미국 식품의약국(FDA)이 특정 유전자 돌연변이를 가진 급성 골수성 백혈병(AML) 환자를 위한 치료제 신약을 승인했다.

미국 캘리포니아주 샌디에이고의 쿠라온콜로지(Kura Oncology)와 일본 쿄와기린은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 감수성 NPM1(nucleophosmin1) 돌연변이를 갖고 있고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 성인 환자의 치료제 ‘콤지프티’(Komzifti, 성분명 지프토메닙 ziftomenib)를 승인받았다고 13일(미국시각) 발표했다.

신약은 재발성 또는 불응성 NPM1 변이 AML 성인 환자에서 1일 1회 투여로 깊은 반응을 유도했고 잠재적 계열 내 최고의 안전성 프로파일을 입증했다. 이 적응증으로 승인된 최초이자 유일한 1일 1회 경구용 메닌(Menin-MLL 또는 KMT2A) 억제제다.

NPM1 변이 AML 신약 ‘콤지프티’

이번 승인은 재발성 또는 불응성 NPM1 돌연변이 급성 골수성 백혈병 환자 112명을 대상으로 콤지프티의 안전성 및 유효성을 평가한 핵심 임상시험 ‘KOMET-001’ 1/2상의 데이터를 근거로 이뤄졌다.

임상 결과 완전관해(CR) 및 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CR with partial hematologic recovery, CRh)에 도달한 환자 비율이 21.4%로 집계됐다.

CR+CRh 지속기간 중앙값은 5.0개월이었고 CR+CRh에 도달한 환자들의 첫 반응까지의 기간 중앙값은 2.7개월(0.9~15개월)이었다. CR+CRh에 도달한 환자의 88%는 치료 시작 후 6개월 이내에 관해에 도달했다.

콤지프티 처방 정보에 포함된 이 데이터는 최근 미국 임상종양학회지(Journal of Clinical Oncology)에 게재된 연구 결과와 전반적으로 일치했다.

피험자의 20%에서 나타난 가장 흔한 이상반응은 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 병원체가 확인되지 않은 감염, 칼륨 감소, 알부민 감소, 알라닌 아미노전이효소 증가, 나트륨 감소, 크레아티닌 증가, 알칼리인산분해효소 증가, 출혈, 설사, 오심, 피로, 부종, 세균감염, 근골격계 통증, 빌리루빈 증가, 칼륨 증가, 분화증후군, 가려움증, 열성 호중구감소증, 아미노전이효소 증가였다.

콤지프티 제품설명서에는 분화증후군(differentiation syndrome) 발생 위험에 대한 박스 경고문이 포함된다. 이는 분화를 회복시키는 기전을 가진 약물의 잘 알려진 부작용이다. 이 증후군은 약물에 반응하는 백혈병 세포에서 대량의 사이토카인이 빠르게 방출돼 전신 염증반응을 유발한다. 그 증상으로 발열, 체중 증가, 호흡곤란, 체액축적(부종), 저혈압, 신부전 등이 나타난다.

임상시험에서 환자의 26%(112명 중 29명)에서 분화증화군이 나타났다. 전체 환자의 13%에서 3급이었고 2명은 치명적이었다. 콤지프티 단일요법은 25%에서 나타났다. KMT2A-재배열(rearranged) AML 환자 39명 중에 4명이 치명적이었다. 

콤지프티는 임상적으로 의미 있는 약물 상호작용이 없으며 이 덕분에 QTc 간격 연장을 유발하는 치료제 등과의 병용 투여가 용이할 수 있다.

임상시험에서 3등급 이하의 QTc 간격 연장은 환자의 12%에서 발생했고 4등급 또는 5등급 QTc 간격 연장은 보고되지 않았다. 모든 원인에 의한 QTc 간격 연장은 65세 이상 환자 70명 중 10%에서 발생했다.

NPM1 돌연변이는 급성 골수성 백혈병에서 가장 흔한 창시자(founder) 돌연변이 중 하나로 전체 사례의 약 30%에서 발생한다. 역사적으로 NPM1 돌연변이 급성 골수성 백혈병 환자의 약 20%는 1차 치료에 반응하지 않는다. 반응을 보인 환자 중 70%는 3년 이내에 재발하며 대부분은 12개월 이내에 재발한다.

조기 재발과 재발할 때마다 감소하는 생존율로 인해 지속적인 관해를 제공할 수 있는 치료법이 시급히 필요한 상황이다.

현재 콤지프티는 NPM1 돌연변이, KMT2A 전좌(translocation: 전좌는 재배열의 한 종류), FLT3 돌연변이를 지닌 급성 골수성 백혈병에 대한 1차 치료제로도 개발되고 있으며 다른 승인된 치료제들과의 병용을 통해 질병 초기 단계의 광범위한 환자들에게 혜택을 제공할 잠재력을 갖고 있다.

쿠라온콜로지의 트로이 윌슨(Troy Wilson) 이사회 의장 겸 최고경영자는 “콤지프티는 효과적인 치료 옵션이 부족한 환자 집단을 위해 강력한 효능, 우수한 안전성 프로파일, 병용 가능성, 편리한 1일 1회 경구 투여를 결합했다”며 “이러한 특징은 콤지프티가 승인된 적응증에서 선호되는 메닌 억제제로 자리 잡을 잠재력이 있음을 보여준다”고 강조했다.

이어 “파트너사인 쿄와기린과 함께 AML 치료 전반에 걸쳐 콤지프티 개발을 진전시키기 위해 노력하고 있고 콤지프티의 계열 내 최고의 프로파일은 병용요법 및 초기 치료 단계에서 더욱 큰 효과를 발휘할 수 있는 잠재력을 지니고 있다”고 강조했다. 

쿄와기린의 최고의학책임자 야마시타 다케요시(Takeyoshi Yamashita) 부사장은 “많은 환자들이 심각한 질병 진행과 제한적인 치료 옵션에 직면하는 AML에서는 콤지프티 같은 표적 치료제의 발전이 중요한 진전을 나타내며 기존 치료 표준을 변화시킬 잠재력을 제시한다”며 “쿠라온콜로지와 협력해 이 중요한 치료제를 환자와 그 가족들에게 제공하게 돼 자랑스럽다”고 말했다.

양사는 2024년 11월에 콤지프티의 개발 및 상업화를 위한 글로벌 전략적 제휴를 맺었다. 쿠라는 미국 내 개발, 인허가, 영업 전략을 주도하고 콤지프티 제조를 담당한다. 미국 내 일부 영업 활동을 쿄와기린과 공동 수행할 예정이다. 미국 외 전 세계에서는 쿄와기린이 콤지프티의 개발, 인허가, 상업화 전략을 주도하고 상업화를 담당한다.

콤지프티는 미국 뉴욕의 신댁스파마슈티컬스(Syndax Pharmaceuticals, 나스닥 SNDX)의 ‘레부포지’(Revuforj, 성분명 레부메닙 Revumenib)와 직접 경쟁하게 될 예정이다. 레부포지는 지난달 24일에 FDA로부터 재발성 또는 불응성 NPM1 변이 급성 골수성 백혈병 환자를 위한 최초의 경구용 메닌 억제제로 적응증을 확대 승인받았다. 

레부포지는 2024년 11월, KMT2A 유전자(KMT2A) 재배열 동반 AML 치료제로 첫 승인받았으며, NPM1 변이 AML 적응증까지 가진 것은 FDA 사상 최초다. 두 유형의 적응증으로 레부포지는 전체 AML의 최대 37%를 커버할 수 있게 됐다. 

레부포지의 완전관해(CR)와 부분 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CRh)에 도달한 피험자들의 비율을 보면 23.1%(65명 중 15명)로 집계됐다. 완전관해 또는 CRh에 도달할 때 소요된 기간의 중앙값은 2.8개월, 완전관해 또는 CRh가 유지된 기간의 중앙값은 4.5개월로 집계됐다. 

레부포지는 1일 2회 복용하는 약물이며 처방 정보에 QTc 연장 및 토르사드 데 포인트(Torsades de Pointes) 위험에 대한 박스 경고문이 포함됐다는 점에서 콤지프티와 차이가 있다. 이를 고려하면 콤지프티가 안전성 및 편의성 면에서 다소 경쟁 우위를 확보할 것으로 전망된다.