표적단백질분해제 원조인 브리스톨마이어스스큅(BMS)이 단백질 분해 표적 키메라(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC) 기술을 활용한 후보물질 BMS-986365(CC-94676)에 대한 3상 임상에 들어갔다.

PROTAC 제제로는 화이자의 벱데제스트란트(vepdegestrant, ARV-471, ESR1 변이가 있는 ER+, HER2- 유방암의 2차 치료제)에 이어 두번째이자 전립선암 환자를 위한 안드로겐 수용체(AR)를 표적 PROTAC으로 첫번째 후기(3상) 임상이다.

클리니컬 트라이얼 사이트에 따르면 BMS 산하 세엘진은 PROTAC 제제 후보 BMS-986365에 대한 후기 임상을 오는 3월 11일 개시할 예정으로 2월 중 등록을 시작한다. 한국을 포함한 글로벌 첫 3상으로 전이성 거세 저항성 전립선 환자 960명을 대상으로 BMS-986365 단독요법을 도세탁셀+프레드니손 병용요법, 아비라테론+프레드니손 병용요법, 아비라테론+엔잘루타미드 병용요법 등 연구자 선택 표준치료과 비교해 유효성을 평가할 예정이다.

rechARge로 명명된 이번 3상(NCT06764485)의 1차 평가지표로는 투약 4년차 방사선학적 무진행생존율(rPFS)를 평가할 예정으로 1차 종료점은 2027년 9월로 설정됐다.

2024년 1월 발표된 1상 연구 결과에 따르면 BMS-986365 고용량인 900mg을 1일 2회 투여받은 환자군의 전립선 특이항원(Prostate-Specific Antigen, PSA) 30%, 50%, 90% 감소 달성비율은 각각 55%(11/20), 35%(7/20), 10%(2/20)였다. 또 치료 6개월차에도 질병의 진행이 없는 환자는 분석 가능한 20명중 9명으로 45% 수준이었다.   

BMS는 표적단백질 분해제(Targeted Protein Degradation, TPD)의 하나인 분자접착제 분해제(Molecular Glue Degrader)를 보유한 유일한 제약사다. 다발성골수종 치료제인 탈리도마이드와 유사체인 레블리미드(레날리도마이드), 포말리스트(포말리도마드) 등은 표적단백질 분해, TNF-알파 생성 억제, 신생혈관 억제 등의 기전을 공유한다.  이밖에 1/2상(NCT02773030) 중인 이베르도마이드(Iberdomide)도 보유하고 있다. 

단백질분해제의 또 다른 개발 방향인 특정 단백질을 선택적으로 분해하도록 하나의 부분이 표적 단백질에 결합하고, 다른 부분이 E3 유비퀴틴 리가제에 결합 이중작용 PROTAC 제제(BMS-986365)의 후기 개발도 선발주자 중 하나로 나서게 됐다. 

앞서 PROTAC 제제로 첫 3상 개발을 시작한 제약사는 화이자다. 진행성 에스트로겐 수용체양성 (ER+)/HER2 음성 유방암 환자를 대상으로 벱데제스트란트(vepdegestrant ARV-471)의 효과와 안전성을 평가하는 VERITAC-2 (NCT05654623)과 VERITAC-3 (NCT05909397) 등 2건의 3상을 진행중이다. 

각각 풀베스트란트를 대조군으로, 팔보시클립과 병용요법을 평가하고 있다. 실제 임상 시작은 2023년 3월과 8월이며 VERITAC-2 임상은 국내 기관도 참여 중이다.

벱데스제스트란트는 화이자가 2021년 아르비나스(Arvinas)와 협업 계약을 통해 개발 중인 약물 중 하나다. 

PROTAC 제제 개발 경쟁에는 키메라(Kymera), C4테라퓨틱스 등이 참여하고 있으며 대부분 1상 단계에 진입해 있다.