존슨앤드존슨이 올해 1월 13일, 146억달러를 들여 인수한 인트라셀룰러테라피즈를 인수할 때 주목한 결정이 주효했다. 존슨앤드존슨은 카플리타(CAPLYTA, 루마테페론 lumateperone, 카플라이타, 캡라이타 등 발음 다양)가 6일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA)으로부터 주요우울증(MDD) 적응증을 추가로 승인받았다고 밝혔다.

미국에서만 주요우울증 환자 수가 3000만명(성인은 2100만명)을 넘어서기 때문에 이번에 그토록 탐내던 적응증을 승인받아 조만간 블록버스터 반열에 오를 것으로 보인다.  

카플리타는 2019년 12월 FDA로부터 성인 조현병 치료제로 처음 승인받았다. 이어 2021년 12월에는 양극성장애 I형 및 II형의 우울증 에피소드 치료제로 단독요법 및 리튬, 발프로산과 병용요법 모두에 대해 승인받았다.

우울증 환자의 3분의 2는 1차 치료로 관해에 도달하지 못하는데, 카플리타는 기존 치료제로 효과를 보지 못한 주요우울증에 처방된다. 

인트라셀룰러의 최고의학책임자인 수레쉬 두르감(Suresh Durgam) 박사는 “카플리타를 추가 치료제로 사용하면 환자가 현재 복용 중인 항우울제에서 얻는 효과를 유지하면서도 증상을 더욱 완화하는 데 도움이 될 수 있다”고 설명했다. 

이번 승인은 Study 501, Study 502 등 2건의 3상, 글로벌, 이중맹검, 위약대조 방식의 임상시험에서 나온 긍정적인 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 두 임상시험 모두 1차 및 주요 2차 평가지표를 충족했다. 경구 항우울제에 카플리타 또는 위약을 병용하는 비교임상에서 카플리타 병용요법은 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. MADRS) 및 임상 글로벌 인상 척도-중증도 지수(Clinical Global Impression Scale-Severity index, CGI-S) 총점 기준으로 통계적, 임상적으로 유의미하게 증상을 개선했다. 

CAPLYTA와 위약 간의 총 MADRS 점수 차이는 6주차에 Study 501(-4.9점, 효과 크기 0.61)과 Study 502(-4.5점, 효과 크기 0.56) 등이었다. 위약과의 차이는 연구 501에서는 1주차, 연구 502에서는 2주차에 각각 나타났다. 

주요 2차 평가지표인 기준선 대비 총 CGI-S 점수 평균 변화의 유의미한 감소는 6주차에 Study 501(-0.7점, 효과 크기 0.67)과 Study 502(-0.5점, 효과 크기 0.51)로 나타났다. 

중추적 임상시험에서 카플리타의 안전성 프로파일은 조현병 및 양극성 우울증 I형과 II형 적응증에 대한 기존 임상 데이터와 일치했다. 새로운 안전성 문제는 발견되지 않았다. 체중 증가, 대사변화(지질 및 혈당 수치), 정좌불능증(akathisia) 및 불안(안절부절 못함)은 위약과 유사했다. 성 기능 부작용 보고는 흔하지 않았다. 카플리타의 가장 흔한 부작용으로 는 졸음, 현기증, 메스꺼움, 구강건조, 피로감, 설사 등이었다.

아울러 6개월간 진행된 공개 확장 연구에서는 카플리타를 복용한 주요우울증 환자의 80%가 반응을 보였다. 더 중요한 것은 65%가 우울증에서 완치로 판명됐다.

카플리타는 2024에 6억8000만달러의 매출을 올렸다. 이 정도면 2019년 승인 이후 상업적, 임상적으로 성공을 거둔 편이지만 이번 주요우울증 추가 승인으로 매출이 승천할 기회를 얻었다. 주요우울증은 양극성장애 치료제 시장의 최소 3배에 달하는 규모를 자랑하기 때문이다. 하지만 경쟁 분위기는 주요우울증이 훨씬 뜨겁다. 

존슨앤드존슨(J&J) CEO인 호아킨 두아토(Joaquin Duato)는 최근 투자자들과의 분기 실적 발표 컨퍼런스콜에서 카플리타가 결국 연매출 50억달러를 달성할 것이라고 예상했다. 그는 “향후 10년 동안 애널리스트들의 예상을 뛰어넘는 카플리타의 매출 성장세가 더욱 공고해질 것으로 기대한다”고 밝혔다.

최근 몇 년 동안 J&J는 케타민(ketamine) 기반 비강 스프레이 ‘스프라바토’(Spravato)를 통해 MDD 시장을 기존의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 넘어선 수준으로 끌어올리는 데 핵심적인 역할을 해왔다. 스프라바토는 2019년 3월 처음 승인받을 당시 경구 항우울제의 후기 단계 보조제(경구 항우울제와 병용요법, 저항성 우울증 치료제)로 승인됐다. N-메틸 D-아스파레이트(NMDA) 수용체 길항제인 스프라바토는 올해 1월 ‘최소 두 가지 이상의 경구 항우울제에 반응이 불충분한 성인 MDD 환자를 위한 단독요법으로 사용할 수 있는’ 주요우울증 치료제로 승격됐다. 

카플리타는 이미 허가된 조현병 및 양극성장애(1형 및 2형) 관련 우울증을 포함해 총 4가지 적응증을 보유하게 됐다. 이미 조현병 치료제로 광범위하게 허가되어 있지만, J&J는 캐플리타는 조현병 재발 예방 목적으로 허가 범위를 확대하기 위해 올해 8월 3일 적응증 추가 신청을 FDA에 제출했다. 

카플리타의 작용 기전은 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만, 주로 중추신경계의 세로토닌 (5HT 2A) 수용체와 도파민(D2) 수용체에 대한 이중 복합적인 길항 작용을 통해 약효를 내는 것으로 알려져 있다. 도파민(D2) 수용체보다 세로토닌 (5HT 2A)에 대한 결합 친화도가 약 60배 높기 때문에 양극성 우울증에 더욱 효과가 좋을 것으로 예상된다. 

하지만 카플리타의 경쟁약으로는 적어도 3가지 약물이 먼저 대기하고 있다. 저항성(난치성) 주요우울증 치료제로는 액솜(Axsome)이 2022년 8월에 ‘오벨리티’(Auvelity, 라는 속효성 경구용 NMDA 약물을 FDA로부터 승인받았다. 이 약은 덱스트로메토르판(dextromethorphan HBr)과 부프로피온(bupropion HCl) 복합제로, 60여 년 만에 새로운 기전(NMDA 수용체 길항제)으로 승인된 경구용 항우울제로 주목받았다.

또 파브르크레이머파마슈티컬스(Fabre-Kramer Pharmaceuticals)는 2023년 9월 22일에 FDA로부터 계열 최초의 세로토닌 1A 수용체 작용제 항우울제 ‘엑수아’(Exxua 성분명 gepirone)를 승인받았다. 이는 기존의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)와는 다른 방식이다. 체중 증가나 성기능 장애와 같은 일반적인 항우울제의 부작용이 적은 것으로 알려져 있다. 서방형 정제로 하루 한번 복용한다. 

애브비 역시 ‘브레일러’(Vraylar 성분명 카리프라진, Cariprazine)이란 우울증 치료제를 내놓았다. 조현병, 양극성장애, 주요우울장애 등의 치료에 사용되는 비정형 항정신병 약물로, 도파민 및 세로토닌 수용체에 작용해 정신질환 증상을 완화하는 데 도움을 주는 약이다. 

이들 3가지 약은 모두 국내에서 출시되지 않았. 다만 2020년 3월, 환인제약이 브레일러의 원개발사인 헝가리 제약사 게데온리히터(Gedeon Richter)로부터 국내 독점 개발 및 판매 권한을 획득하고 국내 임상시험을 마쳤다. 이르면 연내나 내년 초에 허가가 나올 것으로 예상된다.