스위스 제약사 로슈의 BTK(브루톤 티로신 키나제) 억제제 신약후보물질 페네브루티닙(Fenebrutinib)이 2건의 다발성경화증(MS) 임상 3상 시험에서 전례가 없는 긍정적인 결과를 나타냈다.

로슈는 재발형 다발성경화증(relapsing multiple sclerosis, RMS) 환자를 대상으로 3상 시험 2건(FENhance 1, FENhance 2) 가운데 ‘FENhance 2’가 1차 평가지표를 충족했다고 10일(현지시간) 발표했다.

FENhance 1 및 2 임상시험에는 재발형 다발성경화증 성인 환자 1497명이 등록됐고 1일 2회 경구 투여하는 페네브루티닙 치료군 또는 1일 1회 경구 투여하는 테리플루노마이드(teriflunomide, 제품명 ‘오바지오’) 치료군으로 1대1 비율로 무작위 배정됐다.

페네브루티닙은 최소 96주의 치료 기간 동안 1차 평가지표인 연간 재발률(ARR)을 테리플루노마이드 대비 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

주요 2차 평가지표로는 △24주 동안 확인된 장애 진행 발생까지에 걸리는 소요시간( nset of composite 24-week confirmed disability progression, cCDP24) △12주 동안 확인된 장애 진행(12-week confirmed disability progression, CDP12) △24주 동안 확인된 장애 진행(24-week confirmed disability progression, CDP24) 등이 설정됐다. 

이중맹검 치료 기간 이후 환자들은 공개 연장 단계에 참여할 수 있으며 이 단계에서는 모든 환자들이 페네브루티닙 치료를 받게 된다.

아울러 로슈는 1차 진행형 다발성경화증( primary progressive multiple sclerosis, PPMS) 성인 환자 985명을 대상으로 페네브루티닙과 PPMS에 유일하게 승인된 정맥주사제 ‘오크레부스’(Ocrevus, 성분명 오크렐리주맙 Ocrelizumab, 항 CD20 항체)를 비교 평가한 3상 ‘FENtrepid’ 임상시험에서도 1차 평가지표를 충족했다고 설명했다.

페네브루티닙은 최소 120주의 치료 기간에 1차 평가지표에서 오크렐리주맙 대비 비열등한 것으로 나타났다. 1차평가지표는 12주 동안에 복합 확진 장애 진행이 시작되기까지 소요되는 시간(onset of 12-week composite confirmed disability progression, cCDP12)이었다. 

cCDP는 확장 장애 상태 척도(Expanded Disability Status Scale, EDSS)로 측정한 종합 기능 장애, 시간제한 상태에서 25피트 보행에 걸리는 도보 속도(T25FW), 9홀 페그 테스트( nine-hole peg test, 9HPT)로 측정한 상지 기능 등 3가지 장애 측정 항목을 통합해 산출한다. 이 포괄적인 복합 평가변수(cCDP)는 EDSS만 사용하는 것보다 민감도가 높아 장애의 추가되는 일면을 더 일찍 포착할 수 있다. 주요 2차 평가지표로는 △24주 복합 확진 장애 진행(cCDP24)에 나타나기까지 걸리는 소요 시간 △12주 확진 장애 진행(CDP12), △24주 확진 장애 진행(CDP24) 등이 포함된다.

오크렐리주맙 대비 페네브루티닙의 수치적 이점은 24주차부터 확인됐고 관찰 기간 동안 지속됐다. 두 임상시험에서 간(肝) 안전성은 기존 페네브루티닙 연구 결과와 일관됐다. 현재 추가적인 안전성 데이터 평가가 진행 중이다.

이들 임상시험 전체 데이터는 향후 의학 학술대회에서 공유될 예정이다. 두 번째 RMS 3상 ‘ FENhance 1’의 결과는 내년 상반기에 도출될 예정이다. 로슈는 모든 임상 데이터를 검토하고 각국 보건당국에 허가 신청을 추진할 계획이다.

페네브루티닙은 B세포와 미세아교세포로 알려진 면역체계의 세포를 표적으로 한다. B세포를 표적으로 삼아 재발을 유발하는 급성 염증을 조절하는데 도움을 주며, 뇌 내부의 미세아교세포를 표적으로 삼아 장기적인 장애 진행을 촉진하는 것으로 여겨지는 만성 손상을 해결할 수 있다. 페네브루티닙은 비공유결합 BTK 억제제이며 높은 효능, 선택성, 가역성을 갖도록 설계했다.

이러한 설계 덕분에 전신에 작용할 수 있으며 만성 염증을 표적으로 하면서 혈액뇌장벽을 통과하고 중추신경계(CNS)에 도달할 수 있다.

로슈의 최고의학책임자 겸 글로벌 제품개발 총괄 레비 개러웨이(Levi Garraway) 박사는 “페네브루티닙은 재발형 다발성경화증에서 재발 횟수를 상당히 감소시켰고. 1차 진행형 다발성경화증에서는 장애 진행을 늦춘 것으로 나타났다”고 말했다. 그는 “이런 전례 없는 결과는 페네브루티닙이 RMS 또는 PPMS 환자를 위한 최초의 고효능 경구 치료제로서 질환 내 최고의 치료제가 될 수 있음을 보여준다”고 강조했다.  스위스 제약사 로슈 로고 한편 다발성경화증을 겨냥한 BTK 억제제로 사노피의 톨레브루티닙(tolebrutinib)은 미국 식품의약국(FDA)으로 승인 심사를 받고 있지만 지난 9월 말 승인 결정이 3개월 미뤄졌다. 재발성 다발성경화증에 대한 두 건의 임상시험이 1차 평가지표를 충족하지 못했다. 다른 경쟁사들과 마찬가지로 간 안전성 문제가 제기됐다. 사노피는 재발하지 않는 ‘2차 진행성 MS’에 대한 적응증 승인을 추진하고 있다. 사노피는 2020년에 프린시피아바이오파마(Principia Biopharma)를 37억달러에 인수하면서 톨레브루티닙을 확보했다. 

독일 머크는 2건의 재발성 다발성경화증 임상에서 BTK 억제제 에보브루티닙(evobrutinib)가 오바지오(Aubagio, Teriflunomide, 재발형 다발성경화증 1차 치료제)를 앞지르지 못하자 개발을 중단했다.

미국 바이오젠(Biogen)은 2023년에 BTK 경쟁에서 철수했지만, 제나스바이오파마(Zenas BioPharma)는 바이오젠이 폐기한 오렐라브루티닙(orelabrutinib)을 지난 10월 1억달러를 들여 전권을 인수했다.

노바티스는 재발성 및 2차 진행성 다발성경화증(secondary progressive MS)에 대해 3상을 진행 중이 자체 신약후보인 ‘레미브루티닙’(Remibrutinib)을 보유하고 있다.