일본 다케다제약이 2023년 11월, 선천성 혈전성 혈소판감소성 자반증(Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, cTTP) 치료제로 미국에서 허가받은 ‘애드진마’(Adzynma, 재조합 ADAMTS13-krhn, 개발코드명 TAK-755)가 치료 도중 1명의 소아 환자 사망자가 발생함에 따라 미국 식품의약국(FDA)가 진상 조사에 나섰다.

FDA는 안전성 공고를 통해 애드진마로 치료받은 cTTP 환자들에서 중화항체가 생성됐으며 환자 1명이 사망했다는 시판 후 보고를 접수했다고 지난 21일(미국 현지시각) 발표했다. 약제에 대한 중화항체가 발생했다는 것은 약제에 대한 면역반응이 일어나 약효가 감퇴될 수 있고, 한편으로는 과도한 면역반응으로 환자의 심신이 고달파질 수 있다는 의미다.

cTTP는 ADAMTS13 프로테아제 결핍으로 인해 발생하는 만성적, 쇠약성 혈액응고장애로 자반증의 초희귀 하위 유형이다. 혈소판감소증, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 두통, 복통 등 급성 증상, 쇠약성 만성 증상 등을 보인다. 급성 혈전성 혈소판감소성 자반증은 치료하지 않을 경우 사망률이 90%를 넘는다. 애드진마는 최초이자 유일한 재조합 ADAMTS13 효소 대체요법제다. 예방 목적 또는 필요 시(on-demand) 사용하는 효소 대체요법제다. 이 약은 자연 상태의 아미노산 서열과 변이 서열 등 두 가지 유형의 재조합 ADAMTS13 효소로 구성돼 있다.

사망 환자는 애드진마를 투여하기 이전에 신선(fresh) 동결혈장(FFP)에 중증 알레르기 반응을 보인 것으로 나타났다. 또 앞서 신경계 증상들이 진행됐고, 애드진마로 예방적 치료를 개시한 후 약 10개월이 경과한 시점에서 ADAMTS13 효소의 활성을 억제하는 중화항체들이 확인됐다. 

ADAMTS13에 대한 중화항체가 확인됐지만, FDA는 현재 사용되는 검사법으로는 재조합 ADAMTS13에 대한 중화항체와 내인성 ADAMTS13에 대한 중화항체를 구별할 수 없다고 언급했다.

현재 미국에서 통용되고 있는 ‘애드진마’의 처방정보에는 ‘경고‧주의사항: 면역성’ 부분에서 치료를 개시한 후 중화항체들이 나타날 잠재적 위험성을 언급한 정보가 삽입돼 있다. 또 의료인과 상담해 ADAMTS13 효소의 활성을 억제하는 저해물질들이 나타났는지 유무를 혈액검사를 통해 모니터링하도록 하는 지시사항이 삽입돼 있다. 하지만 지금까지 cTTP 환자를 대상으로 진행된 일련의 임상시험에서 중화항체들의 발생은 보고되지 않았다. 현재 사용설명서에는 시판 후 조사에서 치명적인 경우를 포함해 위중한 결과들과 관련한 중화항체가 발생 사례 보고 내용은 포함돼 있지 않다. 

FDA는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 사례들을 포함해 애드진마를 사용한 치료를 진행한 후 위중한 결과로 이어진 중화항체 발생 위험성을 조사하고 있다. 문제가 발견되면 필요한 규제 조치가 나올 것으로 예상된다. 

이번 FDA 발표 후 다케다는 “우리의 최우선 순위는 환자의 건강과 안전으로, 환자 사망 소식에 깊은 유감을 표한다”며 “지난 7월에 이번 사고를 인지한 이후부터 지속적인 업데이트를 제공하고 있다. 철저한 평가를 실시한 결과 애드진마의 사용과 환자 사망 간의 인과관계가 확인되지 않았으며, 현재로서는 애드진마의 전반적인 유익성/위험성 프로파일에 변경사항이 없다”고 설명했다.