박성택 한림대 강남성심병원, 조혜연 한림대 동탄성심병원, 정수영 강남성심병원 산부인과 교수팀은 자궁경부암을 표적으로 한 새로운 형태의 면역치료제를 개발했다고 5일 밝혔다. 면역세포가 직접 암세포를 인식하고 공격하도록 유도하는 ‘이중특이성 항체 플랫폼(BiTE, bispecific T-cell engager)’을 기반으로 기존 치료제의 한계를 넘는 새로운 항암 치료법을 제시했다. 다.

연구팀은 2024년 4월 29일 미국에서 자궁경부암 치료제로 승인된 항체·약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 티소투맙 베도틴(Tisotumab vedotin, 미국 시젠(화이자의 자회사로 편입됨)의 ‘티브닥’ Tisotumab vedotin)과 동일한 표적인 조직인자(Tissue Factor, TF)를 이중특이성 항체 기반(bispecific T-cell engager, BiTE) 플랫폼을 통해 새롭게 표적화했다. BiTE는 일종의 두 다리가 하나는 종양세포의 특정 항원에, 하나는 T세포(표면의 CD3 단백질)에 직접 연결돼 종양세포를 면역세포(T세포)가 공격하도록 유도하는 변형된 2중 항체의 일종으로 혈액암 분야에서 성공을 거두며 주목받고 있다.

연구팀은 자궁경부암 세포에서 조직인자(TF, 항원)를 표적하는 이중특이성 T세포 결합체 TF-BiTE를 개발해 그 효과를 입증했다. 티소투맙 베도틴도 TF를 표적하는 ADC다. 

연구팀은 자궁경부암 환자 조직과 세포주에서 TF의 높은 발현을 확인한 뒤, TF를 인식하는 단일쇄항체(scFv)와 면역세포인 T세포의 CD3를 인식하는 단일쇄항체를 결합한 ‘TF-BiTE’를 제작했다. 이 치료제는 T세포를 자궁경부암 세포에 직접 연결해 면역세포가 암세포를 효율적으로 공격하도록 유도한다.

연구 결과, 조직인자(TF)는 자궁경부암 환자 조직에서 매우 높은 비율로 발현되는 것으로 확인됐다. 편평세포암의 86.3%(163명 145명), 선암의 85.2%(68명 중 58명)에서 TF가 발현되었으며, 정상 자궁경부 조직에서는 검출되지 않았다.

또 TF를 표적으로 한 이중특이성 항체(TF-BiTE)를 자궁경부암 세포주(SiHa, HeLa, ME-180)에 처리한 결과, 암세포만을 선택적으로 공격하는 면역세포반응(항원 특이적 세포독성)이 뚜렷하게 나타났다. 세포가 파괴되는 비율(용해율)도 모든 암세포주에서 유의하게 증가했으며, 반면 TF가 없는 정상 세포나 대조군 세포(CT-26)에서는 세포사멸이 관찰되지 않았다.

이와 함께 TF-BiTE를 처리한 세포에서는 T세포 활성화 지표(CD25, CD69)가 크게 증가했고, 면역반응을 유도하는 사이토카인(TNF-α, IFN-γ, IL-2)의 분비량도 대조군(BiTE-CD19, 최초의 미국에서 허가된 항암제는 암젠의 ‘블린사이토’ 성분명 Blinatumomab, B세포의 CD19를 표적하는 혈액암 치료제)에 비해 현저히 높았다. 또 T세포 탈과립(marker: CD107a) 분석 결과, CD4·CD8 T세포 모두에서 세포살상 반응이 유의하게 유도되어 TF-BiTE가 강력한 면역 매개 항암 효과를 가진 것으로 확인됐다.

이러한 결과는 TF-BiTE가 자궁경부암 세포의 TF를 인식해 면역세포를 활성화시키고, T세포가 암세포를 직접 사멸시키는 새로운 면역 작용 기전을 입증한 것이다. 특히 TF 발현이 높은 자궁경부 선암 아형에서 뚜렷한 세포사멸 효과가 확인돼 기존 치료가 제한적이던 선암 환자에게 새로운 치료 가능성을 보여주었다.

자궁경부암은 전 세계 여성에게서 네 번째로 흔한 암이다. 조기 진단 시 5년 생존율이 90%를 넘지만 진행된 단계에서는 20% 미만으로 급격히 떨어진다. 특히 재발성·전이성 환자의 치료 선택지는 매우 제한적이어서 새로운 치료법 개발이 절실하다.

이번 연구는 국내 연구팀 주도로 기존 항체·약물 치료제와 달리 면역세포 자체를 활성화해 항암 효과를 유도함으로써 자궁경부암 치료 전략의 새로운 가능성을 열었다는 점에서 의미가 크다. 연구팀은 면역관문억제제와의 병용 가능성 등 임상 적용으로 이어질 수 있는 기반을 마련할 계획이다. 

박성택 한림대 강남성심병원(왼쪽부터), 조혜연 한림대 동탄성심병원, 정수영 강남성심병원 산부인과 교수박성택 교수는 “재발성·전이성 자궁경부암은 치료 선택지가 제한적”이라며 “이번 연구는 기존 치료에 반응하지 않거나 재발한 자궁경부암 환자에게 새로운 치료 가능성을 제시한 중요한 전환점”이라 말했다.

이번 연구는 ‘조직인자(Tissue Factor) 표적 이중특이성 T세포 결합체의 자궁경부암 세포 표적 및 세포독성 효과’(A Tissue Factor Bi-Specific T-Cell Engager Provides Effective Targeting and Cytotoxicity Against Cervical Cancer Cell Lines)라는 논문으로 학술지 ‘국제분자과학저널’(International Journal of Molecular Sciences, IF=4.9)에 게재됐다.

이번 연구는 이온셀(EIONCELL)과 공동으로 진행됐다. 이온셀은 2022년 김형수 한림대 강남성심병원 혈액종양내과 교수가 설립한 교원 창업 바이오벤처기업이다. 면역세포 표적 항암치료제 및 차세대 이중특이성 항체(BiTE) 플랫폼 개발을 핵심 사업으로 하고 있다. 최근 AI 기반 항체 설계 및 최적화 기술을 활용해 차세대 면역항암제 개발 역량을 강화하고 있으며, 국내외 논문에서도 해당 기술이 검증되고 있다.

김형수 대표는 “이온셀은 조직인자를 표적으로 한 차세대 이중특이성 항체(BiTE) 플랫폼을 기반으로 면역세포가 종양세포를 정밀하게 인식하고 공격할 수 있도록 하는 혁신치료제 개발에 집중하고 있다”며 “향후 자궁경부암을 넘어 난소암, 폐암 등 고형암으로 적용 범위를 확장해 환자 맞춤형 정밀면역치료제 상용화를 앞당기고, BiTE 신약개발 글로벌 기업으로 도약하겠다”고 말했다.