미국 캘리포니아주 칼스바드(CARLSBAD)의 아이오니스파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals, 나스닥 IONS)는 ‘트린골자’(TRYNGOLZA, 성분명 올레자르센 olezarsen)가 중추적 3상 임상시험에서 중성지방 감소와 함께 급성 췌장염 감소 효과를 입증했다고 2일(현지시각) 발표했다.

아이오니스는 중증 고중성지방혈증(severe hypertriglyceridaemia, sHTG) 환자를 대상으로 한 3상 ‘CORE’ 및 ‘CORE2’ 연구에서 긍정적인 톱라인 결과가 나왔다고 이날 밝혔다. 이에 따라 연내에 미국 식품의약국(FDA)에 신약승인신청을 제출할 예정이다. 

CORE 및 CORE2는 총 1100명에 가까운 환자가 참여한 중증 고중성지방혈증에 대한 최대 규모의 중추적 임상 프로그램이다. 피험자는 중성지방 수치가 500mg/dL 이상이며 치료 기간 에 표준 지질저하요법(스타틴)을 유지했다.

두 임상시험은 1차 평가지표를 충족했다. 월 1회 올레자르센 80mg 및 50mg 투여군은 6개월 시점에 공복 중성지방 수치가 위약군 대비 통계적으로 매우 유의하게 감소한 것으로 나타났다.

CORE에서 베이스라인 대비 공복 중성지방 수치 감소율은 올레자르센 80mg 및 50mg 투여군이 각각 73%, 63%였고 이에 비해 위약군은 0.5%로 집계돼 위약 대비 감소율은 올레자르센 80mg 및 50mg 투여군이 각각 72%, 63%로 분석됐다.

CORE2에서 베이스라인 대비 공복 중성지방 수치 감소율은 올레자르센 80mg 및 50mg 투여군이 각각 68%, 63%, 위약군은 14%로 산출됐다. 올레자르센의 위약 대비 감소율은 각각 55%, 49%였다.

두 연구는 급성 췌장염 사건 감소의 2차 평가변수를 충족했다. 올레자르센은 위약 대비 통계적으로 매우 유의한 85%의 급성 췌장염 사건 감소 효과를 입증했다.

이는 두 연구에서 12개월 시점에 통합 올레자르센 투여군과 통합 위약군을 비교한 사전 계획된 분석을 통해 도출된 결과다.

임상시험에서 올레자르센은 양호한 안전성 및 내약성 프로파일을 보였다. 이상반응은 치료군 간에 전반적으로 유사했고 중대한 이상반응은 위약군보다 올레자르센 투여군에서 더 적게 발생했다.

가장 흔한 이상반응은 주사부위반응이었고 대부분 경미한 수준이었다. 주사부위반응은 위약군보다 올레자르센 투여군에서 더 빈번하게 발생했다.

CORE 및 CORE2 연구를 완료한 환자 중 90% 이상은 공개 연장연구에 계속 참여하기로 선택했다.

아이오니스는 올해 말까지 미국 식품의약국(FDA)에 추가 신약허가 신청서(sNDA)를 제출할 계획이다. 상세한 임상시험 데이터는 향후 의학 학술대회에서 발표될 예정이다.

아이오니스의 샘 치미카스(Sam Tsimikas) 글로벌 심혈관 개발 부문 수석부사장은 “이번 데이터는 획기적이며 올레자르센이 중증 고중성지방혈증 환자에서 급성 췌장염 발생을 유의하게 감소시킨 최초의 치료제임을 입증했다”고 말했다. 이어 “중증 고중성지방혈증 환자는 현재 표준치료와 생활습관 개선에도 불구하고 중성지방 수치가 수천 mg/dL에 이를 수 있고 예측 불가능하고 생명을 위협하는 급성 췌장염 발작에 취약하다”며 “이번 결과는 올레자르센이 sHTG 치료 패러다임을 바꿀 잠재력을 지녔다는 우리의 확신을 강화한다”고 의미를 부여했다.

아이오니스의 브렛 모니아(Brett Monia) 최고경영자는 “가족성 킬로미크론혈증 증후군에서의 성공을 바탕으로 한 우수한 CORE 및 CORE2 연구 결과는 아이오니스가 심각한 급성 췌장염 발작 위험에 처한 많은 sHTG 환자를 위한 새로운 치료표준을 제시해줄 것”이라며 “올레자르센이 sHTG 치료제로서 승인될 경우 2년 내에 자사의 세 번째 독자적인 출시이자 일반 인구(희귀질환이 아닌)를 대상으로 한 첫 출시로, 혁신적인 치료제를 가장 필요로 하는 환자들에게 제공하는 중요한 진전이 이뤄질 것”이라고 밝혔다. 

올레자르센은 체내 아포지질단백질 C-III(apoC-III) 생산을 감소시키도록 설계된 RNA 표적 의약품(안티센스올리고펩타이드, ASO)이다. 아포지질단백질 C-III는 간에서 생성돼 혈중 중성지방과 초저밀도지단백(VLDL) 합성을 촉진하는 대사 조절 단백질이다. 올레자르센은 apoC-III를 합성에 관여하는 mRNA에 결합해 mRNA의 퇴행을 초래, 혈중 아포지질단백질 C-III를 감소시킴으로써 중성지방을 낮추는 방향으로 작용한다. 

올레자르센은 작년 12월에 FDA 사상 최초의 가족성 킬로미크론혈증증후군(familial chylomicronemia syndrome, FCS) 성인 환자의 중성지방 수치 감소를 위한 식이요법의 보조제로 허가받았다.

최근 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에는 중등도 고중성지방혈증(공복 중성지방 수치 150mg/dL 이상)과 심혈관위험이 높은 환자를 대상으로 한 올레자르센의 ‘Essence’ 3상의 상세한 데이터가 게재됐고, 유럽심장학회(ESC) 학술회의에서도 발표됐다.

이 연구에서 올레자르센은 1차 평가지표와 모든 주요 2차 평가지표를 충족하면서 6개월 차에 공복 중성지방 수치를 통계적으로 유의하게 감소시킨 것으로 입증됐고 양호한 안전성 및 내약성 프로파일이 확인됐다.

아이오니스는 이번 CORE 및 CORE 임상 결과 발표에 주가가 30% 이상 급등했다. 투자은행 제프리스(Jefferies)의 애널리스트는 향후 트린골자의 최대 매출액이 25억달러에 이를 것으로 추산했다. 미국 내 FCS 환자는 3000명 수준에 불과하지만 이보다 포괄적인 개념의 sHTG 환자는 300만명에 이르기 때문이다. 

희귀질환인 FCS는 중증 고중성지방혈증(sHTG)의 한 형태로, 체내에서 중성지방을 분해하는 핵심 역할을 하는 지단백질리파제(Lipoprotein lipase, LPL) 효소에 결함이 발생, 중성지방이 심각하게 축적된다. 일반 성인의 중성지방 정상 범위가 150mg/dL 미만인 점을 고려하면, FCS 환자의 880mg/dL 이상의 중성지방 수치는 극단적으로 높은 수준이다. LPL은 킬로미크론과 VLDL에 들어 있는 중성지방(트리글리세라이드)을 유리지방산과 모노글리세라이드로 분해하여 혈중 중성지방 수치를 낮춘다. 반면 severe hypertriglyceridaemia는 중성지방 수치가 500mg/dL 이상인 경우를 말한다. 성인에서 중성지방의 정상치는 150mg/dL 미만이다. 

한편 아이오니스는 지난 8월 21일, ‘던제라’(Dawnzera, 성분명 도니달로센)가 성인 및 12세 이상 소아의 유전성 혈관부종(hereditary angioedema, HAE) 발작 예방제로 승인받았다. 보름도 채 안 돼 신약개발의 희소식이 연이어 터지고 있다.