미국 워싱턴 D.C.에 소재한 제약기업 반다파마슈티컬스(Vanda Pharmaceuticals, 나스닥 VNDA)는 펩타이드 핵산 기반 선택적 야누스 인산화효소 2(JAK2) 저해제 ‘VGT-1849B’가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 진성(眞性) 적혈구 증가증(polycythemia vera, PV)을 치료하기 위한 ‘희귀의약품’으로 지정됐다고 28일(현지시각) 발표했다.

진성 적혈구 증가증(또는 진성 다혈구증)은 만성 골수증식성 질환의 일종으로 알려져 있다. 활발한 적혈구 생성과 친 염증성 사이토카인 분비량 증가를 동반한 골수 계통의 비정상적인 조혈을 특징적으로 나타낸다.

진성 적혈구 증가증 환자의 95% 이상에서 JAK2 V617F 기능을 획득한 변이가 잠복돼 비정상적인 JAK2가 생성된다. 미국 내 진성 적혈구 증가증의 유병률은 10만명당 44~57명 정도로 추산된다. 

VGT-1849B는 ‘올리패스 펩타이드 핵산’(OliPass Peptide Nucleic Acid, OPNA)으로 불리는 새로운 백본 화합물(backbone chemistry)을 이용하는 안티센스올리고뉴클레오타이드(ASO)의 일종이다. 펩타이드 핵산(peptide nucleic acid, PNA) 부분이 양이온성 지질 그룹들과 공유결합한 OPNA는 세포 투과성과 RNA 친화성을 괄목하게 개선시킨다. 

VGT-1849B는 JAK2 mRNA와 선택적으로 결합해 하류 신호전달(downstream signaling)과 JAK2V617F 기반 자가유래 세포증식을 감소시킨다. 특히 VGT-1849B는 JAK2를 고도의 정밀성으로 표적화해 JAK2 단백질의 생성을 효과적으로 감소시켜 줄 뿐 아니라 이 과정에서 인산화효소가 표적 이외의 부위에 영향을 미치지 않는 게 장점이다. 

이처럼 JAK2의 작용이 억제되면 조혈작용이 저해되면서 적혈구, 호중구, 혈소판, 림프구 등의 생성도 감소한다. 결국 VGT-1849B의 작용으로 JAK2 단백질의 생성이 감소하면 진성 적혈구 증가증으로 인한 부담이 완화된다. 또 호의적인 안전성 프로필을 나타내 환자들의 삶의 질이 향상되는 효과로 이어지게 된다. 미국 반다파마슈티컬스 로고

JAK2 저해제들은 진성 적혈구 증가증을 포함해 다양한 JAK 의존성 악성 혈액종양들을 치료하는 데 효과적임을 보여줬다. 

하지만 ‘자카비’(Jakafi, 성분명 룩소리티닙), ‘인크레빅’(Inrebic, 페트라티닙), ‘옴짜라’(OMJJARA, 모멜로티닙), ‘본조’(Vonjo, 파크리티닙) 등 기존 JAK 저해제는 JAK2만 선택적으로 작용하는 게 없었다. 

단백질 키나제의 촉매 부위는 고도로 보존된 구조를 가지고 있기 때문에, JAK2 억제제는 표적하지 않은 키나제에 결합하여 독성을 증가시키고 전반적인 안전성 프로파일을 악화시킬 수 있다. JAK 억제로 인해 발생할 수 있는 부작용을 줄이려면 다른 JAK 표적을 피하면서 JAK2만을 선택적으로 표적해 억제하는 것이 중요하다. JAK2만을 특이적으로 표적함으로써 JAK1, JAK3, TYK2 등 다른 JAK 계열이나 그밖의 다른 키나제제를 동시에 차단하는 억제제에서 나타나는 감염증 발생(면역억제에 따른) 및 독성의 위험을 줄일 수 있다.

VGT-1849B가 시판 허가를 받는다면 정확한 표적화와 함께 안전성 프로필의 향상, 투여간격을 늘린 간편한 투여 등의 이점을 제시할 것으로 기대된다.