유수종 서울대병원 소화기내과 교수팀(박제연 임상강사, 노효진 연구원)와 구자록 서울대 의대 암연구소 교수팀(김수민·정나현·이자오 연구원)은 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 오가노이드에서 렌바티닙 내성 기전을 확인하고, 멀티바이오틱스로 내성을 극복해 항암 효과를 향상시킬 수 있다는 가능성을 제시한 연구 결과를 11일 발표했다. 이번 연구는 멀티바이오틱스가 간암 치료에서 보조 치료로 활용될 수 있음을 보여준다.

연구팀은 고지방식이(Choline-deficient L-amino acid-defined high-fat diet, CDAHFD)를 30주 동안 투여하여 ‘대사이상 지방간질환 마우스 모델’을 구축하고, 대조군과 실험군을 비교했다. 실험군에는 고지방식이와 함께 비만 완화 및 염증 조절 효과가 있는 멀티바이오틱스를 추가로 투여했다. 멀티바이오틱스는 콩 단백질을 발효한 제품으로, 김치 및 유산균을 사용해 발효된 후 동결 건조된 형태로 보존되며, 12종의 유산균을 포함하고 있다.

이후 양 군에서 유래한 간세포 조직을 사용해 간세포암 오가노이드를 성공적으로 생성하고, 렌바티닙을 추가해 그 항암 효과를 비교했다.

그 결과, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군에서 렌바티닙은 대조군보다 낮은 농도에서도 효과적으로 작용했으며, 렌바티닙의 항암 효과가 유의미하게 향상됐다. 대조군에서는 렌바티닙에 내성이 나타났으나, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군에서는 내성이 감소하고 약물 반응성이 크게 개선됐다. 이는 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 항암 효과를 향상시킴을 시사한다. 그러나 간세포암 결절 수에는 유의미한 차이가 없었고, 종양 억제 효과는 관찰되지 않았다.

추가로 렌바티닙 농도를 증가시키며 약물 민감도를 비교한 결과, 멀티바이오틱스를 추가한 실험군의 간세포암 오가노이드에서 암세포 생존율이 대조군보다 현저히 낮아졌다. 이런 결과는 멀티바이오틱스가 렌바티닙의 효과를 강화시켜 더 강력한 항암 반응을 유도할 수 있음을 보여준다.

연구팀은 또 렌바티닙을 장기간 처리해 ‘표적치료제 내성 간세포암 오가노이드 모델’을 수립한 후, RNA 시퀀싱 분석을 통해 멀티바이오틱스 추가 실험군에서 렌바티닙 반응성과 관련된 1548개의 차등 발현 유전자(differentially expressed genes, DEGs)를 확인했다. 특히 KRAS 신호전달, 염증반응, 상피-중간엽 전이(EMT) 경로가 렌바티닙 내성에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 이런 결과는 대사이상 지방간질환이 간세포암으로 진행하면서 표적치료제에 내성을 보이는 주요 기전을 분자적으로 규명한 중요한 성과로 평가된다.

간암은 전 세계적으로 암 관련 사망률 3위에 해당하는 치명적 암종으로, 간세포암(HCC)이 약 90%를 차지한다. 간세포암의 주요 원인 중 하나로 급부상한 대사이상 지방간질환(MASLD)은 비만, 당뇨병, 고지혈증 등과 밀접한 관련이 있으며, 간에 지방이 축적되고 염증이 발생해 간세포가 손상되는 질환이다. 이 질환이 장기적으로 진행되면 간세포암으로 발전할 수 있다. 

현재 렌바티닙은 간세포암 치료에 사용되는 1차 표적치료제이지만, 많은 환자들이 렌바티닙에 내성을 보이고 있다. 

   유수종 서울대병원 소화기내과 교수(왼쪽부터), 박제연 임상강사, 구자록 서울대 의대 암연구소 교수, 김수민 연구원.

유수종 교수는 “이번 연구를 통해 대사이상 지방간질환 유래 간세포암 오가노이드에서 표적치료제 내성이 생기는 기전을 확인했으며, 멀티바이오틱스를 보조요법으로 활용해 렌바티닙 내성을 극복하고 항암 효과를 향상시킬 수 있는 가능성을 제시할 수 있었다”고 말했다.

이번 연구는 ‘사이언티픽 리포트’(Scientific Reports, IF=4.379) 11월 10일자에 ‘Establishment and characterization of mouse metabolic dysfunctionassociated steatohepatitisrelated hepatocellular carcinoma

organoids’라는 논문으로 발표됐다.