바이오벤처 뉴라클사이언스가 개발 중인 알츠하이머병 치료 후보물질 ‘NS101’가 ‘시냅스 손실 복원’을 통한 인지기능 개선이라는 새로운 알츠하이머병 기전을 입증했다.
이 연구는 마우스 모델을 통해 NS101이 뇌 신경세포에서 시냅스 손실을 유도하는 단백질 FAM19A5를 억제해 신경돌기 밀도 회복과 시냅스 기능 향상, 인지능력 개선을 유도한다는 사실을 밝혀냈다. 또 NS101의 정맥 투여 시 뇌 투과 가능성도 확인돼 중추신경계 질환 신약으로서의 적합성도 보여줬다.
FAM19A5는 주로 뉴런에서 발현되는 분비성 단백질로, 시냅스에서 일정 역할을 할 것으로 예상됐으나 정확한 분자 수준의 메커니즘은 불분명했다. 이번 연구는 FAM19A5가 후시냅스 연접 단백질인 LRRC4B에 결합하여 마우스모델에서의 해마 뉴런의 신경돌기 밀도를 감소시킨다는 사실을 밝혀냈다. 이는 FAM19A5가 시냅스 균형을 조절하는 새로운 인자임을 시사한다.
연구에서 항-FAM19A5 항체신약 후보물질인 NS101은 FAM19A5의 기능을 억제하여 신경돌기 밀도를 증가시켰다. 특히 ‘P301S’ 타우병증 마우스에서 신경돌기 소멸율을 정상화하여 신경돌기 수를 일반 마우스 수준으로 회복시켰다. 또 APP/PS1 아밀로이드병증 마우스의 해마 시냅스에서 mEPSC 및 fEPSP 빈도를 향상시켜 인지 기능을 개선했다.
NS101은 정맥 투여 시 뇌로 성공적으로 전달(투과)되었으며, 뇌 유래 FAM19A5과 결합한 다음 혈액으로 운반(배출)하는 것을 촉진하는 것으로 나타났다. 이는 설치류 및 인간 임상 1상 시험 모두에서 확인됐다.
이에 따라 항-FAM19A5 항체를 통한 FAM19A5 기능 억제가 알츠하이머병에서 시냅스 완전성을 회복하고 인지 기능을 향상시킨다는 것을 입증, 알츠하이머병에 대한 새로운 치료 전략을 제시했다.
현재 알츠하이머병 치료 연구는 아밀로이드 베타(Aβ) 플라크나 타우(Tau) 엉킴과 같은 병리학적 응집체 제거에 초점을 맞춘 게 주류다. 그러나 이런 접근법은 종종 인지 기능 개선에 한계를 보여왔다. 이는 Aβ와 같은 병리학적 응집체를 제거한다 해도 시냅스 손실이 계속되기 때문인 것으로 판단된다.
뉴라클사이언스의 NS101은 신경계에서 중요한 신규 타깃 유전자 FAM19A5를 규명하고, 이를 통해 시냅스 손실이라는 알츠하이머병의 근본적인 병리 기전에 직접적으로 개입하는 새로운 치료 메커니즘을 제시했다는 점에서 차별화된다.
FAM19A5의 억제를 통해 시냅스 형성 및 제거의 균형을 정상화함으로써, 손실된 시냅스를 복구하고 인지 기능을 향상시키는 것이 NS101의 핵심 전략이다. 이는 병리학적 응집체 감소와 무관하게 시냅스 기능을 회복시킬 수 있다는 가능성을 보여준다. 
뉴라클사이언스 로고
이 회사는 “NS101이 기존 치료제의 한계를 보완할 수 있는 신약이 될 것으로 기대한다”며 “알츠하이머병은 전세계적으로 미충족 수요가 큰 분야로 시냅스 기능 자체를 회복시킨다는 접근은 산업적으로 높은 잠재력을 가진다”고 밝혔다.
성재영 뉴라클사이언스 대표는 “이번 연구 결과는 알츠하이머병을 포함한 치매 치료의 새로운 가능성을 제시한 것으로 그동안 축적해온 혁신적인 연구 역량의 결실”이라며 “돌발성 감각신경성 난청 및 전두측두엽 치매 환자들을 대상으로 안전하고 효과적인 임상시험을 수행해 NS101이 중추신경계 및 감각신경계에서 발생하는 다양한 난치성 질환 치료에 혁신적인 치료의 길을 열 수 있도록 노력하겠다”고 말했다.
이번 연구결과는 치매 분야 학술지인 ‘알츠하이머스 리서치&테라피 ’(Alzheimer’s Research & Therapy, IF=8.0)에 ‘Inhibition of FAM19A5 reverses synaptic loss and cognitive decline in mouse models of Alzheimer’s disease’라는 논문으로 등재됐다.
뉴라클사이언스는 현재 NS101을 편측 돌발성 감각신경성 난청을 적응증으로 임상 1b/2a상 단계에서 개발 중이다. 전두측두엽 치매 환자를 대상으로 한 연구자 주도 임상시험도 식품의약품안전처 승인을 받아 2025년 3분기 투여 개시를 목표로 하고 있다.
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