유전자 30 여개만으로 알츠하이머병 발병 위험을 예측할 수 있는 기술이 국내 연구진에 의해 개발됐다. 김희진 삼성서울병원 신경과 교수, 원홍희 성균관대 디지털헬스학과 교수, 서진수 연세대 시스템생물학과 교수팀은 다양한 유전 변이를 종합해 개인의 치매 위험을 계산하는 ‘최적 다유전자 점수’(optimized polygenic risk score, optPRS)를 개발했다고 30일 밝혔다.

알츠하이머병은 수많은 유전자의 유전 변이가 복합적으로 작용해 발병 예측이 어려운 질환이다. 현재까지는 APOE 유전자 등 일부 위험 인자를 중심으로 치매 가능성을 추정해왔지만, 개인별 예측력은 낮고 실제 질병 진행을 반영하기에는 한계가 있었다.

이에 연구팀은 유럽 대규모 유전체 연구(GWAS) 데이터를 기반으로 39개의 알츠하이머 위험 유전자를 검토하고, 한국인 1634명의 유전체 데이터를 분석해 31개의 핵심 변이를 선별해 최적 다유전자 위험 점수를 완성했다.

2022년 자마 네트워크 오픈(JAMA Network Open)에 발표한 다유전자 위험 점수(polygenic risk score, PRS)를 기반으로, 한국인 집단에 최적화된 optPRS(optimized PRS)를 새롭게 개발했다. 

이후 771명의 인지기능 추적 데이터를 추가 분석해 한국형 다유전자 위험 점수가 높을수록 인지 저하 속도가 빠르다는 사실을 확인했다. 삼성서울병원에서 optPRS 점수대별로 유도만능줄기세포를 제작하고, 이를 서진수 교수팀이 맹검 방식으로 뇌 오가노이드를 만들어 알츠하이머병 관련 병리 현상을 검증했다.

연구 결과 기존 PRS보다 알츠하이머병 예측 정확도를 한층 향상시켰으며, 단순한 발병 위험뿐 아니라 질병 경과와도 유의한 연관성을 입증했다.

APOE 유전자와 별개로 optPRS 점수가 높을수록 알츠하이머병 발병 위험이 최대 2.4배, 아밀로이드 단백질 축적 위험이 최대 2.0배 증가하는 것으로 확인됐다. 고위험군에서 아밀로이드와 타우 단백질의 축적이 현저히 증가했다. optPRS가 실제 병리적 진행을 반영한다는 점을 세포 수준에서 입증했다. 

특히 optPRS점수가 상위 25% 집단은 하위 25%보다 인지 저하 속도가 빠르고, 기억력 검사(K-MMSE) 점수가 가파르게 떨어지는 양상을 보였다. 연구팀은 이 같은 점수 차가 단순한 통계적 예측을 넘어 질병의 실제 진행 경향을 반영한다고 설명했다. 

원홍희 교수는 “이번 연구에서 개발한 optPRS는 한국인과 중국인 자료 모두에서 그 성능이 검증됐다”며 “30여개의 유전 변이만을 이용하더라도 유전적 고위험군을 선별하는 데 유용해 향후 활용 가치가 높다”고 설명했다.

김희진 교수는 “이번 결과는 고위험군을 조기에 찾아내고, 개인별 유전 위험에 맞는 맞춤형 치료 전략을 세우는 데 기초자료가 될 수 있다”고 밝혔다.

이번 연구 성과와 관련된 기술은 현재 국내 특허 2건 등록을 완료했으며, 미국과 유럽에도 출원을 마치고 등록 절차를 진행 중이다.

이번 연구 결과는 미국 알츠하이머병협회 공식 학술지(Alzheimer’s & Dementia, IF=11.1) 9월호에 ‘Polygenic risk score of Alzheimer’s disease is associated with cognitive trajectories and phenotypes of cerebral organoids‘라는 논문으로 게재됐다.