미국 식품의약국(FDA)은 미국 뉴욕의 신댁스파마슈티컬스(Syndax Pharmaceuticals, 나스닥 SNDX)의 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 치료제인 '레부포지'(Revuforj, 성분명 레부메닙 Revumenib)를  가속승인했다.

FDA는 최초의 메닌 억제제 레부포지를 KMT2A(lysine methyltransferase 2A gene) 유전자 전위 (translocation)를 가진 재발성 및 불응성 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 1세 이상 소아와 성인 환자 치료제로 가속승인했다고 15일(현지시각) 발표했다.

승인은 1/2상 AUGMENT-101(NCT04065399)을 기반으로 한다. 레부포지를 투약한 104명 환자 중 완전 관해(CR)와 부분 혈액학적 회복(CRh; CR+CRh)을 달성한 비율이 21.2%(22명)로 이들 환자의 반응지속기간 중앙값은 6.4개월이다. 반응까지 중앙값은 1.9개월이다.

또한 적혈구와 혈수판 수혈에 의존했던 환자 83명의 환자 중 12명(14%)은 56일 동안 적혈구(RBC) 및 혈소판 수혈에서 독립됐다. 적혈구와 혈소판 수혈을 받지 않은 21명의 환자 중 10명(48%)은 기준선 이후 56일 동안 수혈을 받지 않은 상태를 유지했다.

이전 발표된 임상결과에서 객관적 반응률(ORR)은 44%에 도달했으며, 이 중 완전관해(CR) 또는 혈액학적 회복 불완전 상태(CRi)를 보인 환자 비율은 32%였다. 반응지속기간(DOR)의 중앙값은 9.1개월로, 기존 치료에 반응하지 않았던 환자군에서 높은 효능을 입증했다.

레부포지는 메닌(Menin)과 MLL(methyltransferase 2A (KMT2A) protein)의 상호 결합을 억제하는 기전으로, KMT2A 재배열(전위 포함)로 인해 활성화된 암세포 성장 경로를 차단하여 종양세포 성장을 억제하고 사멸을 유도한다. 

KMT2A 유전자의 재배열(KMT2Ar)은 매우 나쁜 예후와 높은 재발률과 관련된 공격적인 형태의 급성 백혈병을 유발한다.  KMT2A 유전자의 재배열에 의한 AML은 전체 AML의 3~7%를 차지하는 것으로 추정된다.

KMT2Ar 급성 백혈병 환자의 95% 이상이 KMT2A 전위(전좌)를 가지고 있는 것으로 추정된다.  KMT2A 전위는 염색체의 일부가 끊어져 다른 염색체와 융합할 때 발생하는 재배열의 한 방식이다. KMT2Ar 급성 백혈병 환자의 절반 이상은 기존의 1차 치료를 받은 후 재발하며, 전체생존기간(OS) 중앙값은 1년 미만이다. 3차 이상의 치료를 받은 환자의 5%만이 완전관해에 도달하며, 전체생존기간 중앙값은 3개월 미만으로 더 줄어든다.  

신덱스의 CEO 마이클 마이어스(Michael Meyers)는 “레뷰포즈의 FDA 승인은 치료 옵션이 극도로 제한적인 환자들에게 새로운 희망을 제공한다는 점에서 매우 의미 있는 진전”이라며 “우리는 정밀의학 치료제 개발을 통해 항암 치료의 새로운 기준을 제시할 수 있음을 보여줬다”고 밝혔다.

레부포지는 우선심사 경로로 지난 3월 FDA 승인신청이 수락된 이후 당초 승인결정예정일은 9월 26일로 설정됐다. 3개월 검토 연장을 통해 승인결정인을 12월 26일로 재설정됐으나 이보다 한달 이상 앞서 가속승인을 받게 됐다.

레부포지는 AUGMENT-101 임상에서 재발성 또는 불응성(R/R) 뉴클레오포스민 변이(mutant nucleophosmin, mNPM1) 동반 급성 골수성 백혈병(AML) 환자로도 유효성을 평가 중이다. NPM1 변이는 급성 골수성 백혈병에서 가장 흔하게 나타나는 유전적 변이로, 전체 AML 환자의 약 30%에서 나타난다.