미국 캘리포니아주 칼스바드(CARLSBAD)의 아이오니스파마슈티컬스(Ionis Pharmaceuticals, 나스닥 IONS)는 혈장 프리칼리크레인(plasma prekallikrein, PKK)을 표적으로 삼는 ‘던제라’(Dawnzera, 성분명 도니달로센,  donidalorsen)가 성인 및 12세 이상 소아의 유전성 혈관부종(hereditary angioedema, HAE) 발작 예방제로 승인받았다고 21일(미국 현지시각) 발표했다.  

던제라는 유전성 혈관부종에 승인된 최초이자 유일한 RNA 표적 의약품으로, 유전성 혈관부종 급성 발작과 관련된 염증 매개체를 활성화하는 핵심 단백질인 PKK를 억제하는 안티센스올리고뉴클레오타이드(ASO)이다. 

던제라 80mg은 피하자동주사기(오토인젝터)를 통해 4주마다 또는 8주마다 자가 투여한다.

던제라는 HAE 환자를 대상으로 시행한 글로벌, 다의료기관, 피험자 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 방식의 3상 ‘OASIS-HAE’ 연구의 긍정적인 결과를 근거로 승인받았다.

던제라 4주 간격 투여는 24주 동안 월간 HAE 발작 비율을 위약 대비 81% 감소시킨 것으로 나타나 1차 평가지표를 충족했다. 주요 2차 평가지표인 두 번째 투여부터 측정된 평균 발작 감소율이 87%까지 증가했다.

또 던제라 4주 간격 투여는 두 번째 투여부터 측정했을 때 24주 동안 중등도~중증의 HAE 발작이 약 90%까지 감소한 것으로 나타났다. 

이러한 결과는 현재 진행 중인 ‘OASISplus’ 라벨 공개 연장연구에 의해 뒷받침된다. 이 연구에서 던제라 8주 간격 투여는 4주 간격 투여와 유사한 효과를 보였다. 던제라는 1년의 개방표지 연장시험이 진행된 후 두 투여군(4주 또는 8주 간격 투여) 모두 베이스라인 대비 전체 평균 발작 감소율이 94%에 달했다.

OASISplus 연구에는 이전에 최소 12주 이상 C1-에스테라제 억제제의 일종인 라나델루맙(lanadelumab) 또는 베로트랄스타트(berotralstat)로 치료받았던 환자를 대상으로 던제라 4주 간격 투여를 평가하는 전환 코호트도 포함됐다.

이 코호트는 던제라로 전환한 이후 16주 동안 평균 HAE 발작 비율이 기존 예방 치료 대비 62% 감소했고 전환 기간 동안 돌발 발작의 평균 증가는 관찰되지 않았다. 설문에 참여한 환자의 84%는 던제라를 이전 예방 치료보다 선호했고 그 이유로 더 나은 질병 조절 효과, 짧은 투여 시간, 주사 부위 통증 및 반응 감소를 꼽았다.

임상 연구 전반에 걸쳐 던제라는 호의적인 안전성 및 내약성 프로파일을 입증했다. 가장 흔한 이상반응은 주사부위반응, 상기도감염, 요로감염, 복부 불편감이었다.

아이오니스는 미국에서 던제라를 앞으로 며칠 내에 출시할 예정이다. 로이터 보도에 따르면 아이오니스는 던제라의 표시가격을 1회 투여 당 5만7462달러(약 8000만원)로 책정했다.

아이오니스의 브렛 모니아(Brett P. Monia) 최고경영자는 “던제라는 더 나은 치료 옵션이 필요한 HAE 환자들에게 중요한 진전을 의미한다”며 “강력하고 지속적인 효과와 편리한 투여, 가장 긴 투여 간격 옵션을 제공하는 던제라가 많은 HAE 환자들이 선택하는 예방 치료제가 될 것이라고 믿는다”고 말했다. 특히 “최근 발표된 약제 전환 코호트의 임상데이터는 환자와 의사에게 기존 예방 치료에서 던제라로 전환할 수 있는 로드맵을 제공한다”고 강조했다.

그는 “가족성 킬로미크론혈증 증후군(familial chylomicronemia syndrome, FCS) 치료제 트린골자(Tryngolza)의 아이오니스 사상 첫 독자적 출시(그동안은 공동 출시 또는 위탁 출시) 성공에 이어 9개월도 채 되지 않아 두 번째 독자적인 신약인 던제라를 승인 받으면서 이러한 비전을 달성하고 있음을 자랑스럽게 여긴다”고 말했다.

유전성 혈관부종은 손, 발, 생식기, 복부, 얼굴, 목 등 신체 여러 부위에 심한 부종이 반복적으로 발생하는 희귀하고 생명을 위협할 수 있는 유전질환이다. 미국에서는 약 7000명의 환자가 있는 것으로 추산된다. 

FDA는 최근 3개월 동안 던제라를 포함해 총 3개의 HAE 관련 신약을 승인했다. 지난 6월 16일에는 CSL베링의 제12a 활성인자(factor Ⅻa)를 표적으로 작용하는 최초의 치료제인 ‘안뎀브리’(Andembry 성분명 가라다시맙, garadacimab-gxii)가 12세 이상의 소아 및 성인 환자의 HAE 발작을 예방하는 월 1회 주사치료제로 승인을 획득했다.

지난 7월 7일에는 미국 칼비스타파마슈티컬스(KalVista Pharmaceuticals, 나스닥 KALV)의 개발한 혈장 칼리크레인(kallikrein) 저해제 ‘엑털리’(Ekterly 성분명 세베트랄스타트, sebetralstat)가 12세 이상의 소아 및 성인 HAE 환자들의 급성 발작 대응형 예방 치료제로 FDA 승인을 취득했다. HAE 치료제 중 발작시 필요할 때마다(On demand) 사용하는 경구용 제제가 허가를 취득한 것은 엑털리가 최초이자 유일하다. 이 약은 구강붕해정으로 입 안에 넣으면 신속히 녹아 흡수된다.