브리스톨마이어스스큅(BMS)의 다발골수종 신약후보물질 이베르도마이드(iberdomide, 개발코드명 CC-220 또는 BMS-986382)이 3상 임상시험에서 성공을 거뒀다.

BMS는 세레블론 E3 리가아제 조절제(cereblon E3 ligase modulator, CELMoD)인 이베르도마이드와 표준치료 병용요법을 평가하는 3상 ‘EXCALIBER-RRMM’의 결과를 23일(미국 현지시각) 발표했다.

EXCALIBER-RRMM은 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자를 대상으로 이베르도마이드+다라투무맙(제품명 다잘렉스)+덱사메타손 병용요법(IberDd)과 다라투무맙+보르테조밉,+덱사메타손 병용요법(DVd)의 유효성 및 안전성을 비교 평가하는 3상 다의료기관, 2단계, 무작위 배정, 라벨 공개 방식의 연구다.

이베르도마이드 병용요법은 사전 계획된 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD) 평가지표 중간 분석에서 대조군 대비 미세잔존질환 음성률(완전관해 달성률)을 통계적으로 유의하게 개선한 것으로 나타났다.

이 임상시험은 임상시험 설계 및 데이터모니터링위원회 권고에 따라 또 다른 공동 1차 평가지표인 무진행 생존기간(PFS)과 주요 2차 평가지표인 전체 생존기간(OS), MRD 음성 지속성, 질병 진행에 걸리는 소요시간(time to progression, TTP), 객관적반응률(ORR), 반응유지기간(DOR), 다음 치료에 걸리는 기간(time to next treatment, TTNT), 안전성, 삶의 질, 약물동력학( pharmacokinetics) 평가를 위해 변경 없이 계속 진행될 예정이다.

이베르도마이드와 다라투무맙 및 덱사메타손 병용요법의 안전성 프로파일은 이전 연구 결과와 대체로 일치했다. BMS는 이러한 결과에 대해 보건당국과 논의할 계획이다.

BMS 혈액학ㆍ종양학ㆍ세포 치료제 개발 총괄 앤 커버(Anne Kerber) 수석부사장은 “이번 결과는 표적단백질 분해(Target protein degradation, TPD)와 다발골수종 환자를 위한 새로운 치료 옵션 개발에 대한 당사의 풍부한 경험을 기반으로 한다”며 “이베르도마이드는 CELMoD라는 새로운 계열의 첫 번째 약물로 다른 치료제와 병용할 수 있고 다발골수종 치료의 새로운 기반을 마련할 잠재력이 있다”고 강조했다.

표적 단백질 분해는 BMS가 20년 이상 축적한 과학적 전문성을 바탕으로 구축한 차별화된 연구 플랫폼으로 이전에 약물 개발이 불가능하다고 여겨졌던 치료 관련 단백질을 분해할 수 있는 새로운 길을 제시한다.

현재 BMS는 CELMoD 제제, 리간드 표적 분해제(ligand-directed degraders, LDD), 분해제 항체 접합체(Degrader antibody conjugates, DAC) 등 세 가지 양식을 활용해 임상시험 단계의 여러 단백질 분해제를 개발하고 있다.

리간드 표적 분해제(LDD)는 리간드라는 분자를 매개로 특정 단백질을 표적하여 단백질 분해효소 복합체를 연결해 분해하는 기술이다. 분해제 항체 접합체(DAC)는 분해제와 항체를 결합한 형태로, 항체를 통해 제거할 특정 세포(암세포 등)를 정확히 표적하고 이를 분해제와 연결시켜 특정 단백질(암 관련 단백)을 분해하는 기술이다. 

CELMoD 제제는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 메지그도마이드, 이베르도마이드 등을 아우른다. 이들 약물은 Cereblon (CRBN)을 표적삼아 면역반응을 조절한다. 즉 항염증(TNF-알파 억제) 및 신생혈관 억제 등의 효과를 낸다. 이미드(imide) 결합을 공통적으로 갖고 있어 면역 조절 이미드 약물(immunomodulatory imide drugs, IMiD)로도 불린다. 

BMS는 이러한 세 가지 접근법이 분자 작용 기전에 적합한 치료 양식을 선택해 표적을 가장 효과적으로 조절할 수 있도록 하며 궁극적으로는 혈액학 및 종양학을 포함한 광범위한 질환 분야에서 환자들에게 의미 있는 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있는 잠재적 혁신 기회를 넓혀줄 수 있다고 설명했다. 브리스톨마이어스스큅(BMS) 로고 

앞서 이베르도마이드는 2상 EMN26 시험(NCT04564703)의 첫 번째 결과에 따르면, 이베르도마이드 유지요법은 새로 진단된 골수종 환자의 자가 줄기세포이식 후 관해(remission) 기간을 연장했으며, 레날리도마이드(레블리미드) 유지요법과 비교했을 때 안전성 프로필이 양호했다.

2024년 5월 ‘Journal of Clinical Oncology’에 발표된 2상 ‘I2D 연구’(NCT01383928)의 데이터는 다발성골수종이 처음 재발한 고령 환자를 대상으로 이베르도마이드, 익사조밉(닌라로), 덱사메타손을 병용 경구 투여한 임상시험을 평가한 것이다. 이 연구에서 객관적반응률(ORR)은 65%였으며, 환자의 36%가 ‘완전반응’ 또는 ‘매우 좋은 부분반응’을 보였다. 중앙값 14개월 추적관찰 기간에서 12개월 전체 생존율(OS)은 86%, 12개월 반응유지기간 달성률(DOR)은 76%, 12개월 무진행 생존율(PFS)은 52%로 산출됐다.