아스트라제네카가 개발 중인 B7-H4 표적 항체-약물 결합체(ADC) ‘AZD8205(성분명 푸크시타투크 삼로테칸(Puxitatug samrotecan, P-sam)’가 진행성 또는 전이성 자궁내막암 환자를 대상으로 한 임상 1/2a상(BLUESTAR, NCT05276548)에서 긍정적인 초기 결과를 보였다.

지난 17일까지 열린 미국 부인종양학회(SGO) 연례 학술대회에서 P-sam의 1/2a상 연구를 주도한 존스홉킨스 의과대학 스테파니 게일러드(Stephanie Gaillard) 박사는 “AZD8205는 B7-H4를 표적으로 하는 ADC로, 기존 면역항암제 치료를 받은 환자에서도 유의미한 반응률을 보였다”며 기대감을 나타냈다.

지난해 유럽종양학회를 통해 B7-H4 발현 고형암 환자를 대상으로 안전성과 초기 유효성을 보였으며, 특히 난소암, 유방암, 자궁내막암 환자에서 긍정적인 반응이 관찰됐다고 첫 임상 결과를 보고한 바 있으며, 이번에 자궁내막암 환자 대상 초기 임상 결과가 발표됐다.

시험에 등록된 환자 65명 중 2.0mg/kg군(30명)과 2.4mg/kg군(35명)으로 나눠 3주 간격으로 정맥주사로 투여받았다. 2가지 용량을 투여받은 환자 중 평가 가능한 2.0mg/kg(n=26) 및 2.4mg/kg(n=26)의 객관적 반응률(ORR)은 각각 34.6% 및 38.5%였고, 12주 질병 통제율은 80.8%, 84.6%였다.

4개월을 중앙값으로 추적한 결과 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 두 개 용량군에서 7개월이었다. B7-H4 발현율이 25~50%인 저발현 환자에서도 항암 반응이 확인됐으며, 기존 PD-1/PD-L1 면역항암제 치료를 받은 환자에서도 효과를 보였다.

안전성 프로파일은 기존 ADC 치료제와 유사한 수준으로 평가됐다. 주요 이상 반응은 위장관계 및 혈액학적 부작용이었으며, 발열성 호중구감소증은 발생하지 않았다.

연구진은 초기 분석 결과 표준 화학요법 대비 긍정적 임상 결과가 제시됨에 따라 B7-H4 양성 자궁내막암 환자를 대상으로 의료진 선택 화학요법과 비교하는 글로벌 3상 임상 가능성을 언급했다.

현재 AZD8205는 1/2a 자궁내막암 외에도 난소암, 유방암, 담도암 등 다양한 고형암을 대상으로 확장 연구가 진행 중이며, 추가적인 임상 데이터를 확보한 후 3상 임상시험 진행 여부가 최종 결정될 예정이다.출처 아스트라제네카

P-sam의 이번 임상 연구 결과는 B7-H4 표적 ADC 후보물질 중 가장 먼저 특정 암에 대한 효과와 안전성을 평가하는 발표라는 점에 의미가 있다.

이외 임상 개발이 진행 중인 대표적인 B7-H4 표적 ADC 후보물질은 2023년부터 협업을 통해 GSK와 한소제약이 공동 개발 중인 B7-H4 표적 ADC(HS-20089)가 있다. 중국 내 환자 대상 고형암 관련 1상 임상 연구 결과가 발표된 바 있다. 글로벌 판권을 보유한 GSK의 임상 개발 현황은 공유된 내용이 없다.

이외 머사나 테라퓨틱스(Mersana Therapeutics)의 XMT-1660이 비슷한 개발 속도를 보이며 1상(NCT05377996)을 진행 중이다.

B7-H4 표적 ADC 후보물질로 비슷한 시점인 2022년부터 1상을 시작했던 후보물질 중 씨젠을 인수하면서 화이자가 확보한 펠메타투그 베도틴(Felmetatug vedotin)은 지난해 12월 개발이 중단됐다.

B7-H4는 정상 세포에는 거의 발현되지 않으나 여러 고형암에서 높은 발현율을 보이며 종양의 면역 회피 기전에 관여하는 PD-L1과 유사하게 면역억제 역할을 수행하는 면역관문 단백질이다. 공식적으로는 VTCN1(V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1)로 불린다.

PD-L1은 명확히 알려진 PD-1 수용체와 결합하는 만큼 수용체와 리간드의 상호작용을 차단하는 방식의 항체 치료제로 개발됐으나, B7-H4는 수용체가 명확하게 규명되지 않고 높은 종양 특이성을 갖고 있어 주로 ADC나 이중항체(CD3+B7-H4)로 개발이 진행되고 있다. 개발속도가 빠른 ADC의 경우 자체적인 독자적 기술을 활용하고 있으나 공통점은 페이로드로 모두 고형암에서 유리한 토포이소머라제 I(Top I)를 활용해 개발되고 있다.