, 당뇨병성신경병증, 마비, 보행장애, 성대마비, 신경계장애, 의식수준저하, 좌골신경통, 척골신경병변, 허혈성뇌졸중 감각이상, 허혈성뇌졸중 위장관계 장애 만성위염, 상복부불편감, 소화궤양, 식도염, 치통, 구강출혈, 구내염, 미란성위염, 복통, 위장관장애, 입마름, 잇몸부기, 직장폴립, 출혈성위염, 치질, 토혈, 혀궤양 혈변, 항문출혈, 변비, 위식도역류질환, 흑색변, 복부불편감, 식도염, 구강출혈, 출혈성위염 피부 및 피하조직 장애 피하출혈, 가려운발진, 기계적두드러기, 다한증, 물집, 습진, 탈모, 피부종괴, 헤노호쉔라인자반증, 홍반 두드러기, 피하출혈, 가려운발진, 홍반 심장 장애 심부전, 관상동맥연축, 관상동맥질환, 관상동맥폐색, 동성빈맥, 드레슬러 증후군, 부정맥, 심근허혈, 심실기외수축 급성심근경색, 협심증, 관상동맥 연축, 동성빈맥, 부정맥 감염 및 침습 기관지염, 대상포진, 비염, 요로감염, 치주염, 폐렴, 만성편도염, 바이러스성 각막염, 방광염, 부비동염, 신우신염, 엔테로박터균폐렴, 연조직염, 위장염, 종기, 체부백선증, 클레브시엘라폐렴, 패혈증, 후두염 기관지염, 대상포진, 연조직염 근골격계 및 결합 조직 장애 골관절염, 관절통, 근골격가슴통증, 근골격경직, 근골격불편감, 통풍성관절염 근골격경직 대사 및 영양 장애 통풍, 고칼륨혈증, 고혈당증, 영양실조, 저나트륨혈증 저칼륨혈증, 당뇨, 이상지질혈증, 고혈당증 신장 및 비뇨기 장애 만성신부전, 빈뇨증, 요로결석, 배뇨곤란, 배뇨질환, 소변감소증, 신장혈종, 신장경화증, 요관결석증, 요도통증 - 간담도 장애 담석증, 비알코올성지방간 간지방증 수술 및 의학적 시술 심장동맥성형술, 경피적 관상동맥 중재술 - 전신장애 및 투여부위 상태 부종, 전신부종, 통증, 혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증, 혈관천자부위통증 무력증, 말초부종, 혈관스텐트재협착, 혈관스텐트혈전증, 혈관천자부위통증 혈액 및 림프계 장애 림프절염, 응고장애, 파종혈관내응고 응고장애 검사 C반응단백질증가, 심전도운동, 체중감소, 체중증가 혈중칼륨감소 정신 장애 공황장애, 성욕감소, 수면장애 - 생식계 및 유방 장애 성기능장애, 여성형유방, 전립선염 양성전립선비대증, 발기부전, 성기능장애 귀 및 미로 장애 귀출혈, 귀통증, 돌발성난청, 전정장애 전정장애 시각 장애 결막충혈, 눈출혈, 당뇨병성망막병증, 망막혈관폐쇄, 시력감소 눈출혈 내분비 장애 갑상선기능항진증 - 선천, 가족 및 유전 장애 심실중격결손 - 신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함) 대장선종, 본태성혈소판증가혈증, 지방종 -

1) 이 약 투여시 출혈이 멈추는 데 보통의 경우보다 오랜 시간이 소요될 수 있음을 환자에게 알려주어야 하며, 출혈 이상이 발생할 경우 즉시 의사에게 보고하도록 지도한다. 환자는 수술 계획 전 또는 새로운 약물을 복용하기 전에 이 약을 복용하고 있음을 의사와 치과의사에게 알려야 한다.

2) 이 약은 출혈 시간을 연장시키므로 수술이 예정된 환자로 항혈소판 효과가 바람직하지 않은 경우, 수술(CABG 포함) 전 적어도 7일 전에 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

3) 출혈 및 혈액학적 이상반응의 위험성이 있으므로, 치료 도중에 이러한 이상반응으로 의심되는 임상적 증상이 나타나면 혈구수 측정(blood cell count determination) 또는 다른 적절한 검사를 즉시 고려하여야 한다.

4) 티에노피리딘계 약물은 혈소판의 생존기간(7~10일) 동안 혈소판 응집을 억제한다. 프라수그렐 활성대사체의 반감기(약 7.4시간)가 혈소판 생존기간에 비해 짧은 것을 고려해볼 때, 이 약의 약리효과에 대한 역전이 요구되는 경우 혈소판 수혈 등이 유효할 수 있다. 그러나, 부하용량 투여 후 6시간 이내 및 유지용량 투여 후 4시간 이내의 혈소판 수혈은 덜 효과적일 수 있다.

5) 활동성 출혈, 예정된 수술, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 발생시 이 약을 포함한 티에노피리딘계 약물의 중단이 요구된다. 티에노피리딘계 약물에 대한 최적의 투여기간은 알려져 있지 않다. 관상동맥중재술(PCI) 및 스텐트 시술 환자에서 항혈소판제의 조기 투여중단은 스텐트 혈전증, 심근경색 및 사망에 대한 위험성 증가를 초래한다. 따라서 티에노피리딘계 약물의 조기 중단이 요구되는 환자인 경우 심장 사건(cardiac event)에 대한 위험성이 증가할 수 있다. 그러므로 가능한 한 치료를 중단하지 말아야 하며, 이상반응 등으로 인하여 일시적 중단이 요구되는 경우 되도록 빨리 치료를 재시작하여야 한다.

1) 와파린 : 이 약과 와파린이 아닌 쿠마린 유도체와의 병용투여는 연구되지 않았으나, 이 약과 와파린(또는 기타 쿠마린 유도체)을 병용 투여시 출혈 위험성이 증가할 수 있으므로, 주의하여야 한다.

2) 비스테로이드성 소염제(NSAIDs) : 이 약과 NSAIDs와의 만성 병용투여는 연구되지 않았으나, 출혈 위험성이 증가할 수 있으므로, 이 약과 NSAIDs(Cox-2 저해제 포함)를 병용 투여시 주의하여야 한다.

3) 이 약은 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되는 약물(스타틴 포함) 또는 시토크롬 P450 효소를 유도하거나 저해하는 약물과 병용 투여할 수 있다. 또한 이 약은 아스피린, 헤파린, 디곡신 및 프로톤펌프억제제와 H2 차단제를 포함한 위 pH를 상승시키는 약물과 병용투여할 수 있다. 특정 상호작용 연구가 수행되지 않았으나, 3상 임상시험에서 이 약과 저분자량 헤파린, 단당백 IIb/IIIa 저해제(사용한 당단백 IIb/IIIa 저해제의 유형에 대한 정보는 없음)와 병용 투여한 결과, 임상적으로 유의한 상호작용이 보고되지 않았다.

프라수그렐에 대한 다른 약물의 영향 :

4) 아스피린 : 아스피린(1일 150mg 투여)과 병용 투여시 프라수그렐에 의한 혈소판 응집 억제에 유의한 영향을 주지 않았으나, 개개 약물 단독 투여시에 비해 출혈 시간이 연장되었다. 이 약은 아스피린과 병용 투여하여야 한다. 아스피린과의 약력학적 상호작용을 통해 출혈 위험성이 증가될 가능성이 있지만, 이 약과 아스피린과 병용 투여한 환자에서 유효성 및 안전성이 입증되었다.

5) 헤파린 : 비분획 헤파린(100 U/kg)을 단회 정맥 급속 주입시 이 약의 혈소판 응집 저해에 대한 유의한 영향이 없었다. 이와 마찬가지로, 이 약은 헤파린에 의한 응고에 유의한 영향을 주지 않았다. 그러나, 개개 약물 단독 투여시에 비해 출혈 시간이 연장되었다.

6) 와파린 : 와파린(1일 15mg 투여)과 병용 투여시 출혈시간이 유의하게 연장되었다.

7) 스타틴 : 아토르바스타틴(1일 80 mg 투여)과 병용 투여시 이 약의 약동학 및 혈소판 응집 저해에 유의한 영향이 없었다.

8) 위 pH를 상승시키는 약물 : 이 약과 라니티딘(H2 차단제) 또는 란소프라졸(프로톤펌프억제제)을 병용 투여시 프라수그렐 활성대사체의 AUC와 Tmax는 영향이 없었으나, Cmax가 각각 14% 및 29% 정도 감소하였다. 그러나, 3상 임상시험에서 이 약은 프로톤펌프억제제 또는 H2 차단제 병용 여부와 관계없이 투여되었다.

9) CYP3A 저해제 : 케토코나졸(1일 400 mg 투여)은 CYP3A4와 CYP3A5에 대한 선택적이고 강력한 저해제로 이 약에 의한 혈소판 응집 저해능 및 프라수그렐 활성대사체의 AUC 및 Tmax에 영향을 주지 않았으나, Cmax를 34% ~ 46% 감소시켰다. 따라서, 아졸계 항균제, HIV 단백분해효소 저해제, 클래리트로마이신, 텔리트로마이신, 베라파밀, 딜티아젬, 인디나비르, 시프로플록사신 및 자몽 주스와 같은 CYP3A 저해제는 프라수그렐 활성대사체의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

10) 시토크롬 P450의 유도제 : 리팜피신 (1일 600 mg)은 CYP3A 및 CYP2B6의 강력한 유도제이며, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2C8의 유도제로 프라수그렐 활성대사체의 약동학 및 혈소판 응집 저해능에 유의한 영향을 주지 않았다. 따라서, 리팜피신, 카르바마제핀과 같은 CYP3A 유도제 및 기타 시토크롬 P450의 유도제는 프라수그렐 활성대사체의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.

기타 약물에 대한 프라수그렐의 영향:

11) 디곡신 : 이 약은 디곡신의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는다.

12) CYP2C9에 의해 대사되는 약물 : 이 약은 와파린의 약동학에 영향을 미치지 않았으므로, CYP2C9를 저해하지 않았다. 그러나, 출혈 위험성을 증가시킬 가능성이 있으므로, 이 약과 와파린 병용투여시 주의하여야 한다.

13) CYP2B6에 의해 대사되는 약물 : 이 약은 CYP2B6의 약한 저해제이다. 건강한 피험자에서, 이 약은 CYP2B6에 의한 부프로피온의 대사체인 히드록시부프로피온의 체내 노출을 23% 감소시켰다. 따라서 이 약과 CYP2B6에 의해서만 대사되며, 치료역이 좁은 약물(예 : 사이클로포스파미드, 에파비렌즈 등)과 병용투여시 주의가 요구될 수 있다.

14) 모르핀과 기타 오피오이드

모르핀으로 치료받은 급성 관동맥증후군 환자에게 프라수그렐 및 프라수그렐 활성 대사체를 포함한 경구용 P2Y12억제제에 대한 효과가 지연 및 노출이 감소되는 현상이 관찰되었다. 이러한 상호작용은 위장관 운동성 감소와 관련될 수 있고, 다른 오피오이드에 적용될 수 있다. 임상적으로 유의미한지는 알려지지 않았으나, 이 약과 모르핀을 동시 투약한 환자에게서 이 약의 효능이 감소할 가능성을 나타내는 데이터가 제시되었다. 모르핀의 투여를 중단할 수 없으며 신속한 P2Y12 억제가 필요한 관동맥증후군 환자에게는 비경구용 P2Y12억제제 사용이 고려될 수 있다.

1) 임신 또는 수유 중인 여성에 대한 임상시험은 실시되지 않았다.

2) 임부 : 동물시험 결과 임신, 배ㆍ태자 발달, 분만 또는 수유기 발달과 관련하여 직접적으로 유해한 영향은 나타내지 않았다. 동물 생식독성 시험이 항상 사람에 대한 반응을 예상하는 것은 아니므로, 임신기간 동안 산모에 대한 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.

2) 수유부 : 사람의 유즙으로 이 약이 이행되는지는 알려지지 않았다. 동물시험 결과, 이 약이 유즙으로 이행되는 것이 확인되었다. 따라서 수유부에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 프라수그렐은 사람에 대한 1일 권장 유지 용량의 240배(mg/m2 기준)까지의 노출을 나타내는 경구 용량에서 수컷 및 암컷 랫트의 수태능에 영향을 미치지 않았다. 많은 약물이 인체내 모유로 분비되며 또한, 수유중인 유아에서 중증의 이상반응을 일으킬 수 있기 때문에 수유부에 대한 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할 것인지 약물 투여를 중단할 것인지 결정하여야 한다.

18세 이하 소아 및 청소년 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

이 약이 운전 및 기계 조작에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

75세 이상인 고령자에서 증상성 두개내 출혈과 같은 치명적인 출혈 위험성이 더 높게 보고되었다. 따라서, 75세 이상의 고령자에서 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

과량 투여시 출혈 시간 연장 및 출혈 합병증으로 악화될 수 있다. 프라수그렐의 약리 작용 회복에 대한 자료는 없다. 하지만 출혈 시간 연장의 즉각적 수정이 요구되는 경우 혈소판 수혈 및/또는 기타 혈액 제품의 수혈을 고려할 수 있다. 투석에 의해 프라수그렐 활성대사체가 제거되지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 공기와 수분을 차단하기 위하여 원래의 용기에 보관하여야 한다.

4) 정제를 분할하지 않는다.

1) 3상 임상시험에서 이 약 투여시 클로피도그렐에 비해 혈전성 심혈관 사건(심혈관 질환으로 인한 사망, 치명적이지 않은 심근경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중의 통합결과변수)의 발생율이 감소하였다. 이러한 차이는 주로 심근경색의 발생율 감소에 의한 것으로, 뇌졸중 및 심혈관 질환으로 인한 사망에 대해 유의한 차이가 없었다.

2) 비임상시험 결과는 안전성 약리, 반복 투여 독성, 유전독성, 발암성 또는 생식독성시험들에 근거하였을 때 특별한 위험을 나타내지 않는다. 비임상시험에서 이 약의 영향은 사람에서의 최대 노출수준을 훨씬 초과하는 것으로 간주되는 노출에서만 관찰되었고, 임상적 사용과 관련이 거의 없었다.

3) 랫드와 토끼에 대한 배태자 발달 독성 시험 결과 프라수그렐로 인한 기형의 증거는 없었다. 모체의 체중 및/또는 사료 소비량에 영향을 미치는 매우 높은 용량에서(mg/m2에 근거하였을 때 사람에 대한 1일 권장 유지 용량의 240배 초과), 자손의 체중이 약간 감소하였다(대조군에 비해). 랫드에 대한 출생 전후 생식독성시험에서 모체에 투여한 결과, mg/m2에 근거하였을 때 사람에 대한 1일 권장 유지 용량의 240배까지의 노출에서 자손의 행동 또는 생식 발달에 대한 영향은 없었다.

4) 랫드에 2년 동안 100 mg/kg/day까지 경구투여한 결과, 프라수그렐과 관련된 종양은 관찰되지 않았다. (사람에서의 활성 및 주요 순환 대사체에 대한 혈장 노출에 근거로 볼 때, 사람에 대한 권장 치료 노출 수준의 75배 이상까지 프라수그렐을 노출시킨 것에 해당함.) 2년간 고용량(사람에 대한 노출 수준의 75배 초과)에 노출시킨 마우스에서 종양의 발생율이 증가하였으나(간세포 선종), 이는 프라수그렐로 유도된 효소에 의한 2차적 영향으로 간주되었다. 설치류에서 간 종양과 약물에 의한 효소 증가와 상관성은 문헌에 이미 보고되어 있어, 마우스에서 관찰된 프라수그렐 투여시의 간 종양 증가는 사람에 대한 위험과 관련이 없을 것으로 판단된다.