베링거인겔하임 및 릴리의 SGLT-2(sodium·glucose co-transporter 2, 나트륨·포도당 공동수송체-2) 억제제 계열 당뇨병 치료제인 ‘자디앙정’(Jardiance 성분명 엠파글리플로진 Empagliflozin)이 심장-신장-대사질환(Cardio-Renal-Metabolism, CRM)이라는 패러다임 전환을 이끌고 있다. 자디앙은 최근 만성콩팥병(만성신부전) 급여 확대에 성공, CRM 통합관리 시대의 리더를 자처하고 나섰다. 

자디앙은 신장의 사구체 여과 과정에서 포도당의 재흡수를 담당하는 SGLT-2 단백질의 작용을 선택적으로 억제, 포도당이 세뇨관에 재흡수 되는 것을 차단하고 체내에 남은 포도당을 소변으로 배출시켜 혈당을 조절한다. 특히 기존의 경구용 당뇨병 치료제들과는 달리 체중 감소, 혈압 강하 등 부가적인 효과도 있어 심혈관 및 신장에 긍정적인 역할을 할 것으로 기대를 모았다.

실제로 제2형 당뇨병 치료제로 허가를 받은 이후 심혈관계 안전성(CV-Outcome)을 평가한 EMPA-REG 연구에서 제2형 당뇨병 치료제 충 최초로 심혈관질환 감소 효과를 입증했다.

EMPA-REG에서 확인된 고무적인 결과를 토대로 자디앙은 제2형 당뇨병 유무에 상관없이 심부전 환자를 모집, EMPEROR 연구 시리즈를 진행해 박출률에 상관없이 심부전 악화나 심혈관 사망의 위험을 줄이는 것을 확인, 당뇨병을 넘어 심부전 치료제로 적응증을 넓혔다.

여기에서 한 발 더 나아가 자디앙은 선행 연구에서 확인된 지속적인 신장(콩팥) 보호 효과를 기반으로 EMPA-KIDNEY 연구를 진행, 만성콩팥병 환자에서도 심혈관 또는 신장 관련 사건 발생 감소 효과를 입증하면서 만성콩팥병으로 한 번 더 지평을 넓혔다.

이 과정에서 대사질환과 심장질환, 신장질환에 대한 개별적 접근에서 벗어나 통합적 접근을 강조하는 패러다임 전환이 시작됐다. 

자디앙은 2017년부터 메트포르민과의 병용요법, 메트포르민+설포닐우레아 3제 병용요법, 인슐린과의 병용요법 등에서 건강보험 혜택을 받고 있다. 

자디앙은 2024년 2월부터 기존 좌심실 수축기능 저하(심박출률 40% 이하) 심부전 환자에게 급여가 적용된 데 이어 2025년 1월부터는 좌심실 박출률 보존 만성심부전(HFpEF, 심박출률 50% 이상) 환자에게 건강보험 급여가 적용됐다. 

자디앙은 보건복지부 고시에 따라 지난 8월 1일부터 성인 만성콩팥병 환자 치료에 건강보험 급여가 적용됐다. 이로써 2형 당뇨병, 만성심부전, 만성콩팥병 3개 적응증 모두에서 환자들이 보험 급여 혜택을 받을 수 있게 됐다. 즉 심장-신장-대사질환 통합 관리에 기여할 수 있는 환경이 조성됐다.

이와 관련, 한국베링거인겔하임은 2일, 여의도 콘래드서울에서 기자간담회를 개최하고 자디앙의 임상적 가치를 조명했다.

만성콩팥병 급여 확대의 근거가 된 EMPA-KIDNEY는 사구체여과율(eGFR) 20ml/min/1.73㎡ 이상~45ml/min/1.73㎡ 미만, 또는 45ml/min/1.73㎡ 이상~90ml/min/1.73㎡ 미만이면서 알부민-크레아티틴 비율이 200 이상인 만성 신부전 환자를 대상으로 자디앙과 위약을 비교한 다국가 3상 임상이다.

환자들은 적정 용량의 RAS(레닌-알도스테론 시스템) 억제제 단일제를 복용해야 참여할 수 있었으나, 연구자가 판단해 RAS 억제제에 내약성이 없거나 대상이 아닌 경우에는 참여할 수 있도록 했다. 그러나 다낭성 신장질환 환자나 신장이식 환자는 제외했다.

환자들 가운데 아시아인이 약 36%를 차지했으며, 당뇨 병력이 있는 환자들은 46%, 당뇨병성 신장질환이 있는 환자는 31% 정도였다.

연구의 1차 복합 평가지표는 심혈관계 사망 또는 첫 번째 신장질환 진행이었다. 신장질환의 진행은 말기신부전 또는 사구체여과율 10ml/min/1.73㎡ 이상 지속적인 감소, 기저치 대비 사구체여과율 50% 이상 지속적인 감소, 신장 관련 사망 등으로 정의했다.

사전에 지정한 2차 평가지표는 심부전으로 인한 입원, 심혈관계 사망, 모든 원인으로 인한 입원, 모은 원인으로 인한 사망 등으로 정의됐다. 또 다른 2차 평가지표로는 신장질환의 진행, 심혈관 원인으로 인한 사망, 말기 심부전 또는 심혈관계 원인으로 인한 사망 등의 복합 사건으로 설정했다.

이와 함께 1차 평가지표를 기저 시점의 당뇨병 유무, 사구체여과율, 알부민-크레아티닌 비율 등에 따라 사전 지정 분석하기로 했다.

연구에는 8개 국가에서 241개 기관이 참여했으며, 2019년 2월부터 2021년 4월까지 총 8544명을 모집, 이 가운데 6609명을 자디앙 투약군과 위약군에 1대 1로 무작위 배정해 연구를 진행했다.

중앙 추적관찰 2년 시점에 분석한 결과, 자디앙 투약군의 13.1%, 위약군은 16.9%에서 1차 복합 평가지표 관련 사건이 발생해 콩팥병의 진행 또는 심혈관질환으로 인한 사망 위험을 28% 유의하게 감소한 것으로 집계됐다(HR=0.72, 95% CI 0.62-0.82, P<0.001).</p>

사전에 지정한 2차 평가지표 중 모든 원인으로 인한 입원도 자디앙 투약군에서는 100인년 당 24.8건, 위약군에서는 100인년 당 29.2건이 발생했다. 자디앙 투약군의 위험이 14% 더 낮은 것으로 나타났다(HR=0.86, 95% CI 0.78-0.95, P=0.003).

다만 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 원인으로 인한 사망의 복합 사건 지표(자디앙 투약군 4.0% vs 위약군 4.6%, HR=0.84, 95% CI 0.67-1.07, P=0.15)이나 모든 원인으로 인한 사망(자디앙 투약군 4.5%, 위약군 5.1%, HR=0.87, 95% CI 0.70-1.08, P=0.21)에서는 유의미한 차이가 없었다.

또 다른 2차 평가지표 중 신장질환의 진행에 대한 자디앙의 상대 위험비는 0.71(95% CI 0.62-0.81), 심혈관계 원인으로 인한 사망은 0.84(95% CI 0.60-1.19), 말기 신부전 또는 심혈관계 사망의 복합 사건은 0.73(95% CI 0.59-0.89)로 집계됐다.

1차 복합 평가지표와 관련한 자디앙의 효과는 당뇨병 유무나 기저 시점의 사구체여과율 등 사전에 지정한 하위그룹에 상관없이 일관된 경향을 보였으며, 알부민-크레아티닌 비율이 높을수록 자디앙의 위험 감소 폭이 더 큰 것으로 나타났다.

이러한 양상은 신장 질환의 진행에서도 비슷했다. 사구체여과율은 초기에 자디앙 투약군에서 더 급격하게 감소했으나, 이후로는 자디앙의 감소속도가 더 느렸다. 자디앙 군의 연간 감소폭은 위약군보다 0.75ml/min/1.73㎡ 더 적었다.

초기 이후 사구체여과율의 감소 속도는 모든 하위그룹에서 자디앙 투약군이 더 느렸고, 연감 감소폭이 클수록 양 군 간의 차이도 크게 나타났다. 안전성에서 심각한 이상반응의 발생률은 두 그룹이 유사했다.

이러한 연구 결과를 근거로 국제신장학회 진료지침에서는 자디앙을 비롯한 SGLT-2 억제제를 만성콩팥병 환자의 첫 번째 치료 옵션으로 권고하고 있다(권고등급 1, 근거수준 A). 이정표 서울시 보라매병원 신장내과 교수가 '자디앙'의 심장-신장-대사 질환 통합관리 유익성을 강조하고 있다. 이와 관련, 이정표 서울시 보라매병원 신장내과 교수는 자디앙을 “행복을 지켜주는 약”이라고 평가했다. 그는 “만성콩팥병은 전 세계 성인 약 10명 중 1명이 앓고 있으며, 세계에서 세 번째로 빠르게 증가하고 있는 사망 원인으로, 심각한 보건 문제로 부각되고 있는 질환”이라며 “만성콩팥병의 가장 주요한 원인은 당뇨병으로, 국제 가이드라인에서는 심장-신장-대사 시스템의 긴밀한 연결성을 고려해 2형 당뇨병, 고혈압, 심혈관질환을 동반한 고위험군 환자에게 콩팥검사를 권고하고 있다”고 강조했다.

실제로 당뇨병 환자의 기대여명은 약 6년, 심혈관질환이 동반된 경우 약 12년, 콩팥질환이 동반된 경우 16년 정도 짧아지는 것으로 보고된 바 있으며, 따라서 이 3가지 질환을 초기에 인지해 빠르고 적절하게 치료해야 한다는 것이 이 교수의 설명이다.

특히 그는 “과거에는 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 중요하게 생각했지만, 지금은 표적 장기를 보호하는 것을 더 중요하다는 방향으로 변화하고 있다”며 “표적 장기 보호 효과가 좋은 약을 우선 선택하는 것이 바람직하다”고 강조했다.

이 가운데 “EMPA-KIDNEY 연구에서는 자디앙 투약군이 위약군보다 신대체요법(투석)을 최대 26.6년 더 지연하는 것으로 보고됐다”면서 “행복을 지켜주는 약”이라고 강조했다.

이어 “이번 급여 확대는 국제 가이드라인의 권고와 일치하는 방향으로, 그동안 의학적 미충족 수요가 높았던 만성콩팥병 치료 환경 개선과 심장-신장-대사질환 통합관리 전략의 진전에 기여할 수 있는 계기가 될 것”이라고 의미를 부여했다.

이건일 한국베링거인겔하임 의학부 이사는 “자디앙은 2015년 EMPA-REG OUTCOME 연구를 통해 2형 당뇨병 치료제 최초로 심혈관질환 이익을 확인하며, 심장-신장-대사질환에 대한 통합적 접근의 포문을 열었다”면서 “올해로 발표 10주년을 맞은 이 연구 이후, EMPEROR 시리즈 연구와 EMPA-KIDNEY 연구를 통해 만성심부전과 만성콩팥병 영역에서도 치료 혜택을 연이어 확인했다”고 강조했다.

이어 “2형 당뇨병과 심혈관질환, 콩팥질환은 서로 연결돼 한 질환이 악화되면 다른 질환에도 영향을 미쳐 생명을 위협하기 때문에 각각의 질환을 개별적으로 보는 것이 아니라 통합적으로 관리하는 접근이 필요하다”며 “다수의 임상 연구를 통해 지속적으로 치료 가치를 확장해 온 자디앙이 심장-신장-대사질환 통합관리 전략의 대표적인 치료제로서 핵심적인 역할을 이어갈 것”이라고 자부심을 드러냈다.

참고로 자디앙이 2형당뇨병에서 허가 받은 용량은 10mg 및 25mg이고, 만성심부전 및 만성콩팥병에서 허가 받은 용량은 10mg이다. 

자디앙은 미국 식품의약국(FDA)으로부터 2016년 12월, EU 집행위원회로부터 2017년 1월, 식품의약품안전처로부터 2017년 4월에 성인 2형 당뇨병 환자의 심혈관계 사망률 감소 데이터(2015년 9월에 도출된 EMPA-REG OUTCOME 결과)를 허가사항에 포함하도록 승인받았다.

자디앙정은 미국과 달리 심혈관계질환을 동반한 2형 당뇨병 환자의 심혈관계사건 발생 위험 감소를 목적으로 국내에서 허가 받지 않았다. 현재 적응증 문구는 ‘성인 만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소’로서 다른 심부전 표준요법과 병용하여 투여하라고 기재돼 있다.