릴리는 비 공유결합(가역적) 브루톤 티로신 인산화효소(Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 억제제 계열의 ‘제이퍼카’(Jaypirca 성분명 퍼토브루티닙 pirtobrutinib)가 미국 식품의약국(FDA)로부터 적응증을 확대 승인(라벨 업데이트) 받았다고 3일 공표했다.

이에 따라 확장된 새로운 적응증은 ‘앞서 공유결합(covalent) BTK 저해제를 사용해 치료를 받은 적이 있는 성인 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구 림프종(CLL/SLL) 치료’다.

2023년 12월 1일에 승인받은 애초의 적응증은 ‘기존 BTK 억제제 또는 B세포 림프종-2(BCL-2) 저해제로 이전에 최소한 2회에 걸쳐 치료를 진행한 전력이 있는 성인 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구 림프종 치료’였다. 

이번에 달라진 것은 3차 치료제가 2차 치료제로 상향된 것이고, 치료 대상이 ‘기존 BTK 억제제 또는 B세포 림프종-2(BCL-2) 저해제로 치료받았던’ 환자에서 ‘공유결합(covalent) BTK 저해제를 사용해 치료를 받은’ 환자로 넓어지고 구체화됐다. 또 가속승인이 정식승인으로 승격됐다. 이로써 좀 더 이른 단계부터 ‘제이퍼카’를 사용할 수 있게 됐다. 릴리의 BTK 억제제 '제이퍼카정' 공유결합(비가역적) BTK 억제제는 BTK 효소에 비가역적으로 결합하는 것으로 1세대 ‘임브루비카’(이브루티닙)와 2세대 ‘브루킨사’(자누브루티닙), ‘칼퀀스’(아칼라브루티닙) 등이 있다. 이들 치료제는 언젠가 내성이 초래되기 마련이어서 비공유결합 BTK 억제제인 제이퍼카가 대안으로 떠오르고 있다.  이번 승인은 이전에 공유결합 BTK 억제제로 치료받은 환자를 대상으로 진행된 유일한 무작위배정 방식의 3상 ‘BRUIN CLL-321’의 결과를 근거로 한다.

지난해 말에 미국혈액학회(ASH) 연례 학술회의에서 발표된 데이터에 따르면 제이퍼카는 질병 진행 또는 사망 위험을 의사가 선택해주는 표준요법인 이델라리십+리툭시맙(idelalisib plus rituximab, IdelaR) 또는 벤다무스틴+리툭시맙(bendamustine plus rituximab, BR) 대비 46% 감소시킨 것으로 나타났다.

추적 관찰기간 중앙값 약 19개월 시점에 제이퍼카 치료군의 무진행 생존기간 중앙값은 14.0개월이었고 비교군(표준요법)은 8.7개월이었다. 제이퍼카는 다음 치료 또는 사망까지의 기간을 연장했고 중앙값은 제이퍼카 치료군이 23.9개월, 비교군이 10.9개월이었다.

3상 ‘BRUIN CLL-321’ 임상시험을 주도한 오리건주 윌라밋밸리암연구소(Willamette Valley Cancer Institute)의 제프 샤먼(Jeff Sharman) 박사는 “앞서 공유결합 브루톤 티로신 인산화효소 저해제를 사용해 치료를 진행한 전력이 있는 환자들을 무작위 분류한 후 전향적으로 임상시험이 진행된 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구 림프종을 적응증으로 하는 유일한 치료제가 제이퍼카”라며 “이번에 적응증이 확장 승인된 것은 제이퍼카가 폭넓은 환자그룹을 대상으로 제공할 수 있는 유익성이 인정받은 결과”라고 말했다.

릴리온콜로지의 야콥 판 나르던(Jacob Van Naarden) 대표는 “적응증 확장에 힘입어 의사들이 공유결합 브루톤 티로신 인산화효소 저해제를 사용한 직후 제이퍼카를 사용할 수 있게 됐다”며 “이 시기는 환자들에게 가장 차별화된 잠재적 영향력을 미칠 수 있는 단계”라고 말했다. 그는 “공유결합 BTK 억제제를 사용한 이후 단계에서 견고한 효능과 안전성이 입증된 유일한 시험을 거쳐 적응증 추가를 승인받음으로써 제이퍼카가 더 많은 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구 림프종 환자들에게 보다 이른 단계에 사용될 수 있게 된 데 자부심을 느낀다”고 덧붙였다.

릴리는 다수의 3상에서 제이퍼카를 CLL/SLL 치료제로 계속 평가하고 있다. 올해 7월에는 이전에 치료 받은 적이 없거나 이전에 치료를 받았지만 BTK 억제제 치료 경험이 없는 CLL/SLL 환자를 대상으로 한 ‘BRUIN CLL-314’ 3상에서 제이퍼카가 1차 평가지표를 충족했다고 밝힌 바 있다.

이후 지난 9월에는 이전에 치료받은 적이 없고 17p 결손이 없는 CLL/SLL 환자를 대상으로 제이퍼카와 화학면역요법(벤다무스틴+리툭시맙)을 비교한 ‘BRUIN CLL-313’ 임상 3상 시험에서 긍정적인 결과가 도출됐다고 공개했다.

릴리는 이들 임상 결과를 바탕으로 전 세계에서 제이퍼카의 CLL/SLL 1차 치료제 적응증 확대를 신청할 계획이다.

제이퍼카는 2023년 1월 27일에 ‘임브루비카캡슐’(이브루티닙) 또는 ‘칼퀀스캡슐’(아칼라브루티닙) 또는 ‘브루킨사캡슐’(자누브루티닙) 등 기존 BTK 저해제를 포함해 최소한 2회 이상 전신요법제를 사용해 치료를 진행한 적이 있는 성인의 재발성 또는 불응성 외투세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 치료제로 맨 처음 가속승인을 받았다.