미국 뉴욕주 태리타운의 리제네론파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals, 나스닥 REGN)는 12일(현지시각) 선천성 난청 유전자 치료제 ‘DB-OTO’의 임상시험 결과를 공개하면서 연내로 신약승인신청을 할 계획이라고 발표했다.

DB-OTO는 오토페를린(otoferlin, OTOF) 유전자 변이로 인한 심한 유전성 난청을 치료하기 위한 유전자 치료제다. 세포 선택적, 비병원성 아데노관련바이러스(AAV) 벡터를 활용해 비기능성(병적) 오토페를린 단백질을 대체할 수 있는 OTOF 유전자의 작동 사본(정상적 서열)을 전달하는 것을 목표로 한다. DB-OTO를 투여하는 외과적 절차는 인공와우 이식술과 유사한 방식을 활용하며 영아에게도 사용이 가능하다. 

같은 날 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 관련 논문9DB-OTO Gene Therapy for Inherited Deafness0이 게재됐고 미국 인디애나주 인디애나폴리스에서 개최된 이비인후과‧두경부외과학회(AAO-HNSF) 연례 학술대회에서 발표됐다.

DB-OTO는 1/2상 ‘CHORD’ 임상시험에서 청력 및 어음 인지력의 극적이고 지속적인 개선 효과를 입증했다. OTOF 유전자 변이로 인해 고도 난청을 가진 소아 피험자를 대상으로 와우(달팽이관)에 DB-OTO를 단회 투여해 효과를 평가했다. 참가자 12명(생후 10개월~16세) 중 9명은 한 쪽 귀에, 3명은 양쪽 귀에 유전자 치료제를 투여받았다.

거의 모든 참가자(12명 중 11명, 치료받은 귀 15개 중 14개)는 치료 후 몇 주 내에 반응해 임상적으로 의미 있는 청력 개선을 경험했다. 24주차 평가에서 참가자 9명은 행동 순음청력검사(pure-tone audiometry, PTA)로 평가된 70dB HL 이하의 청력 역치(decibel hearing level, dB HL)에서 청력 향상을 경험하면서 1차 평가지표를 충족했다. 이 청력 역치는 일반적으로 인공와우이식이 필요하지 않고 자연적인 음향 청취가 가능한 임상적 기준에 해당한다.

특히 참가자 6명은 보조기기(보청기) 없이도 작은 소리를 들을 수 있었고 이 중 3명은 속삭임까지 감지할 수 있어 정상 청력 민감도에 도달한 것으로 나타났다.

참가자 1명은 24주 차에 1차 PTA 평가지를 충족하지 못했지만 이후 추가 개선을 보여 48주 차에 거의 정상 수준의 청력 민감도에 도달했다고 한다.

또 참가자 9명은 24주차에 90 dBn HL 이하의 청성뇌간반응(auditory brainstem response, ABR, 미소한 클릭음에 반응하는 것을 평가)을 보이며 임상시험의 주요 2차 평가지표를 달성했다.

추적관찰기간이 36주 이상(최대 72주)인 참가자 8명에서 청력 개선 효과는 안정적으로 유지되거나 지속적으로 개선됐다. 48주 이상 추적 관찰된 참가자 3명에 대해서는 언어발달도 평가했는데 모두 유의한 개선을 보였다. 이 중 1명은 시각적 단서 없이 한 음절 및 두 음절 단어를 식별할 수 있었고 소음이 있는 환경에서 멀리서 들리는 소리와 말에 반응할 수 있었다.

전체 12명의 참가자에서 외과적 절차와 DB-OTO의 내약성은 양호했고 DB-OTO와 관련된 이상반응은 보고되지 않았다. 참가자 2명에서는 중대한 이상사례가 발생했는데 1건은 인공와우 이식술 관련 합병증, 다른 1건은 최근 백신 접종과 관련된 것으로 확인됐다.

치료 도중 또는 이후 총 67건의 이상반응이 발생하거나 악화됐고 이 중 연구 참여 중단으로 이어진 사례는 없었다. 일부 참가자는 수술 후 일시적인 전정계 이상반응(안진, 오심, 어지러움, 구토)을 경험했지만 모두 완전히 해결됐다.

리제네론은 올해 말에 미국 식품의약국(FDA)과 논의를 거쳐 DB-OTO의 승인 신청서를 제출할 계획이다. DB-OTO는 FDA로부터 희귀의약품, 희귀소아질환, 패스트트랙, 첨단재생의료치료제(RMAT) 지정을 받았다. 유럽의약품청(EMA)으로부터도 희귀의약품 지정을 받았다.

미국 컬럼비아대 의과대학 이비인후과‧두경부외과 학과장 로렌스 러스틱(Lawrence R. Lustig교수는 “OTOF 유전자 변이 관련 난청은 영구적인 것으로 간주되는데 이번 허가용 데이터세트는 DB-OTO의 일관되고 빠르며 강력한 반응을 보여줬다”며 “장기 추적 관찰된 참가자에서 청력 안정성과 언어 이해력의 지속적인 개선을 확인했다”고 설명했다. 이어 “이러한 결과는 환자 가족들의 시선에서 보면 더욱 신박하다(poignant). 한 부모는 1년 전과 비교해 상상할 수 없었던 변화라고 말했다. 이는 난청 치료에 새로운 시대가 열렸음을 진정으로 웅변한다”고 강조했다.