후천성(후성) 유전 난청을 치료할 수 있는 약물의 효과를 확인한 연구 결과가 나왔다. 지헌영 연세대 의대 약리학교실 교수팀(장승현 강사), 복진웅 해부학교실 교수팀은 돌연변이가 나타난 대립유전자 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO)로 후천성 유전 난청의 청력 개선을 확인했다고 11일 밝혔다.

난청 발생의 주요 원인 중 하나는 유전자 변이로 선천성 변이와 후천성 변이로 나뉜다. 연구팀은 최재영‧정진세 연세대 세브란스병원 이비인후과 교수팀과 구축한 난청 환자 코호트(Yonsei University Hearing Loss cohort)에 대한 유전체 분석을 거쳐 KCNQ4 유전자 변이로 생기는 유전성 난청(DFNA2)이 한국인이 보이는 상염색체 우성 난청(후천성 유전 난청의 일종)의 가장 흔한 원인이라고 확인했다. 현재 DFNA2를 치료할 수 있는 생물학적제제가 없는 가운데 청각 임플란트를 사용한 재활에만 의존하고 있다.

대표적인 KCNQ4 유전자 변이인 ‘c.827G>C’ 돌연변이는 부모로부터 받은 양쪽 유전자 중 한쪽 유전자에만 변이가 생겨도(상염색체 우성) 변이 유전자가 만드는 돌연변이 단백질이 정상 단백질의 기능까지 방해해 난청을 초래한다. 

연구팀이 개발한 ASO(16~22개의 뉴클레오티드로 구성된 염기서열 단편)는 KCNQ4 유전자 중 돌연변이 대립유전자가 만드는 메신저 RNA(mRNA)를 표적으로 삼아 결합한다. 이를 통해 변이 단백질의 발현을 억제할 수 있다. 돌연변이 유전 정보를 담고 있는 메신저 RNA에 ASO가 결합하면 해당 mRNA가 분해되면서 변이 단백질이 더 이상 생성되지 않는다.

연구팀은 KCNQ4 유전자 변이를 유도한 마우스 내이에 ASO를 주입한 결과, 청력이 15~20dB 정도 향상되는 것을 확인했다. 또 내이에 존재하는 외유모세포의 생존율과 전기생리학적 기능 개선도 발견할 수 있었다. 심한 면역반응 등 중대한 부작용을 유발하지 않았다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)는 돌연변이 대립유전자가 만드는 메신저 RNA를 분해해 난청을 개선한다.지헌영 교수는 “내이에서 대립유전자 발현을 억제시키는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 치료제가 효과적인 유전성 난청 치료제로 활용할 수 있음을 동물실험을 통해 세계 최초로 확인했다”며 “치료제의 내이 분포와 반응적인 특성까지 제시함으로써 추후 이 치료제를 이용하려는 연구팀들에게 필수적인 정보를 제공할 수 있을 것”이라고 말했다. 

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘분자치료학회지’(Molecular Therapy, IF 12)에 게재됐다.