메틸페니데이트, 투여 1시간 뒤에 약효 발현

주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 치료제 중 향정신성의약품으로 분류되는 메틸페니데이트(Methylphenidate)는 대뇌에서 주의·집중력을 조절하는 신경전달물질인 도파민과 노르에피네프린이 시냅스전 신경세포(뉴런)로 재흡수되는 것을 차단하는 동시에 이들 물질의 분비를 촉진해 신경세포 간 신호전달을 활성화한다.

메틸페니데이트는 1955년 처음 개발된 이후 여러 건의 임상연구를 통해 60년 넘게 유효성과 안전성 데이터가 축적됐으며, 국내외 가이드라인에서 1차 치료제로 권고되고 있다. 투여 1시간 만에 약효가 발현되는 게 특징이다.

메틸페니데이트는 수험생이 집중력을 향상시키는 ‘공부 잘하는 약’으로 알려져 한 때 오남용이 사회적 문제가 되기도 했다. 지금도 ADHD로 진단받지 않았는데도 편법으로 약을 구해 유치원생이나 초중고 자녀들에게 먹여보려는 시도가 이뤄지고 있다.

그러나 정상적인 아이가 메틸페니데이트를 복용하면 오히려 두통, 불안감, 환각, 망상, 공격성 등이 나타나고 심한 경우 자살이나 심혈관계질환으로 인한 돌연사로 이어질 수 있다. 이 때문에 ADHD 진단이 나오지 않은 상태에서 이 약을 복용하는 것은 삼가야 한다. ADHD를 앓는 아이가 약물 복용 후 성적이 올라가는 것은 주의력 결핍 등 증상이 완화된 덕분이다. ADHD로 인한 집중력 장애와 정상인의 집중력 감소는 엄연히 다르다.

국내 출시된 제품으로는 서방형 제제인 한국얀센의 ‘콘서타OROS서방정’, 명인제약 ‘메디키넷리타드캡슐’과 속방형 제제인 환인제약 ‘페니드정’ 등이 있다.

콘서타OROS의 차별화된 장점은 약효가 1시간 만에 발현된 후 12시간 지속되고, 치료반응률이 높다는 것이다. 1일 1회 오전에 복용하는 서방형 정제로 기존 속방형 메틸페니데이트 제제가 약효 지속시간이 3~4시간으로 짧아 1일 3회 복용해야 했던 불편함을 개선했다. 이 약은 2000년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인받았으며 국내에는 2003년 발매됐다.

콘서타OROS에는 삼투압 현상을 이용해 약물 방출속도를 조절하는 기술(Osmotic Release Oral Delivery System)이 적용됐다. 빨리 효과를 발현하는 동시에 오랫동안 작용하며 시간이 갈수록 약물 농도가 점차 증가하는 프로파일(Ascending profile)을 실현해 ADHD 치료에 가장 이상적인 제형으로 만들었다.

약물 표면의 메틸페니데이트 외부코팅물질(MPH overcoat)이 복용 즉시 용해돼 속효성과 같은 신속한 효과를 나타내고, 삼투압에 의해 약물 내부로 수분이 침투하면 가장 상단의 속방형(저밀도)이 먼저 유출된다. 다음으로 중단의 서방형(고밀도)가 물을 많이 머금어 장시간 약물을 방출한다. 이어서 맨 하단의 속방형(중간밀도)이 나오면서 약물농도를 피크에 이르게 한다. 이같은 형태의 유효 성분 방출을 위해 레이저로 알약 상단에 미세 구멍을 뚫어놨다. 

미국 식품의약국(FDA)은 2016년과 2017년에 메틸페니데이트 서방형 제제의 두 제네릭(Mallinckrodt Pharmaceuticals 및 UCB/Kremers Urban(옛 Kudco) 제품) 허가를 취소했는데 제약강국이라는 미국에서도 서방형 기술을 제대로 구사하지 못해 창피를 당하는 경우가 종종 있다. 

미국에서 흔히 쓰이는 정신자극제 계열 속효성 겸 서방형(장시간형) 제제로는 크게 3종이 있다. 메틸페니데이트 성분의 Concerta OROS, 그 제네릭 버전인 Ritalin-LA), 암페타민 성분의 애더럴서방정(Adderall XR) 등이다. 기타 많이 처방되는 정신자극제 약물은 Dexedrine (amphetamine), Evekeo (amphetamine), Focalin XR (dexmethylphenidate), Quillivant XR (methylphenidate), Vyvanse (lisdexamfetamine dimesylate) 등이다.

원래 정신자극제는 속효성 버전이었으나 의존성으로 인한 오남용 가능성이 높기 때문에 지금은 다수가 지속성(장시간형) 버전으로 바뀌었다. 지속성이 되면 약물 복용을 하루 2~4번에서 하루 한두 번으로 줄일 수 있어 복약 편의성이 개선되는 이점도 있다.

항우울제 ‘아토목세틴’ 1일 1회 복용으로 24시간 약효 지속

아토목세틴(Atomoxetine)은 선택적 노르에피네프린 재흡수억제제(Selective norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)로 도파민과 세로토닌에는 거의 작용하지 않는다. 따라서 도파민성 부작용인 흥분, 중독 등 부작용이 적다. 향정신성의약품이 아니라는 점에서 환자에게 심리적인 부담감을 덜어줄 수 있다.

아토목세틴의 흔한 부작용으로 두통, 불면, 졸림, 다한증, 구강건조, 오심, 식욕부진, 복통, 구토, 변비, 발기부전 등이 있다. 녹내장, 고혈압, 빈맥, 뇌심혈관질환 환자는 사용을 피하거나 주의해야 한다. 

이 성분 치료제로는 한국릴리의 ‘스트라테라캡슐’(2025년 1월 22일, 허가 취하)과 그 제네릭인 환인제약 ‘환인아토목세틴캡슐’, 명문제약 ‘아트렉스캡슐’, 명인제약 ‘아토목신캡슐’ 등이 있으며 식사와 관계 없이 1일 1회 또는 2회 복용하며 임상적 반응 및 내약성에 따라 용량을 단계적으로 증량할 수 있다.

아토목세틴은 처음에 항우울제로 개발됐지만 현재는 ADHD 치료제로만 사용된다. 스트라테라는 2002년 ADHD 치료제로 FDA 시판승인을 받았으며 2007년 국내 발매됐다. 2013년부터 1차 치료제까지 건강보험 급여가 확대됐다.

스트라테라는 약효 지속시간이 24시간으로 길어 1일 1회 시간과 관계없이 복용하는 게 장점이다. 투여 1주 후부터 약효가 천천히 발휘되며 6주째에 최대 효과에 도달한다.

비정신자극제로서 콘서타OROS와 달리 틱장애나 투렛증후군(뚜렛증후군)을 동반한 환자에도 처방할 수 있다. 단 희귀 내분비성 고혈압 질환인 갈색세포종(크롬친화세포종) 환자에서는 혈압 상승과 빠른 부정맥을 포함하는 심각한 반응이 보고돼 투여하지 않는다.

메틸페니데이트와 아토목세틴은 만 6살 때부터 급여가 이뤄진다. 메틸페니데이트는 2005년 7월부터 만 12세에서 만18세까지로 급여범위가 확대됐으며 2016년 9월부터는 18세 이상 성인도 급여를 받게 됐다. 비급여라도 메틸페니데이트는 축적된 임상경험이 있어 6세 이하에서 아주 흔하게 처방되는 반면 아토목세틴에서는 연구된 내용이 부족해 6세 이하에서 거의 처방되지 않는다. 

또 메틸페니데이트는 교감신경을 흥분시켜 식욕을 억제하므로 키 성장이나 체중 증가가 원활하지 않을 경우 약물을 감량하게 된다. 반면 아토목세틴은 이런 경우에 약물 복용을 중단하는 게 원칙이다. 또한 아토목세틴은 항우울제란 특성상 자살 충동, 자살 사고(思考), 자살 시도가 야기되거나 실행할 수 있다는 경고가 붙어 있다. 따라서 보호자와 의사의 면밀한 모니터링이 요구된다. 

클로니딘, 과잉행동·충동성·공격성에 효과

클로니딘(Clonidine)은 혈압을 떨어뜨리는 효과가 있어 고혈압치료제로도 쓰이는 성분이다. 약물이 서서히 방출되는 서방형은 ADHD 치료에 쓸 수 있도록 승인을 받았다. ADHD 증상 중에서도 과잉행동, 충동성에 효과적이며 동반되는 공격성과 틱에도 효과적이다. 메틸페니데이트나 아토목세틴에 그다지 효과가 없었던 경우에 효과적일 수 있다. 알보젠코리아 ‘켑베이서방정’(Kapvay, 2010년 10월 4일, 6~17세 소아청소년용 FDA 승인, 원개발사는 일본 시오노기)이 국내외에서 대표적인 브랜드다. 

클로니딘은 α2-아드레날린성 수용체를 자극한다. α2 수용체는 진정, 마취, 교감신경완화 등의 작용을 한다. 참고로 교감신경계의 대표격인 α1은 거꾸로 혈관을 수축하고 혈압을 올린다. 클로니딘의 기전은 확실히 알려져 있지 않으나 뇌에서 감정, 주의력, 행동을 관할하는 영역에 작용해 ADHD 증상을 완화하는 것으로 추정되고 있다. 메틸페니데이트와 아토목세틴은 혈압을 높이는 데 반해 클로니딘은 혈압을 낮출 수 있다. 다른 약물과 비교해 불면증, 식욕저하, 신경과민 등 부작용이 없고 의존성이 적은 게 장점이다.

클로니딘은 식사와 관계없이 1일 2회 오전 및 취침 전에 복용하며 서방정이므로 분쇄하거나 분할 또는 씹지 않는다. 임상적 반응 및 내약성에 따라 용량을 단계적으로 증량하고, 투여를 중지할 때에도 점진적으로 줄여야 한다.

클로니딘과 같은 α2 작용제(촉진제) 계열의 구안파신(guanfacine)도 기전과 약효 패턴이 클로니딘과 거의 같다. 샤이어(Shire, 일본 다케다가 2018년 615억달러에 인수함)가 개발해 2009년 9월 3일 ‘인튜니브’(Intuniv)라는 브랜드로 FDA 승인을 받았다. 6~17세 소아청소년 ADHD 치료제로서 정신자극제에 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 투여한다. 갑자기 약물을 중단해서는 안 되고 서서히 감량해야 한다. 효과를 보려면 6~8주간 투여해야 한다. 

슈퍼누스, 비자극성 ADHD 치료제 ‘켈브리’ 2021년 4월 FDA 승인 

미국 메릴랜드주 록빌(ROCKVILLE) 소재 슈퍼누스파마슈티컬스(Supernus Pharmaceuticals)의 비 신경자극성 ADHD 치료제인 ‘켈브리’(Qelbree 성분명 빌록사진 지속형캡슐, viloxazine extended-release capsules, 코드명 SPN-812)가 2021년 4월 2일(현지시각) 미국 식품의약국(FDA)으로부터 6~17세 ADHD 치료제로 허가받았다. 2022년 4월 29일에는 성인(만 18세 이상) ADHD 치료제로 확대 승인을 받았다. 

소아청소년 ADHD 치료제로는 11년 만에, 성인 ADHD 치료제로는 20년 만에 허가된 ADHD 약물로 이름을 올렸다. 소아 대상 ADHD 치료제는 알보젠 ‘캡베이’(2010년) 이후 승인된 게 없었다. 성인 대상 ADHD 치료제는 아토목세틴(2002년) 이후 승인된 게 없었다. 성인용 비자극제 ADHD 치료제로는 아토목세틴 이후 두 번째다. 인튜니브, 캡베이, 스트라테라에 이어 FDA 승인을 획득한 네 번째 비 통제(비자극성) ADHD 의약품이기도 하다. 

켈브리는 세로토닌-노르에피네프린 조절제로 활성 성분은 빌록사진 염산염(viloxazine hydrochloride)이다. 빌록사진은 이전에 유럽에서 항우울제로 수십 년 동안 판매돼 광범위한 안전성 프로파일을 보유하고 있다고 슈퍼누스 측은 설명했다. 미국에서 허가받은 적이 없으며 화이자의 졸로푸트정(Zoloft 성분명 서트랄린 sertaline) 및 릴리의 푸로작캡슐(Prozac 성분명 플루옥세틴 fluoxetine) 등에 밀려 거의 20년 전에 항우울제 시장에서 자진 철수했다. 

켈브리는 정신자극제(각성제)인 암페타민 또는 메틸페니데이트와 달라 각성을 주지 않는 비자극성 약물이기 때문에 부모에게 어필할 수 있다. 또 각성제보다 오남용하기 어렵다. 

켈브리의 승인은 6~17세의 1000명 이상의 소아 환자를 대상으로 진행된 4건의 3상 임상연구를 바탕으로 이뤄졌다. 당초 2020년 11월에 FDA 허가가 날 것으로 기대했으나 임상결과 분석방법을 놓고 퇴짜를 맞아 5개월 여만에 허가가 났다. 

슈퍼누스가 6~11세 ADHD 어린이 477명에게 이 약을 6주 동안 이 약을 복용토록 한 3상 임상에서 ADHD 증상이 위약군에 비해 50% 이상 감소한 것으로 나타났다. 일부에서는 1주일 이내에 증상이 완화되는 효과를 보였다. 일반적인 부작용은 졸음, 혼수, 식욕감소, 두통 등이다.

켈브리는 블랙박스 경고문이 붙었다. 일부 ADHD 소아 환자에서 치료 후 처음 몇 개월 동안 또는 용량이 변경될 때 자살충동과 자살행동을 증가시킬 수 있다는 내용이다. 임상시험에서 피험자의 1% 미만에서 자살충동 및 자살행동이 관찰됐다. 특정 항우울제(모노아민산화효소억제제(MAOI) 등) 특정 천식치료제를 복용하는 환자는 켈브리를 병용해서는 안 된다. 

슈퍼누스는 2020년 12월 22일에 18세 이상 성인 ADHD 환자에서도 켈브리의 긍정적인 3상 결과를 발표했다. 18~60세 성인 대상으로 한 6주간의 연구에서 켈브리 복용 시 증상이 41% 감소했으며, 위약은 32% 감소했다. 환자는 복용 2주후부터 위약에 비해 매주 더 높은 증상 개선을 보였다.

비자극제 ADHD 약물로서 자극제 약물인 메틸페니데이트, 암페타민과 비교해 불면증, 두통, 피로, 식욕저하, 구역질 등의 부작용이 상대적으로 적게 나타났다. 이를 바탕으로 2022년 4월 29일 성인 ADHD 적응증을 획득헀다. 

수퍼누스 측은 “켈브리가 ADHD 치료를 위한 독특한 대안이자 방출량을 조절할 수 있는 약물로 고려될 것으로 믿는다”며 “기존 약으로 통제되지 않는 환자에게 입증된 유효성과 견딜 만한 안전성으로 의사와 환자에게 제공될 것”이라고 말했다. 

FDA가 승인한 ADHD 디지털치료제 및 의료기기

아킬리인터랙티브의 ADHD 치료제 ‘인데버 알엑스’ 및 ‘인데버 OTC’

2020년 6월에는 어린이 ADHD를 치료할 수 있는 아킬리인터랙티브리(Akili Interactive)의 비디오게임 ‘인데버 알엑스’(EndeavorRx)가 FDA 승인을 받았다. 감각자극 및 운동능력 도전을 제공함으로써 집중력과 초점력 관련 신경전달경로를 증진하는 게 치료 기전이다. 

호버 보트를 타고 함정을 피하며 달리는 일종의 레이싱 게임인데 얼핏 보면 다른 게임과 다를 바 없는 화려한 그래픽과 재미 요소를 갖추고 있다. 다만 제품설명서가 게임이 아닌 약물 사용법을 적어놨다는 게 형식적으로 다른 정도다. 

이 게임은 7년간의 임상시험 결과 1주일에 5일, 하루에 25분씩 게임을 한 어린이의 3분의 1에서 4주 뒤 주의력 결핍이 기저 시점보다 개선되는 효과가 나타났다. 다만 인데버 알엑스는 약물 등 다른 유형의 치료와 병행해야 하는 조건이 붙었다. 

인데버 알엑스는 휴대전화나 태블릿을 좌우로 기울이면서 동시에 엄지로 화면 하단 모서리를 눌러야 하는 등 한 번에 수행하기 힘든 작업으로 구성돼 있다. 이런 작업 환경은 사람의 두뇌로 쉽게 수행하기 어렵기 때문에 모든 종류의 주의 능력을 향상시킬 수 있다는 게 아킬리 측의 설명이다. 뇌의 특정 신경 시스템을 활성화해 저하된 인지기능을 치료하는 기술이라지만 약리적으로 더 명확한 근거가 필요한 게 사실이다. 

이에 그치지 않고 아킬리인터랙티브는 성인용 ADHD 디지털치료제인 ‘인데버 OTC’(EndeavorOTC)를 개발해 2024년 6월 추가로 승인받았다. 이들 제품은 일반의약품(OTC)으로 허가돼 의사 처방이 필요 없고 약국 등에서 구입해 스마트폰이나 태블릿에 앱을 깔면 된다. 

그러나 아킬리인터랙티브는 이보다 한 달 전인 2024년 5월말 버추얼테라퓨틱스에 불과 3400만달러에 인수됐다. 역시 인데버알엑스의 상업적 실패가 원인이었다. 이 회사는 2023년 1월 인력의 30%를 감축하고 자폐스펙트럼장애(ASD), 다발성경화증(MS), 주요우울장애(MDD) 등 주요 파이프라인 개발을 중단하는 등 자구책에 나섰으나 결국 적자가 누적돼 인수를 당했다. 

모나크 전기자극치료 시스템(Monarch eTNS System)

비침습적 의료기기를 이마에 착용해 낮은 레벨의 경피전기자극을 뇌내 전전두엽에 가해 주의력 향상과 행동조절력을 높이는 기전이다. 미국 캘리포니아주의 뉴로시그마(NeuroSigma)가 개발했으며 7~12세의 ADHD에게 처방된다. 이 기기의 초기 구매가격은 1000달러 수준이다. 의료보험으로 커버할 경우 한 달에 수백달러(소모품 포함)이 든다. 

한편 국내서는 뉴아인이 ADHD 전자약 ‘애드녹스’(ADDNOX)를 개발 중이다. 2024년 12월 중 한국에서 시판될 예정이었으나, 국내 승인이 유보됐다. 미국 FDA로부터 2023년 2월 510(k) 시판 전 허가를 받았고, 현재 고도화 작업을 통해 FDA 변경 승인(정식승인으로 전환)에 나서고 있다. 애드녹스는 이마를 통해 뇌내 전두엽에 비침습적 미세 전기신경자극을 가해 집중력과 자기조절능력을 높이는 것을 목표로 한다. 

인삼추출물이 보기약(補氣藥)으로 정신집중력 향상 

조성훈‧김윤나 경희대한방병원 한방신경정신과 교수는 9편의 논문을 메타분석한 결과 인삼이 ADHD를 개선한다는 연구결과를 2024년 9월에 발표한 바 있다. 

임상연구(6편)를 분석한 결과, 인삼복용 후 ADHD 평가 척도 점수, 연속수행검사 등 각종 신경심리 검사상의 지표가 개선됐으며 ADHD 증상 중 특히 부주의 증상이 감소했다. 

동물실험(3편) 분석에서는 인삼의 대표적인 성분인 진세노사이드 Rg1, Rg3가 집중력과 기분 조절에 중요한 역할을 하는 도파민과 노르에피네프린의 분비를 촉진시키는 반면 산화스트레스는 감소시키는 작용 기전을 확인했다.

김윤나 교수는 “인삼은 보기약(補氣藥)으로 예부터 집중력 개선 등에 사용돼왔고, 이번 연구를 통해 그 효과와 작용 기전을 과학적으로 확인하고 한약 치료의 근거를 마련했다”고 말했다.