바이엘의 뉴로키닌 1(NK1) 및 뉴로키닌 3(NK3) 수용체 길항제인 ‘린쿠엣’(Lynkuet, 성분명 엘린자네탄트, Elinzanetant)가 '이중' 뉴로키닌 표적치료제로는 처음으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 폐경으로 인한 중등도~중증의 안면홍조 및 야간발한 치료제로 승인받았다고 24일(현지시각) 발표했다.

린쿠엣은 시상하부의 키스펩틴/뉴로키닌B/다이노르핀(Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin, KNDy) 뉴런의 NK1 및 NK3 수용체 신호전달 길항작용을 통해 물질P(Substance P 통증 신호전달 신경전달물질) 및 뉴로키닌 B(신경내분비 기능과 신경회로 발달에 영향)를 억제해 안면홍조와 연관된 체온 조절에 관여하는 뉴런 활동을 조절할 수 있다.

아스텔라스의 연구에 따르면 폐경 전에는 에스트로겐과 뇌 화학물질인 뉴로키닌B(neurokininB, NKB) 사이에 균형이 유지돼 뇌의 특정 영역(시상하부)에 위치한 체온조절 중추를 제어한다. 하지만 폐경기로 이행되면 에스트로겐이 감소하고 균형이 깨진다. 이러한 불균형이 매우 불편한 증상인 갱년기장애에 수반되는 안면홍조, 야간발한 등 혈관운동증상(vasomotor symptoms, VMS)을 야기할 수 있다. 

린쿠엣의 권장 용량은 120mg(60mg 연질캡슐 2개)으로 1일 1회 취침 전에 복용한다.

이번 FDA 승인은 폐경으로 인한 중등도~중증의 혈관운동증상 치료를 위해 엘린자네탄트의 유효성 및 안전성을 평가한 3상 임상시험 3건(OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3)의 데이터를 근거로 이뤄졌다.

엘린자네탄트의 유효성은 폐경기 여성 796명을 대상으로 한 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 다의료기관 임상시험인 OASIS 1 및 OASIS 2의 첫 12주 동안 입증됐다.

두 임상시험의 공동 1차 유효성 평가지표는 기저치 대비 4주차 및 12주차에 주간 및 야간의 안면홍조 및 야간발한을 포함한 중등도~중증 혈관운동증상 발생 빈도 및 중증도의 평균 변화였다. 린쿠엣 투여군의 80% 이상이 26주차까지 혈관운동성 증상 빈도를 최소 50% 감소시켰다. 수면장애와 폐경 관련 삶의 질 면에서도 위약 대비 통계적으로 유의미한 개선을 보였다.

엘린자네탄트의 안전성은 1420명을 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관 임상시험 OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3에서 평가됐다. OASIS 3에서는 여성 627명을 대상으로 최대 52주 동안 엘린자네탄트 또는 위약을 투여해 장기 안전성을 평가했다. 

린쿠엣은 미국에서 다음 달에 출시될 예정이다. 린쿠엣은 올해 7월 영국에서 첫 승인을 받았고 이후 호주, 캐나다, 스위스에서도 허가받았다. 유럽연합을 포함한 다른 전 세계 시장에서도 승인 심사가 진행 중이다.

미국에서 승인된 비호르몬성 갱년기 관련 VMS 치료제로는 2013년에 갑작스럽게 승인이 나온 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 계열 항우울제인 ‘브리스델’(Brisdelle, 성분명 파록세틴 Paroxetine, Noven Pharmaceuticals가 개발했으나 2016년 Sebela Pharmaceuticals에 인수됨), 2023년 5월에 승인받은 일본 아스텔라스제약의 뉴로키닌3(neurokinin3, NK3) 수용체 길항제인 ‘베오자정’(Veozah, 성분명 페졸리네탄트 fezolinetant), 이번에 승인받은 린쿠엣 등 3개 의약품이다. 

이전에는 에스트로겐 단독요법 또는 프로게스테론과 병용요법 등 호르몬 요법이 오랫동안 혈관운동성 증상에 대한 표준치료법으로 사용돼왔다. 하지만 호르몬 기반 요법은 모든 여성에게 반드시 적합한 것은 아니며, 자궁내막암이나 유방암 등을 초래할 위험성을 갖고 있다. 

바이엘에 따르면 최대 80%의 여성이 폐경기 전환기에 안면홍조를 경험하고 있다. 이는 폐경기 전후 여성이 치료를 받는 주요 원인 중 하나다. 여성의 3분의 1 이상이 심각한 혈관운동성 증상을 경험하며, 이런 증상은 마지막 월경 후 10년 이상 지속될 수 있다.

바이엘은 2030년까지 전세계 여성 갱년기 인구가 12억명으로 늘어나고, 매년 약 4700만명의 여성이 갱년기에 접어든다고 추산했다.

이런 상황에서 바이엘의 린쿠엣은 안전성 면에서 선발 경쟁약물인 베오자보다 우위를 점할 것으로 전망된다. 베오자에는 간 손상 가능성에 대한 블랙박스 경고가 표시돼 있는 반면 린쿠엣은 이에 해당되지 않는다. 린쿠엣 임상시험에서 관찰된 가장 흔한 부작용은 두통, 피로, 현기증, 졸음, 복통, 발진, 설사, 근육경련 등이었다.

하지만 바이엘의 린쿠엣에도 주간기능장애(daytime impairment, 졸림 증상에 따른 일상활동 지장), 간 혈액검사 수치 상승, 유산 위험, 발작 병력이 있는 사람의 발작 위험 등 심각한 부작용을 유발할 수 있다는 경고문구의 붙어 있다. 바이엘은 임산부는 이 약을 복용해서는 안 된다고 덧붙였다.

종합하면 린쿠엣은 NK-1 및 NK-3 이중 길항체인 반면 베오자는 NK-3 단일 길항제다. 폐경기 증상을 빈도나 강도 면에서 린쿠엣이 더 효과적으로 억제하는 것으로 파악된다. 린쿠엣이 수면의 질을 개선할 수 있다는 연구결과를 내놓은 반면 베오자는 관련 증거가 부족하며 오히려 불면증을 부작용으로 갖고 있다. 부작용 면에서 린쿠엣은 두통, 피로가 가장 흔한 반면 상대적으로 베오자는 복통, 설사가 더 두드러진다. 간기능 악화 면에서는 베오자가 더 심각한 것으로 보도되고 있다. 약효 발현시간도 린쿠엣이 더 신속한 것으로 평가됐다. 

바이엘 제약사업부 글로벌 제품 전략 및 상업 총괄 부사장 크리스틴 로스(Christine Roth)는 “바이엘은 한 세기 이상 여성 건강 분야의 발전을 선도하기 위해 노력해 왔으며 이번에 폐경기 혈관운동증상 완화를 위한 바이엘의 첫 비호르몬 치료제 승인은 획기적인 진전을 의미한다”고 말했다. 이어 “폐경기 관리를 위해서는 개인맞춤형 접근법이 필요하며 린쿠엣은 치료 옵션의 중요한 공백을 메울 수 있다”고 말했다.

미국폐경재단(National Menopause Foundation)의 회장 겸 설립자인 클레어 길(Claire Gill)은 “여성들이 폐경으로 인한 중등도에서 중증의 갑작스러운 열감을 치료할 수 있는 선택권이 있다는 사실을 아는 것이 중요하다”며 “린쿠엣 승인은 폐경기 증상을 치료할 수 있는 여성의 선택권을 더욱 확대한다”고 말했다.