이현지 고려대 의대 융합의학교실 교수팀(공동 제1저자 김상훈‧김지은‧주성진 고려대 의대 박사과정생, 공동교신저자 이현지)이 서울대 수의대, 엣진과 공동연구를 통해 세계 최초로 레버씨 시신경 위축증 유전자교정 치료에 성공했다.

레버씨 시신경 위축증(Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON)은 모계 유전되는 미토콘드리아 질환으로, 시신경세포의 퇴행으로 인해 급격한 중심시야 손실과 실명을 초래한다. 주로 10~30대 젊은 남성에서 발병하며, 전 세계적으로 약 3만~5만명 이상이 시력을 잃는 주요 유전성 시신경 질환으로 알려져 있다.

LHON의 원인은 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 내 MT-ND4, ND1, ND6 등 복합체I 유전자의 점 돌연변이다. 그 중 MT-ND4의 점 돌연변이가 약 90%를 차지한다. 세부적으로 MT-ND4의 m.G11778A 변이가 전체 환자의 약 70%를 차지한다. 나머지 20%는 MT-ND6의 m.T14484C 변이, MT-ND1의 m.G3460A에 의한 것이다. 

그러나 미토콘드리아 내부에는 일반적인 CRISPR 유전자 가위의 가이드 RNA가 진입하지 못하기 때문에 유전자 치료가 불가능했다. 현재 승인된 유일한 치료제인 이데베논(Idebenone) 역시 미토콘드리아 기능을 일시적으로 보조할 뿐 근본적인 치료 효과는 제한적이었다. 이 때문에 정확한 질환 모델 구축과 근본적 교정 기술 개발이 전 세계적으로 시급한 과제로 여겨졌다.

연구팀은 미토콘드리아 염기교정 기술인 High-Fidelity DdCBE(Hifi-DdCBE)를 이용해 사람 LHON 변이와 대응되는 MT-ND4 G11778A 변이(m.G11185A)를 생쥐에서 정밀하게 구현했다. 이 모델은 망막 시신경층 두께 감소, 시신경세포 수 감소, 시기능 저하 등 실제 LHON 환자와 동일한 병리적 특징을 보였다.

이후 연구팀은 2024년 ‘Cell’ 논문에 보고했던 정밀도 향상형 TALE-linked deaminase(TALED-V28R)를 AAV(아데노부속바이러스)를 통해 세포안으로 전달함으로써, 변이된 mtDNA를 정상 염기로 교정하는 치료법을 적용했다. 유리체 내 주사를 통해 주입된 AAV-TALED V28R(phenotype(병태생리형 유전자) 및 genotype(본래 정상유전자형)을 모두 저장한 바이러스벡터)은 시신경세포의 병인 유전변이를 교정했다. 망막 두께와 시신경세포 수가 정상 수준으로 회복되었고 시각 기능(OKN·ERG 검사) 또한 유의미하게 개선되었다. 

아울러 TALED V28R을 LHON 환자 유래 세포에도 적용한 결과, ATP 생성 및 미토콘드리아 복합체 I 활성이 회복되어 임상 적용 가능성의 근거를 제시했다. 김상훈(왼쪽부터)‧김지은‧주성진 고려대 의대 박사과정생, 이현지 교수

김상훈 고려대 의대 박사과정생은 “치료제의 부재로 고통받고 있는 환자들에게 새로운 가능성과 희망이 생길 것”이라며 “미토콘드리아 유전자교정 기술을 더욱 발전시켜, 실제 임상현장에서 활용될 수 있도록 연구에 매진하겠다”고 말했다.

이현지 교수는 “이번 연구는 세계 최초로 미토콘드리아 질환 생체모델에서 유전자교정 치료 효과를 실증한 연구”라며 “레버씨 시신경 위축증을 비롯해 다양한 미토콘드리아 유전질환의 유전자교정 치료제가 임상적 적용 단계로 도약해 실제 치료제로 상용화되기를 기대한다”고 말했다.

이번 연구는 ‘Nature Communications’(IF=15.7)에 ‘생체 내 미토콘드리아 염기 교정으로 레버 유전 시신경병증 생쥐 모델에서 유전자 변이와 시각 기능을 정상화’(In Vivo Mitochondrial Base Editing Restores Genotype and Visual Function in a Mouse Model of LHON)라는 제목으로 게재됐다.