김지윤 가톨릭대 의대 약리학교실 교수팀이 PI3K 유전자 변이 표적 폐암 표적항암제의 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시했다. 암세포가 이 표적항암제에 대해 ‘자가포식’으로 버티는데 자가포식을 억제함으로써 항암제 내성을 파괴하고, 암세포에 대한 살상력을 높이는 것이다. 

연구팀은 ‘자가포식’(Autophagy, 세포가 스스로 손상된 성분을 분해·재활용하는 과정)이라는 암세포의 생존 기능을 억제, 기존 표적항암제의 치료 효과를 극대화하는 병용 요법을 개발했다고 30일 밝혔다. 

전체 폐암의 85%를 차지하는 비소세포폐암(NSCLC)은 국내외에서 사망률이 가장 높은 암 가운데 하나다. 최근에는 암세포의 특정 유전자 이상을 겨냥하는 표적항암제가 등장하면서 치료의 패러다임이 바뀌었지만, 치료 도중 약물이 듣지 않게 되는 내성 문제가 여전히 큰 걸림돌로 남아 있다.

연구팀은 PI3K 유전자 변이(Phosphoinositide 3-kinase, 암세포의 성장과 생존에 관여하는 신호전달 유전자 변이)를 가진 폐암 환자에게 사용되는 표적치료제 ‘알펠리십’에 주목했다. 이 약은 암세포의 성장 신호를 차단해 세포 증식을 막지만, 암세포는 이를 피하기 위해 ‘자가포식’이라는 생존 전략을 활성화시켜 스스로를 보호한다. 즉 약물이 공격하면 암세포가 스스로 내부를 ‘정리’해 버티는 것이다. 

연구팀은 이 ‘방패’ 역할을 하는 자가포식을 제거하기 위해, 이미 말라리아 치료제로 널리 사용되어 안전성이 입증된 ‘자가포식 억제제’(클로로퀸)를 병용 투여했다. 그 결과, 세포실험과 동물실험에서 클로로퀸과 알펠리십을 함께 투여했을 때 암세포의 사멸(Apoptosis, 세포가 스스로 죽는 현상)이 단독 투여보다 크게 증가했고, 종양의 성장과 전이도 눈에 띄게 억제되는 사실을 확인했다.

이번 연구는 암세포의 생존 방식을 ‘공격’과 ‘방어’의 관점에서 과학적으로 분석하고 그에 알맞은 항암 전략을 제시한 데 의미가 있다. 표적항암제인 알펠리십이 암세포의 핵심 신호를 공격하는 ‘공격수’라면, 자가포식은 이를 막아내는 ‘방패’에 해당한다. 연구팀은 이 방패를 자가포식 억제제(클로로퀸)로 먼저 무력화시킨 뒤, 표적항암제(알펠리십)로 결정타를 가하는 ‘이중 공략 전략(Dual targeting strategy)’을 제시했다. 이러한 접근법은 PI3K 유전자 변이를 가진 폐암뿐 아니라, 다른 암에서도 내성을 극복할 수 있는 새로운 방향으로 발전할 가능성을 열었다.

이번 연구는 약물 재창출(Drug repurposing)의 대표적 사례이기도 하다. 이는 이미 다른 질환 치료에 사용 중인 약물을 새로운 용도로 활용하는 연구 방식으로, 안전성 검증에 드는 시간을 줄이고 임상 적용 속도를 빠르게 앞당길 수 있는 게 장점다.

클로로퀸은 수십 년 동안 말라리아 치료제로 사용되어 온 약물이기 때문에, 새로운 항암제 개발에 비해 임상 진입 장벽이 낮고 실제 환자 치료로 전환될 가능성이 높다. 

연구팀은 PIK3CA 유전자 변이를 가진 환자에서 병용요법의 효과가 특히 크게 나타났음을 확인했다. 이는 유전정보에 따라 맞춤형 치료를 설계하는 정밀의료의 중요성을 다시 한 번 보여주는 성과다.

김 교수팀은 이번 전임상(Preclinical) 연구 결과를 토대로, PI3K 유전자 변이를 가진 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 알펠리십-클로로퀸 병용요법의 인간 대상 임상시험을 추진할 계획이다.

이를 통해 병용치료의 안전성과 유효성을 평가하고, 치료 효과를 미리 예측할 수 있는 바이오마커(Biomarker, 환자의 치료 반응을 예측할 수 있는 생물학적 지표)를 발굴할 예정이다. 이런 바이오마커는 환자마다 최적의 치료법을 선택할 수 있게 해주는 핵심 도구로, 향후 맞춤형 항암치료 발전에도 기여할 전망이다. 김지윤(왼쪽부터), 김진영 교수, Chandani Shrestha 박사과정생, 심병용, 채동우 교수 김지윤 교수는 “기존 표적항암제가 암세포의 성장 경로를 차단하는 ‘공격수’였다면, 암세포는 ‘자가포식’이라는 강력한 ‘방패’로 스스로를 보호해 왔다”며 “이번 연구는 클로로퀸이라는 약물로 그 방패를 먼저 제거함으로써, 항암제가 암세포를 효과적으로 공격할 수 있도록 길을 열어준 것”이라고 평가했다. 

이 연구에는 김진영 약리학교실 연구교수(공동 제1저자), Chandani Shrestha 박사과정생(공동 제1저자), 심병용 가톨릭대 성빈센트병원 종양내과 교수(공동 교신저자), 채동우 연세대 의대 약리학교실 교수(공동 교신저자) 등이 동참했다. 

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Biomedicine and Pharmacotherapy’(IF=7.5, 약리학 분야 상위 5.3%)에 게재됐다. 한국연구재단의 기초연구실지원사업 및 중견연구자지원사업과 유한양행의 지원으로 수행됐다.