비정형 EGFR 유전자 변이 폐암에서 기존 치료법보다 높은 효과를 보이는 새로운 항암치료법이 나왔다.

홍민희 연세암병원 폐암센터 종양내과 교수, 윤미란 연세대 의대 의생명과학부 교수, 오승연‧박세원 연구원팀은 레이저티닙‧아미반타맙 병용요법이 레이저티닙 단독요법보다 치료 효과가 우월하다고 11일 밝혔다.

비소세포폐암 환자 10명 중 3~4명은 EGFR 돌연변이를 보인다. 이 중 약 90%는 L858R과 엑손19 결손 변이고 나머지는 비정형 EGFR 변이로 분류한다. 대표적으로 G719X, S768I, L861Q가 있으며 두 가지 이상 변이가 동시에 나타날 수 있다.

비정형 EGFR 변이 치료제로는 2세대 EGFR 표적항암제 아파티닙이 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았지만, 일부 변이에 대한 효과가 제한적이고 내성이 발생하면 대체 가능한 옵션이 부족한 상황이다. 3세대 EGFR 표적항암제인 오시머티닙도 치료 효과를 입증했지만 변이마다 보이는 효과가 다르다.

연구팀은 EGFR 변이 치료제에 내성을 갖는 메커니즘인 MET 변이를 동시에 타깃하는 새로운 치료법을 시도했다. 3세대 EGFR 표적항암제 레이저티닙과 EGFR-MET 이중표적항체 아미반타맙을 병용해 기존 치료제의 한계를 극복할 수 있는 가능성을 확인했다.

EGFR 활성 돌연변이를 발현하도록 설계한 마우스 유래 세포주, PDO(환자 유래 오가노이드)와 PDC(환자 유래 세포) 모델을 대상으로 한 실험에서 레이저티닙+아미반타맙 병용요법은 기존의 EGFR 억제제 단일요법보다 종양 억제 효과가 더 뛰어났다.

PDO 실험에서는 암 성장을 유도하는 EGFR 인산화 활성을 절반 수준으로 낮추는 데 필요한 약물 농도(IC50)를 확인했다. 단독치료와 병용치료의 IC50 값은 각각 19.5나노몰(nM), 3나노몰로, 병용요법이 동일한 효과를 내기 위해 단독요법보다 약 6분의 1 수준으로 적은 용량이 필요했다. 또 암세포의 성장 주기가 G1기(세포가 증식(DNA합성)하기 전 첫 번째 성장 시작 단계)에서 정지했다. 단독요법에 내성을 획득한 환자 세포로 만든 PDC을 통해서는 항체의존성 세포독성(ADCC) 효과를 확인할 수 있었다. ADCC는 면역세포가 암세포를 살상할 수 있도록 돕는 기전이다.

이어진 동물실험에서 병용요법은 종양 억제 지속성을 보여줬다. 단독요법은 치료 중단 후 바로 종양 성장이 재개됐으나, 병용요법은 치료 중단 이후 약 90일 동안 종양이 자라지 않았다. 레이저티닙이 표적 수용체 발현을 증가시켜 아미반타맙의 효능을 강화한 결과였다. 실제 환자를 대상으로 했을 때는 40% 정도가 종양 축소를 보였고 무진행 생존기간은 기존 단독요법보다 훨씬 긴 16개월 이상을 기록했다.

   홍민희 연세암병원 폐암센터 종양내과 교수(왼쪽부터), 윤미란 연세대 의대 의생명과학부 교수, 오승연‧박세원 연구원

홍민희 교수는 “레이저티닙+아미반타맙 병용요법은 인체 면역세포가 암세포를 살상할 수 있도록 돕는 항체 의존성 세포 독성을 활성화하는 기전으로 기존 치료법 내성을 극복한다”며 “이번 연구 결과는 작년 미국 임상암학회(ASCO 2024)에서 발표됐던 비정형 코호트 연구에 대한 근거를 마련하는 동시에 MET 변이 발현 수준을 치료반응을 예측할 수 있는 바이오마커로 제시했다는 점에서 의의를 가진다”고 말했다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘셀 리포츠 메디신’(Cell Reports Medicine, IF 11.7)에 게재됐다.