주지현 가톨릭대 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단 첨단세포치료사업단 교수(서울성모병원 류마티스내과)팀이 면역 거부반응을 최소화한 ‘저면역원성 유니버설 유도만능줄기세포(iPS 세포)’ 개발에 성공했다. 

이번 연구는 입셀(YiPSCELL)의 김주련 이사, 남유준 부사장이 공동 제1저자로, 전도영·최유진·최선주 연구원, 홍창표 이사, 김시영 연구원, 정혜린 이사, 박나래 이사, 손여원 성균관대 바이오헬스규제과학과 교수가 공동 저자로 참여했다. 주지현 교수 및 임예리 가톨릭대 유도만능줄기세포 응용연구소 연구교수는 공동 교신저자로 참여했다.

줄기세포는 신체의 여러 조직으로 변할 수 있는 능력을 가진 세포다. 특히 유도만능줄기세포(iPS 세포)는 피부나 혈액 등의 체세포에 특정 유전자를 도입하여 만든 줄기세포로, 인체 내 다양한 조직으로 분화할 수 있다. 그러나 환자의 몸에 이식될 경우, 면역 시스템이 이를 외부물질로 인식 및 공격하는 ‘면역 거부반응’이 초래될 수 있다. 이는 세포치료가 실질적으로 활용되는 데 가장 큰 걸림돌 중 하나였다.

연구팀은 최신 유전자편집 기술인 CRISPR-Cas9 유전자가위 기술을 이용해 면역반응을 유발하는 주요 유전자들을 조작했다. 특히 체내에서 면역반응을 조절하는 ‘인간백혈구항원(HLA)’ 유전자인 HLA-A, HLA-B. HLA-DR알파(DRA)를 선택적으로 제거해 면역반응을 최소화하는 데 성공했다.

연구팀이 개발한 유도만능줄기세포 클론 ‘Clone A7’은 이런 조작을 통해 △다능성(여러 세포로 변할 수 있는 능력) 유지 : 세포가 정상적으로 발달할 수 있는지 확인하기 위한 세포의 핵심 마커(Oct4, Sox2, Klf4, Lin28, SSEA4, Nanog, Tra-1-60)가 정상적으로 발현을 확인 △유전자 이상 없음 : 세포의 유전자 구성이 정상적인지 확인하는 핵형 검사(karyotyping)에서 이상이 발견되지 않음 △삼배엽 분화 가능성 확인 : 인체의 모든 조직을 구성하는 세 가지 기본층(외배엽, 중배엽, 내배엽)으로 분화할 수 있는 능력을 확인함 △면역 회피 특성 : 면역 시스템이 세포를 이물질로 인식하는지를 확인하는 실험에서, 인터페론 감마(IFN-γ, 면역 반응을 유도하는 단백질) 자극에도 불구하고 HLA-A, HLA-B, HLA-DR 단백질이 발현되지 않음 △면역 거부반응 최소화 (hypoimmunogenicity) : 면역세포가 새로 생성된 iPS 세포를 공격하지 않음을 실험을 통해 검증 등을 확인했다. 

이번 연구 결과는 세포치료의 한계를 극복하고, 맞춤형 세포치료(cell therapy) 시대를 앞당기는 중요한 성과로 평가된다. 면역 거부반응을 줄인 유도만능줄기세포는 장기이식, 난치성질환 치료 등 다양한 의료 분야에서 활용할 수 있는 가능성을 갖고 있다. 

   주지현 가톨릭대 서울성모병원 류마티스내과 교수

주지현 교수는 “이번 연구를 통해 동종 세포치료에서도 면역 거부반응을 최소화할 수 있는 가능성을 확인했다”며 “향후 후속 연구를 통해 임상 적용 가능성을 높이는 게 목표”라고 밝혔다.

이번 연구는 2025년 3월 국제학술지 ‘Experimental & Molecular Medicine’(IF: 9.5)에 ‘Generation of hypoimmunogenic universal iPS cells through HLA-type gene knockout’라는 제목으로 발표됐다.