남기택 연세대 의대 의생명과학부 교수와 허수민 박사 연구팀은 만성 간 손상을 유발할 수 있는 소포체 스트레스 상황에서 간세포의 세포사멸을 조절하는 새로운 바이오마커 ‘MIST1’ 유전자의 역할을 규명했다고 2일 밝혔다.

간 조직은 인체 장기 중 가장 재생력이 뛰어난 장기다. 경미한 급성 손상을 입게 되면 간세포가 스스로 재생하는 역량을 보인다. 하지만 지속적인 손상에 노출되면 이를 극복하지 못하고 만성염증, 간섬유화가 초래될 수 있다. 심한 경우 암으로 이어질 수 있다.

소포체(Endoplasmic reticulum, ER, 세포질내세망, 형질내세망)는 세포 안에서 단백질을 만드는 소기관으로, 단백질이 과도하게 쌓이거나 잘못된 단백질이 쌓일 때 ‘소포체 스트레스’ 현상을 일으킨다. 소포체 스트레스는 간세포 내 단백질의 접힘 과정에 문제가 생겨 발생한다. 단백질의 접힘 과정은 단백질이 정확한 3차원 입체구조를 형성하거나 안정화된 구조를 형성하는 과정을 말한다. 이 과정에 문제가 생기면 소포체 스트레스 현상이 발생하고, 만성 간 손상을 유발하게 된다. 하지만 간 손상이 만성 간질환으로 진행되는 병인과 관련된 메커니즘은 명확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 간질환의 진행과 관련된 유전자 발현의 역학을 조사하기 위해 사염화탄소(CCl4)로 간 손상이 유도된 마우스모델을 이용했다. CCl4 주입 후 소포체 스트레스가 유도된 간 손상 과정에서 1, 3, 6, 8주차에 간세포를 채취해 시간 경과에 따른 유전자 발현 변화를 분석했다.

분석 결과, CCl4 주입 후 시간이 지날수록 간섬유화, 지방변성 등 간 손상이 증가했고, 이 과정에서 소포체 스트레스, 세포사멸, 비접힘 반응 등과 관련한 특정 유전자들의 발현이 증가하는 것을 확인했다.

RNA 시퀀싱을 통해 발현된 유전자들을 분석한 결과, ‘MIST1’ 유전자의 발현이 뚜렷하게 증가하는 것으로 나타났다. 특히 유전자 MIST1은 CCl4로 손상된 간세포 주변에서 점차 증가함을 보였고, 세포사멸과 관련된 단백질 TRIB3의 발현을 조절해 간세포의 생존과 손상 회복에 영향을 주는 것으로 확인됐다. 

TRIB3 단백질의 경우 유전자 ATF4에 의해 발현이 조절(촉진)된다는 것은 알려져 있었지만, MIST1 유전자가 TRIB3 단백질 조절(촉진)에 핵심 인자인 것은 처음 규명됐다. 

TRIB3 단백질은 전사인자인 NF-kappaB(NF-κB)에 의해 유도되는 추정 단백질 키나제다. NF-κB는 진핵세포에서 세포 증식과 세포 생존을 제어하는 유전자의 조절자다. 기본적으로 세포증식을 유지하고 세포사멸(세포자살, 세포독성 포함)로부터 세포를 보호한다. 이에 따라 과도한 면역반응을 억제하는 한편 잘못된 신호전달로 암을 초래할 수 있다. NF-κB를 차단하면 종양세포가 증식을 멈추거나 죽거나 항암제 작용에 더 민감해질 수 있다.

TRIB3는 NF-kappaB와 반대되는 역할을 하는 음성조절자로서 TNF 및 TRAIL에 의해 유도되는 세포자살에 민감하게 하는 역할을 한다. 

연구팀은 인간의 간 조직에서도 MIST1의 발현이 지방간, 알코올성간염 환자의 질병 진행에 밀접한 관련이 있으며, 만성 간질환의 조기 진단, 치료 효과 모니터링 등에 활용할 수 있음을 확인했다.

   남기택 연세대 의대 의생명과학부 교수(왼쪽)와 허수민 박사

남기택 교수는 “MIST1의 잠재 기능 규명은 만성 간질환의 병리학적 기전을 이해하는 데 중요한 단서를 제공하며, 이를 기반으로 간질환의 치료 및 진단 전략 개발이 가능할 것”이라며 “이번 연구결과가 간질환 치료 연구의 새로운 전환점이 돼 지방간, 간섬유화 등 간질환 환자에게 희망을 줄 수 있길 기대한다”고 말했다.   

이번 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 진행됐으며, 네이처 출판그룹(NPG) 학술지인 ‘세포사멸과 질병 저널’(Cell Death & Disease, IF=8.1)에 ‘MIST1 regulates endoplasmic reticulum stress-induced hepatic apoptosis as a candidate marker of fatty liver disease progression’라는 논문으로 게재됐다.