미국 뉴욕의 신댁스파마슈티컬스(Syndax Pharmaceuticals, 나스닥 SNDX)는 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 치료제인 ‘레부포지’(Revuforj, 성분명 레부메닙 Revumenib)가 미국 식품의약국(FDA)로부터 적응증을 추가 승인받았다고 24일(현지시각) 발표했다.

새 적응증은 ‘만족할 만한 대체 치료 옵션이 없는 1세 이상의 소아‧성인의 취약한(susceptible, 걸리기 쉬운) 뉴클레오포스민 변이(mutant nucleophosmin, mNPM1, 핵소체 인산단백질1 변이) 동반 재발성 또는 불응성(R/R) 급성 골수성 백혈병(AML)’ 환자들을 치료하는 용도이다. 이번 승인 관련 건은 지난 6월 24일 우선심사 대상으로 지정돼 10월 25일까지 승인 여부가 결정날 예정이었다. 

NPM1 유전자 변이는 전체 성인 급성 골수성 백혈병 환자의 약 30%에서 나타난다. 급성 골수성 백혈병이 공격적인(aggressive) 혈액암으로 작용하도록 유도하는 데다 재발률을 크게 높이는 유전자 변이다. 

레부포지는 2024년 11월, KMT2A 유전자(KMT2A) 재배열 동반 1세 이상 소아‧성인 재발성 또는 불응성 급성 백혈병 치료제로 FDA 승인을 획득했다. KMT2A 유전자 재배열 AML은 전체 AML의 3~7%를 차지하고 있다. 재배열(Rearrangement) 가운데 약 95%를 차지하는 게 전위(또는 전좌, translocation) 유형이다. 

레부포지는 이번 적응증 추가 승인으로 NPM1 변이 동반 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병과 KMT2A 재배열 동반 재발성 또는 불응성 급성 백혈병 환자들을 치료하는 용도로 FDA의 허가를 취득한 최초이자 유일한 치료제가 됐다. 아울러 전체 AML의 최대 37%를 커버할 수 있게 됐다. 

참고로 KMT2A 유전자에 의해 발현되는 단백질(또는 그 자체의 유전자)을 Histone-lysine N-methyltransferase 2A, acute lymphoblastic leukemia 1 (ALL-1), myeloid/lymphoid 또는 mixed-lineage leukemia 1 (MLL1), 또는 zinc finger protein HRX (HRX) 등으로 부른다.  

이번 승인은 ‘AUGMENT-101’ 1/2상에 참여한 재발성/불응성 mNPM1 동반 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 ‘파트2’ 임상 결과를 바탕으로 이뤄졌다. 완전관해(CR)와 부분 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CR with partial hematologic recovery, CRh)에 도달한 피험자들의 비율을 보면 23.1%(65명 중 15명)로 집계됐다.

완전관해 또는 CRh에 도달할 때 소요된 기간의 중앙값은 2.8개월, 완전관해 또는 CRh가 유지된 기간의 중앙값은 4.5개월로 집계됐다. 적혈구나 혈소판 수혈이 필요한 환자 46명 중 17%가 치료 시작 56일차까지 수혈이 필요 없는 상태로 전환됐다. 

이에 대한 임상 결과는 지난 5월 의학 학술지 ‘BLOOD’지에 게재됐고, 지난 6월 12~15일 이탈리아 밀라노에서 열린 유럽혈액학회(EHA) 연례 학술대회에서 발표됐다.

미국 노스캐롤라이나대학 종합암연구소의 조슈아 자이드너(Joshua F. Zeidner) 박사는 “이번 적응증 추가 승인은 급성 백혈병 환자 관리에서 중요한 진전”이라며 “NPM1)변이 동반 급성 골수성 백혈병과 재발성/불응성 KMT2A 재배열 동반 재발성 또는 불응성 급성 백혈병 환자들을 위한 경구용 표적요법제가 최초로 확보됐다”고 말했다. 이어 “임상시험과 임상진료 현장에서 관찰된‘레부포지의 압도적인(compelling) 임상적 활성은 레부포지가 공격적인 난치성 혈액암 환자들을 치료하기 위한 새로운 표준요법제가 될 수 있는 고속도로를 닦아줬다”고 강조했다.

레부포지의 안전성은 NPM1 변이 또는 KMT2A 재배열 동반 재발성/불응성 급성 백혈병 환자를 대상으로 참여한 임상시험에서 레부포지 투여군 총 241명(성인 207명, 소아청소년 34명)의 환자들로부터 도출된 자료를 바탕으로 입증됐다. 고빈도 부작용은 이미 알려져 있는 레부포지의 안전성 프로필과 일치했다. 환자의 20%에서 나타난 부작용(검사실 수치 이상 포함)은 출혈, 메스꺼움, 확인된 병원균이 없는 감염, 혈중 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제 증가, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가, 크레아티닌 증가, 근골격계 통증, 발열성 호중구감소증, 심전도 QT 간격 연장, 칼륨 감소, 부갑상선호르몬 증가, 알칼리성 인산가수분해효소 증가, 설사, 세균감염, 중성지방 증가, 인산염 감소, 분화증후군(differentiation syndrome), 피로, 부종, 바이러스 감염, 식욕 감소, 변비 등이었다. 

한편 레부포지는 AUGMENT-101 임상서 확보된 자료를 근거로 불응성/재발성 NPM1 변이 동반 급성 골수성 백혈병 환자들을 위한 2A 범주(category 2A) 권고 치료대안으로 지난 9월 18일 미국 종합암네트워크(NCCN) 종양 임상실무 가이드라인에 추가됐다. 아울러 KMT2A 재배열 동반 재발성/불응성 급성 백혈병에 대해서도 2A 범주 권고 치료대안으로 설정됐다.

마이클 메츠거(Michael A. Metzger) 신댁스 대표는 “이번 레부포지 두 번째 적응증 승인으로 다양한 소아‧성인 급성 백혈병 하위 유형들에 사용할 수 있도록 FDA의 허가를 취득한 최초이자 유일한 메닌 저해제가 됐다”며 “레부포지가 다양한 유형의 AML을 커버하는 데 그치지 않고 압도적인(compelling) 유효성 및 내약성을 보여줬다”고 강조했다. 이어 이번 신규 적응증은 총 1000명 이상의 환자들이 임상시험에 참여해 긍정적인 치료 결과가 나온데다가 지난해 11월 이후 1년 가까이 시판된 배경을 바탕으로 한다고 덧붙였다.