알제온(Alzheon)은 10일 알츠하이머병 치료제 후보물질인 발릴트라미프로스타트(Valiltramiprosate, 개발명 ALZ-801)의 첫 번째 APOLLOE4 3상(NCT04770220)결과를 발표했다. 

이번 임상은 알츠하이머병의 유전적 고위험군인 APOE4 유전자 동형접합(APOE4/4) 환자를 대상으로 한 최초의 3상 시험으로 1차 평가지표로 살핀  알츠하이머병 인지평가척도 13항목(ADAS-Cog13)에서 전체 환자군의 인지기능 저하 속도는 위약군 대비 11% 감소했으나 위약 대비 통계적 유의성은 확보하지 못했다.

시험은 북미와 유럽 65개 기관에서 총 325명의 초기 알츠하이머병 환자를 모집해 78주간 경구용 발릴트라미프로스타트 265mg을 하루 두 차례 투여하는 방식으로 진행됐다. 전체 대상자는 경도인지장애(MCI) 또는 초기 알츠하이머 치매 진단을 받은 APOE4/4 보유자로 구성됐다.

다만 전체환자군에서 1차 평가변수를 달성하는데 실패했으나 하위군 분석에서 경도인지장애 단계 환자군은 ADAS-Cog13 기준 52%의 인지기능 저하 지연 효과를 보여 통계적 유의성을 확보했다(p=0.041).

기능평가 지표에서도 긍정적 결과가 나타났다. 임상치매척도(CDR-SB)에서는 102% 개선(p=0.053), 일상생활 기능장애척도(DAD)에서는 96% 개선(p=0.016)으로 임상적으로 의미 있는 개선 효과가 관찰됐다. 이러한 결과는 약물이 질병의 초기단계에서 인지와 일상기능 모두를 보호할 수 있음을 시사한다.

MRI 기반의 뇌영상 분석에서도 대뇌 구조 보존 효과가 확인됐다. 전체 환자군에서 해마 부피 감소는 18%, 대뇌피질 두께 감소는 20%, 전체 대뇌용적 감소는 16% 억제됐다. 특히 MCI 환자군에서는 각각 26%, 35%, 22%로 더 강한 보호효과가 나타났다. 이는 발릴트라미프로스타트가 신경퇴행성 변화 자체를 지연시킬 수 있음을 의미한다.

약물 안전성도 우수하게 나타났다. 임상시험 기간 동안 사망사례나 심각한 이상반응은 보고되지 않았으며, 뇌부종(ARIA-E)이나 미세출혈(ARIA-H)과 같은 아밀로이드 관련 영상이상도 위약군과 유사한 수준으로 관찰됐다. 가장 흔한 이상반응은 오심, 체중감소, 식욕저하였으며 대부분 경증이었다.

발릴트라미프로스타트는 기존 항체 기반 치료제와 달리 경구로 투여되는 소분자 약물이다. 알츠하이머 치료제로 개발이 중단된 트라미프로세이트(tramiprosate)의 체내 흡수율을 높이기 위해 설계된 전구약물로 작용기전은 신경세포 손상을 유발하는 가용성 베타 아밀로이드 응집체 형성을 억제하는 기전이다.

트라미프로세이트는 타우린(taurine) 유도체로 호모타우린으로 알려져 있으며 에너지 드링크에 들어있는 '타우린'를  기반으로 이를 모방한 합성유도체다. 다만 생체이용률이 낮아 알츠하이머 치료 효과를 제시하지 못하면서 개발이 중단되고 일부지역에서 Vivimind 등을 상품명으로 건강보조식품(Food Supplement)으로 판매되고 있다. 

임상에서는 실패했으나 3상 결과에서 APOE4/4 환자군에서 개선효과가 관찰됨에 따라 이후  알제온이 판권을 인수,  전구약물을 개발, 3상을 진행하게 됐다. 원개발사는 캐나다소재 뉴로켐(NeuroChem)이다.  

알제온 임상개발책임자 수잔 아부샤크라(Susan Abushakra) 박사는 “APOE4/4 보유자는 일반인보다 알츠하이머병 발병 위험이 8배 이상 높고 진행 속도도 빠르다”며 “이번 임상은 이들을 대상으로 한 첫 정밀의료 전략의 신약 개발 사례로, 발릴트라미프로스타트는 임상적 의미뿐 아니라 영상학적 유효성까지 입증했다”고 긍정적으로 평가했다.

다만 3상 1차 평가지표를 달성하지 못했다는 점에서 추가 임상 등 충분한 임상 데이터 확보를 통해 경도인지장애군에서의 임상적 혜택을 추가적으로 입증해야 하는 숙제를 남기게  됐다.   

발릴트라미프로스타트는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 패스트트랙(Fast Track) 지정을 받은 상태며, 이번 APOLLOE4 임상은 미국 국립노화연구소(NIA)로부터 5100만 달러의 연구비 지원을 받아 수행됐다. 현재 미국, 영국, 캐나다 등에서 연장 임상이 진행 중이며, 알제온은 향후 APOE4 이형접합자 및 비보유자 대상 적응증 확장도 계획하고 있다.