스위스 제약사 로슈는 경구용 ‘선택적 에스트로겐 수용체 분해제’(selective estrogen receptor degrader, SERD) 신약후보물질인 기레데스트란트(giredestrant)의 에베로리무스(everolimus)와의 병용요법을 평가한 3상 ‘evERA’ 임상시험의 긍정적인 결과를 22일(미국 현지시각) 발표했다.

이 임상시험은 이전에 CDK(사이클린 의존성 키나제) 4/6 억제제 및 내분비요법으로 치료 받은 ER(에스트로겐 수용체) 양성, HER2(사람상피세포성장인자수용체2) 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 진행했다. 이 연구는 무진행생존기간(PFS) 및 전체생존기간(OS)라는 두 가지 공동 1차 평가지표를 모두 충족했다. 

기레데스트란트와 에베로리무스 병용요법은 전체 환자군과 ESR1(에스트로겐 수용체 1) 변이 환자군에서 표준 내분비요법+에베로리무스 대비 무진행 생존기간을 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선했다.

전체생존기간 데이터는 아직 미성숙했지만 긍정적인 경향이 명확하게 관찰됐다. 현재 전체생존기간 분석을 위한 추적 관찰이 진행되고 있다.

기레데스트란트 병용요법의 내약성은 양호했고 이상반응은 개별 약물의 알려진 안전성 프로파일과 일치했으며 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았다.

evERA 연구는 SERD를 포함한 경구제 병용요법을 표준 병용요법과 직접 비교한 최초의 긍정적인 3상 시험이다.

에스트로겐에 의해 유방암이 성장하는 패턴을 보이는 ER 양성 유방암은 전체 유방암 사례의 약 70%를 차지한다. 치료 발전에도 불구하고 ER 양성 유방암은 생물학적 복잡성 때문에 여전히 치료가 어려운 질환으로 남아있다. 내분비요법에 대한 내성, 특히 CDK 억제제 치료 이후 환경에서는 질병 진행 위험이 높아지며 불량한 예후와 연관이 있다.

기레데스트란트+에베로리무스 같은 병용요법은 두 가지 서로 다른 신호전달 경로를 표적으로 삼아 이 문제를 해결할 수 있으며 환자 결과를 개선할 가능성이 있다. 더욱이 경구제로만 구성된 병용요법이기 때문에 주사를 필요로 하지 않아 치료가 환자의 삶에 미치는 영향을 최소화하는데 도움이 될 수 있다. 에베로리무스는 세포 증식과 혈관 생성을 조절하는 mTOR 단백질의 활성을 억제하여 항증식 및 항혈관형성 효과를 나타내는 기전을 갖는다. 

로슈는 다양한 치료 환경과 여러 치료 단계에 걸쳐 광범위한 기레데스트란트 임상 개발 프로그램을 진행 중이며 이는 가능한 한 많은 ER 양성 유방암 환자에게 혁신적인 의약품을 제공하겠다는 의지를 반영한다고 의미를 부여했다.

로슈의 최고의학책임자 겸 글로벌 제품개발 총괄 레비 개러웨이(Levi Garraway) 박사는 “이번 결과는 기레데스트란트 병용요법이 CDK 억제제 치료 후 질병이 진행된 ER 양성 유방암 환자에게 의미 있는 혜택을 제공했음을 보여준다”며 “우리는 이 결과에 대해 규제당국과 논의할 것이며 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 많은 환자들에게 기레데스트란트 기반 요법을 제공하는 것을 목표로 하고 있다”고 말했다.

에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암이 에스트로겐 수용체에 의지하는 특성을 겨냥해 개발된 게 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)와 SERD이다. 

SERM은 에스트로겐과 경쟁하도록 설계된 항 에스트로겐으로서 에스트로겐과 관련된 보조인자(주변 환경)를 변경해 ER 활성을 조절(억제)한다. 즉 특정 ER 아형( ERα 또는 ERβ), 세포 환경(세포나 조직의 종류), 공동 조절 단백질에 따라 ER 활성을 조절하는 능력이 달라진다. 이에 따라 유방조직에서는 ER 억제제로, 뼈에서는 ER 작용제(촉진제)로 역할을 해 유방암은 억제하지만 골다공증은 예방하는 효과를 낸다. 랄록시펜, 타목시펜 등이 있다. 

반면 SERD는 에스트로겐 수용체에 달라붙어 ER이 작동하는 것을 방지하고 결국 ER 분해에 이르게 한다. 에스트로겐을 유방종양으로 끌어들이는 수용체의 생성을 억제하는 게 핵심이다. 에스트로겐 수용체 양성 종양의 30~50%는 SERM에 내성을 갖기 때문에 SERD와 같은 대안이 요구되는 상황이다. 

SERD는 전세계적으로 10여종이 개발되고 있다. 이 중 상용화에 성공한 것은 2023년 1월 27일에 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 이탈리아 메나리니의 경구제 ‘오서두’(Orserdu 성분명 엘라세스트란트, oelacestrant)가 유일하다. ESR1 변이를 동반한 ER 양성, HER2 음성, 폐경 후 여성의 진행성 또는 전이성 유방암의 2차 치료제(내분비요법을 시행한 다음에 쓰는)로 허가됐다. 

SERD 제제는 기전상 매우 유익함이 많음에도 불구하고 임상에서 숱한 고배를 들었다. 사노피의 사노피의 암세네스트란트(amcenestrant)는 2022년 3월, 두 번째 3상 임상이 실패하자 같은 해 8월에 개발 중단을 선언했다. 

2022년 4월, 기레데스트란트가 2상에 실패해 성공에 의문을 자아냈다. 당시 로슈는 기레데스트란트의 무진행생존기간 지표가 충족되지 못했지만, 효과를 본 환자군의 경우 고무적이었으며, 특히 에스트로겐 수용체 활성 의존도가 높은 환자에서 더욱 뚜렷한 효과를 보였다며 개발을 이어나갔다. 

더욱이 아스트라제네카(AZ)가 2022년 10월, 차세대 경구용 SERD 제제인 카미제스트란트(camizestrant)의 긍정적인 ‘SERENA-2’ 2상 임상 결과를 내놓자 로슈도 다시 전열을 가다듬게 됐다. 

카미제스트란트는 올해 6월초 열린 미국 임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2025)에서 3상 ‘SERENA-6’ 임상시험의 구체적인 결과를 발표했다. 호르몬 수용체(HR) 양성, HER2 음성 진행성 유방암 환자 중 ESR1(에스트로겐 수용체 1) 변이가 나타난 환자를 대상으로 카미제스트란트와 CDK4/6 억제제(화이자 입랜스(팔보시클립), 노바티스 키스칼리(리보시클립), 릴리 버제니오(아베마시클립) 등) 병용요법이 기존 아로마타제 억제제(AI)와 CDK4/6 억제제 병용요법 대비 무진행 생존기간(PFS)을 통계적·임상적으로 유의하게 개선했다고 발표했다. 

이 임상에서 315명의 피험자들은 CDK4/6 억제제와 AI를 병용하다가 일부는 CDK4/6 억제제에서 카미제스트란트로 갈아탔다. 카미제스트란트와 CDK4/6 억제제 병용 요법으로 전환된 환자의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 16개월이었고, 기존 아로마타제 억제제와 CDK4/6 억제제 병용군은 9.2개월에 불과했다. 더욱이 두 번째 질병 진행이 나타나기까지의 무진행생존기간(PFS2)라는 주요 2차 평가지표가 통계적으로 유의한 것으로 확인돼 치료 효과의 연장 추세가 관찰됐다. 

나아가 ‘삶의 질 저하까지의 시간’이라는 탐색적 평가지표를 분석한 결과 카미제스트란트 병용군은 전반적인 건강 상태 및 삶의 질 저하가 대조군(CDK4/6 억제제 병용군)에 비해 47% 감소한 것으로 나타났다. 즉 피험자들의 건강 상태가 악화돼 삶의 질이 떨어질 때까지의 소요되는 기간의 중앙값은 각각 23개월, 6.3개월로 현저한 차이를 보였다. 

카미제스트란트는 이르면 내년 초에 1차 치료제 병용요법으로서 신약승인신청이 제출될 것으로 보인다. 승인될 경우 기데레스트란트보다 다소 시점이 앞설 것으로 예상된다. 릴리의 SERD 후보인 '임루네스트란트'(Imlunestrant)는 최소한 한차례 내분비 요법제를 사용해 치료를 진행한 후에도 종양이 악화된 성인 에스트로겐 수용체 양성(ER+), 상피세포 성장인자 수용체-2 음성(HER2-), ESR1 변이 진행성 또는 전이성 유방암 환자들을 위한 치료제로 미국 식품의약국(FDA) 심사를 받고 있다.

화이자는 지난 5월 31일, 미국 임상종양학회(ASCO 2025)에서 미국 코네티컷주 뉴헤이븐에 본사를 아르비나스(Arvinas. 또는 아비나스)와 경구용 SERD 신약후보물질인 벱데제스트란트(vepdegestrant‧ARV-471)의 3상 VERITAC-2 연구 결과를 공개했다. 

화이자는 2021년 프로탁(PROTAC, 표적단백질분해제) 분야 선두기업인 아르비나스로부터 벱데제스트란트 공동 개발권을 확보했다.

VERITAC-2 연구는 ER+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 환자 가운데 CDK4/6 억제제와 내분비요법 후 질병이 진행된 환자 624명을 대상으로 벤데제스트란트의 유효성을 평가하기 위해 진행된 임상3상이다. 환자들은 벤데제스트란트와 파슬로덱스 군에 1대1 비율로 무작위 배정됐다.

1차 평가지표는 ESR1 돌연변이(ESR1m) 환자와 모든 환자에서 맹검 독립 중앙 검토(BICR)를 통해 평가한 무진행생존기간(PFS)였다. 2차 평가지표는 전체생존기간(OS)이었다.

임상 결과, ESR1 변이 환자군에서 벤데제스트란트의 PFS 중앙값은 5.0개월로 파슬로덱스의 2.1개월보다 길었다. 벱데제스트란트군은 질병 진행 또는 사망 위험을 43% 낮췄다.

벤데제스트란트군에서 가장 흔하게 발생한 치료 후 발생 이상반응(TEAE)은 피로(15.6%), ALT 상승(9.8%), AST 상승(10.4%), 메스꺼움(8.8%)이었다. 다만 모든 수치는 파슬로덱스군보다 낮게 나타났다.

화이자는 “벱데제스트란트는 전반적으로 내약성이 우수했으며, 이상반응으로 인한 중단율은 낮았다. 이러한 결과는 벤데제스트란트가 이전에 치료받은 ER+/HER2- 진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 잠재적인 경구 치료옵션이 될 수 있음을 뒷받침한다”고 평가했다.

하지만 내년 6월에 FDA 승인 여부 결정 시점으로 세팅된 가운데 지난 9월 17일, 아르비나스는 경영난, 다른 항암제와의 병용 임상 실패, SERD 경쟁 격화 등을 이유로 제3자에 파이프라인 자체를 매각키로 화이자의 합의, 발표했다.   스위스 제약사 로슈 로고로슈는 이번 evERA 연구에서 ESR1 돌연변이 환자가 ESR1 야생형(자연형, 미 변이) 유방암 환자보다 더 나은 효과를 보였다고 설명했다. 다만 아직 구체적인 데이터는 제시하지 않았다. ESR1 돌연변이 환자 비율이나 효과를 감추고 있다. 만약 ESR1 돌연변이 아닌 환자에서도 효능이 입증된다면, 기레데스트란트를 포함한 경구용 SERD의 시장이 대폭 성장할 것으로 기대된다. 

evERA 임상시험은 로슈가 수십억 달러의 시장 규모를 엿보고 있는 것에 비하면 일부에 불과하다. 로슈는 기레데스트란트를 1차 치료제로 평가하는 ‘persevERA’ 임상과 보조요법제로 평가하는 ‘lidERA’ 임상의 데이터를 2026년에 발표할 예정이다.