미국 매사추세츠주 캠브리지의 뉴베일런트(Nuvalent, 나스닥 NUVL)는 ALK(역형성 림프종 인산화효소) 양성 폐암 치료제 후보물질인 넬라달킵(neladalkib)의 글로벌 1/2상 임상시험 ‘ALKOVE-1’에서 도출된 긍정적인 톱라인 데이터를 17일(현지시각) 발표했다.

넬라달킵은 1세대, 2세대, 3세대 ALK 억제제에 내성을 보이는 종양, 특히 G1202R과 같은 단일 또는 복합 치료로 유발된 ALK 돌연변이를 가진 종양에서도 활성을 유지하도록 설계된 새로운 뇌 투과성, 선택적 ALK 억제제다. 

ALKOVE-1은 이전에 TKI 치료를 받은. 진행성 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 및 기타 고형암 환자를 대상으로 진행 중인 1/2상 임상시험이다. 글로벌 단일군, 다중 코호트, 라벨 공개 방식의 2상 부분은 넬라달킵의 2상 권장 용량(RP2D)의 유효성과 안전성을 평가했다.

핵심 1차 분석 집단은 맹검독립적중앙검토(BICR)에 의해 측정 가능한 질병을 갖고 있고 이전에 TKI 치료를 받은 적이 있는 진행성 ALK 양성 비소세포폐암 환자 253명으로 구성됐다. 환자들은 이전에 평균 3차 치료를 받았고 51%는 화학요법을 받은 적이 있었다.

환자의 78%는 이전에 2개 이상의 ALK TKI를 투여받았고 이 중 91%는 화이자의 3세대 ALK 억제제인 롤라티닙(Lorlatinib, 국내 제품명 ‘로비큐아정’)을 투여받았다. 전체 TKI 치료 경험 환자군 중 25%(253명 중 63명)는 롤라티닙 치료를 받은 적이 없었다.

임상 결과 1차 분석 집단에서 객관적반응률(ORR)은 31%(253명 중 79명)로 집계됐다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석에서 반응이 최소 12개월, 18개월 이상 지속될 환자 비율은 각각 64%, 53%로 추정됐다.

이전에 TKI 치료를 받았지만 롤라티닙을 투여받은 적이 없는 하위 집단에서는 객관적반응률이 46%(63명 중 29명)였고 반응이 최소 12개월, 18개월 이상 지속될 환자 비율은 각각 80%, 60%로 추정됐다.

또 넬라달킵은 두개내 반응(폐암암의 뇌전이)과 질병 진행의 주요 요인인 ALK 내성 돌연변이를 해결할 수 있음을 입증했다. 측정 가능한 중추신경계(CNS) 병변이 있는 환자들에서 두개내 ORR은 1차 분석 집단의 경우 32%(92명 중 29명)였고 롤라티닙을 투여받은 적이 없는 하위집단의 경우 63%(24명 중 15명)였다.

ALKOVE-1 임상시험에서 넬라달킵은 ALK 선택적 억제, TRK(tropomyosin receptor kinase, 트로포미오신 수용체 키나제) 보존성(억제하지 않는) 설계와 일치하는 전반적으로 내약성이 양호한 안전성 프로파일을 보였다. TRK는 뇌내 신경시스템 유지에 필수적인데 이를 억제하면 어지럼증, 운동실조증, 체중증가, 식욕증가, 이상감각(저림, 무감각), 인지교란(섬망), 어눌함, 미각실조증, 치료중단에 따른 각종 통증 등의 부작용을 초래하므로 이를 보존하는 게 바람직하다. 

치료 관련 이상반응으로 인한 용량 감량은 환자의 17%에서 발생했고 치료 관련 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자 비율은 5%로 낮은 편이었다.

전체 환자의 15% 이상에서 나타난 흔한 이상반응은  알라닌 아미노전이효소 증가(47%), 아스파르트산 아미노전이효소 증가(44%), 변비(28%), 미각이상(23%), 말초부종(18%), 기침 및 메스꺼움(각각 16%)이었다. 트랜스 아미노전이효소 상승에 따른 부작용은 저등급, 일시적이었고 용량을 감량하거나 복약을 중단하면 가역적으로 회복됐다. 향후 이에 대한 강화된 모니터링과 신속한 용량조절이 필요할 것으로 보인다. 

미국 하버드대 부설 다나파버암연구소의 앨리스 쇼(Alice T. Shaw) 박사는 “이러한 고무적인 톱라인 데이터는 넬라달킵이 ALK 양성 폐암에 대한 새롭고 차별화된 치료 옵션이 될 수 있음을 보여주며 지속적인 임상적 혜택을 제공하면서 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 부작용 위험은 줄일 수 있음을 시사한다”고 설명했다. 

넬라달킵이 승인될 경우 시장에서 화이자의 로비큐아(미국 제품명 로브레나)와 직접 경쟁하게 될 것으로 예상되고 있다.

뉴베일런트는 ‘이전에 TKI를 투여받은 적이 없는’ 진행성 ALK 양성 비소세포폐암 환자에 대한 ALKOVE-1 임상시험의 ‘탐색적 코호트’에서도 고무적인 예비 데이터가 나왔다고 소개했다. 예비 ORR은 86%(44명 중 38명)였고 측정 가능한 두개내 병변(뇌전이암)이 있는 환자에서 두개내 ORR은 78%(9명 중 7명)였다.
 

한편 뉴베일런트는 ‘이전에 TKI를 투여받은 적이 없는’ ALK 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 넬라달킵을 평가하는 글로벌 3상 ‘ALKAZAR’ 임상시험을 중이다.

넬라달킵은 이전에 2개 이상의 ALK 티로신 키나제 억제제로 치료를 받은 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자를 치료하기 위한 혁신치료제 및 희귀의약품으로 미국에서 지정받았다. 

뉴베일런트는 미국 식품의약국(FDA)과의 신약허가신청(NDA) 사전 미팅에서 이번 데이터에 대해 논의할 계획이다. 조만간 개최될 의학 학술대회에서 상세한 연구 결과를 발표할 예정이다.

뉴베일런트의 제임스 포터(James Porter) 최고경영자는 “우리는 이 정밀 표적치료제를 가능한 조속하게 환자들에게 제공하는 데 집중하고 있다”며 “FDA와 이번 핵심 데이터에 대해 논의하고 TKI 치료 경험이 있는 진행성 ALK 양성 비소세포폐암 환자에 대한 넬라달킵의 잠재적 허가 경로에 대해 조율할 수 있길 기대한다”고 밝혔다.