시장조사기관인 비전게인(Visiongain)이 지난 2일 내놓은 면역관문억제제 시장은 2020년 141억8700만달러에서 2031년 634억2020만달러로 연평균 14.6% 성장했다.  

면역억제제 중 면역관문억제제(Checkpoint Inhibitors)는 미국 식품의약국(FDA) 승인을 얻은 7가지를 말한다. PD-1 억제제로는 ‘키트루다주’(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙 Pembrolizumab), ‘옵디보주’(Opdivo 성분명 니볼루맙 Nivolumab), ‘리브타요주’(Libtayo 성분명 세미플리맙 Cemiplimab) 등 3가지가 있다.

PD-L1 억제제로는 ‘티쎈트릭주’(Tecentriq, 성분명 아테졸리주맙 Atezolizumab), ‘바벤시오주’(Bavencio 성분명 아벨루맙 Avelumab), ‘임핀지주’ (Imfinzi 성분명 더발루맙 Durvalumab) 등 3가지가 있다.

CTLA-4 억제제로 유일하게 허가된 게 ‘여보이주’(Yervoy 성분명 이필리무맙 Ipilimumab)다. 

CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CD152)는 조절T세포(Treg)에서 발현해 면역체계를 억제하는 데 도움이 된다. CTLA-4가 항원제시세포의 B7이라는 단백질 패밀리와 결합하면 T세포가 암세포를 포함한 다른 세포를 죽이는 것을 방해한다.

면역계의 항원제시세포(antigen-presenting cells, APC, B세포·대식세포·수지상세포를 일컬음) 말초 막단백질로는 B7-1, B7-2 등이 있다. B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)이 T세포의 CD28 표면 단백질과 짝을 이룰 때 APC와 T세포 사이의 MHC-TCR(주요단백질적합성복합체-T세포수용체) 신호 활성이 증가돼 T세포의 활성이 촉진된다. 반대로 B7-1(CD80)과 B7-2(CD86)이 CD152(CTLA-4)에 결합하면 공동억제 신호를 생성해 T세포의 활성이 억제돼 암을 죽일 수 없게 된다. 이를 ‘오프 스위치’ 역할이라고 한다. 일반적으로 CTLA-4는 CD28보다 더 큰 친화력으로 CD80 및 CD86와 결합한다. 즉 CTLA-4는 주로 T세포 활성화의 음성적 조절자로 역할을 한다.

따라서 항암제로 쓰이는 CTLA-4 억제제를 투여해 CTLA-4를 차단하면 면역체계의 브레이크가 풀리면서 암세포를 죽이는 T세포의 능력이 증가하게 된다.  

CTLA-4 억제제인 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 여보이와  아스트라제네카(AstraZeneca)의 CTLA-4 억제제 신약후보물질인 트레멜리무맙(tremelimumab, 이명 Ticilimumab)은 T세포가 중피종(mesothelioma, 중피 즉 주로 폐를 둘러싸고 있는 흉막, 위나 간 등을 보호하는 복막, 심장을 싸고 있는 심막 등의 표면을 덮고 있는 중피에 발생하는 악성종양)과 싸울 수 있도록 돕는 두 가지 면역관문 억제제다.

CTLA-4 억제제로 유일하게 허가된 브리스톨마이어스스큅(BMS)의 ‘여보이주’ 적응증 승인 약력. 출처 드럭스닷컴

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트레멜리무맙은 2015년 4월 FDA로부터 중피종 치료제 희귀의약품으로 지정됐다. 희귀의약품은 안전성과 유효성이 증명되지 않아 더 심층적인 임상연구가 뒷받침돼야 한다. FDA로부터 암이나 질병을 치료하는 데 공식 승인되지 않아 아직 고유 브랜드가 없다.

이 약은 2013년부터 중피종에서 효과를 평가해 일부 유익성이 입증됐다. 이밖에 폐암, 흑색종, 간암, 방광암, 두경부암 등 다양한 암에서 테스트 중이다. 다만 아직 FDA 승인을 보증할 만큼 인상적인 결과를 제공하지 못했다. 또 어떤 중피종 환자가 이 약으로부터 가장 많은 혜택을 받을 수 있는지도 결정된 바가 없다. 다른 면역치료제와 병용할 때 효과가 커질 수 있다. 

소규모 연구에 따르면 중피종 환자의 약 절반이 트레멜리무맙에 반응하고 약 절반이 약물로 최소 1년 동안 생존합했다. 트레멜리무맙+더발루맙 병용요법 및 수술을 여러 임상시험이 중피종 환자에서 테스트 중이다. 또 외과적으로 절제 가능한 악성 흉막중피종에서 MEDI4736 단독 또는 MEDI4736 + 트레멜리무맙 병용요법이 임상시험 중이다. 

트레멜리무맙 항체는 세포독성T림프구(CTL) 또는 킬러T(Tk) 세포로 알려진 면역세포를 활성화해 암세포를 죽인다. 즉 킬러 T세포를 비활성화하는 CTLA-4라는 단백질을 차단하기 때문에 면역관문역제제로 간주된다. 부작용으로는 피부반응, 발진, 가려움증, 설사, 메스꺼움, 피로, 면역매개장애가 꼽힌다.