박영민 연세대 강남세브란스병원 이비인후과 교수, Dechen Lin 미국 USC(University of Southern California) 두경부센터 교수 및 남제현 박사 등으로 구성된 국제 공동 연구팀이 세계 최초로 두경부암 발생 전 단계 병변(전암 병소)을 실제와 같이 구현한 ‘3차원 오가노이드(Organoid) 모델’을 개발하고, 두경부암 초기 발생에 중추적으로 관여하는 유전자 역할을 규명했다고 15일 밝혔다.

두경부암은 음식 섭취와 언어 구사에 관여하는 인체 부위에 발생하기에 치료가 어렵고 암으로 인해 근접 부위의 기능이 소실되면 삶의 질이 급격하게 낮아진다. 두경부암 병소를 빠르게 찾아 절제술 등으로 예방하는 게 이상적이나 안타깝게도 두경부암이 발생하기 전 전암 병변의 치료 방법은 개발되지 않았다. 연구팀은 두경부암 조기 발생 과정의 기전을 규명하는 것을 목표로 삼았다.

연구팀은 편평상피세포암종의 전암 단계에서 침습성 암으로 진행에 관여하는 주요 유전자 역할을 면밀하게 관찰했다. 총 72명에 달하는 편평상피세포 암환자로부터 323개의 다중 영역 종양 샘플을 추출해 분석한 결과, MLL3 유전자 돌연변이가 초기 편평 상피가 신생물로 진화하는 데 중요한 역할을 하는 것을 밝혀냈다. 

편평상피세포암종은 상부소화기도에 발생하는 가장 흔한 암종이다. 주변 조직으로 공격적으로 침습해 림프절 전이를 일으키고, 표준치료에 대한 반응이 좋지 않아 치료 결과도 좋지 않다. 

다음으로 연구팀은 양성 편평상피가 이형성(dysplasia) 과정을 거쳐 기저막을 뚫고 주변 조직으로 침범하는 침습성 편평세포암(SCC)으로 발달하는 과정을 재현하기 위한 오가노이드 모델 제작에 들어갔다. 인간과 쥐 구강 조직에서 정상 편평상피세포를 추출해 세계 최초로 3차원 편평상피 오가노이드 모델을 만들었다. 연구팀은 이 과정에서 CRISPR 유전자편집 기술을 이용해 특정 유전자를 배제하거나 이종(異種) 유전자를 결합하는 오가노이드 모델을 창출했다.

3차원 오가노이드 모델은 줄기세포를 이용해 체외에서 작은 장기(臟器) 형태로 배양한 세포 구조물로, 체내 장기가 수행하는 기능과 구조를 비슷하게 재현한 입체조직이다. 

완성된 오가노이드 배양을 통해 연구팀은 MLL3 유전자 돌연변이가 초기 편평 상피가 신생물로 진화하는 데 주요 역할을 하는 것을 밝혀냈다. MLL3 유전자는 편평상피세포 종양 초기 형성 과정에서 돌연변이로 인하여 본연의 기능을 잃고 암발생을 촉진하는 것으로 관찰됐다. 

MLL3(myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia 3) 유전자는 종약억제 유전자이지만 고형종양에서 종종 돌연변이 형태로 나타난다. 이 변이는 백혈병과 발달장애에서 자주 삭제되는 영역인 7번 염색체에 위치한다. 

MLL3는 histone 3-lysine 4 methyltransferase의 일종으로 주로 태반, 자궁, 난소, 말초혈액, 췌장, 고환, 태아 흉선에서 발현된다. 뇌, 심장, 폐, 간, 신장에서는 상대적으로 약하게 발현된다. 췌장암, 두경부암을 포함한 다양한 고형종양에서 자주 돌연변이를 일으킨다. 

이에 더해 연구팀은 후생유전학적으로 ‘MLL3/GRHL2’ 단백질 복합체가 인핸서(enhancer)라는 유전체 조절 부위에 작용해 항종양 면역기능을 조절(억제), 종양 내 림프구 침윤에 관여하는 것을 증명했다.

   박영민 연세대 강남세브란스병원 이비인후과 교수(왼쪽부터), Dechen Lin 미국 남가주대 두경부센터 교수, 남제현 박사

연구를 주도한 박영민 교수와 남제현 박사는 “MLL3 유전자 돌연변이가 난치성 두경부암 환자에게 사용되는 면역항암제 효과를 낮추는 기전을 동물모델로 규명함으로써 난치성 두경부암 환자 생존율을 높이고 새로운 면역기반 치료제 개발에 단초를 마련했다는 점에 연구 의미를 부여할 수 있다”고 말했다.

논문은 면역학과 세포생물학 기초 및 중개 연구 분야 SCIE 학술지인 ‘Journal of Experimental Medicine’(IF 12.6) 최신호에 ‘The MLL3/GRHL2 complex regulates malignant transformation and anti-tumor immunity in squamous cancer’(MLL3/GRLH2의 편평상피세포암의 암 발생 및 항종양 면역 조절 기전 규명)이라는 제목으로 게재됐다.