식품의약품안전처는 글락소스미스클라인(GSK)의 다발성골수종 치료제인 ‘브렌렙주’(Blenrep: 벨란타맙 마포도틴-blmf, belantamab mafodotin-blmf)를 22일 허가했다고 밝혔다.

이 약은 B세포 성숙화 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)를 표적하는 항체약물결합체(anti drug conjugate, ADC) 제제다. BCMA는 형질세포(항원과 T세포의 자극에 의해 대량의 항체를 분비하도록 최종 분화된 B세포)의 분화 과정에서 선택적으로 발현되는 형질세포암(다발골수종)에 대한 표적 중 하나다.  

브렌렙은 재발성 또는 불응성 다발골수종 성인 환자에서 2차 치료제(보르테조밉･덱사메타손과의 병용요법, 또는 포말리도마이드･덱사메타손과의 병용요법)로 사용하도록 허가되었다.

식약처는 올해 1월 31일, 브렌렙을 글로벌 혁신제품 신속심사 지원체계(GIFT) 대상으로 지정하고 신속심사를 진행해왔다.

브렌렙(그동안 국내서는 블렌렙)은 2020년 8월 5일 미국에서 단독요법, 5차 치료제로 가속승인을 받았다. 2025년 10월 23일에는 미국에서 브렌렙(약어 B)이 ‘최소 2회에 걸쳐 치료한 경험이 있는 성인 재발성 또는 불응성 다발성골수종 환자들을 치료하기 위해 ‘벨케이드’(보르테조밉, 약어 V), 덱사메타손(약어 d)과 병용하는 요법(BVd요법)으로 3차 치료제로 정식 승인을 받았다. 

하지만 우여곡절이 있었다. 2022년 11월에 공개된 확증 임상 3상 시험에서 1차 평가지표인 무진행생존기간(PFS) 충족에 실패했다. 3상 ‘DREAMM-3’ 임상시험에서 브렌렙 단독요법과 ‘포말리스트캡슐’(POMALYST 성분명 포말리도마이드, pomalidomide) 및 저용량 덱사메타손 병용요법(PomDex)을 라벨 공개, 피험자 무작위 배정 방식으로 직접 비교 평가한 결과 무진행 생존기간 위험비(HR)는 1.03으로 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 다만 무진행 생존기간 중앙값은 브

렌렙이 11.2개월로, PomDex의 7개월보다 더 길었다. 하지만 FDA의 압력과 여론에 밀려 결국 2주 만에 허가를 자진 취하하고 임상시험을 다시 진행하기로 결정했다.

브렌렙 기반 병용요법(BVd)에 대한 FDA의 정식 승인은 3상 ‘DREAMM-7’에서 확보된 자료를 근거로 이뤄졌다. 

DREAMM-7 임상에서 앞서 단백질 분해효소 저해제와 면역조절제를 포함해 2회 이상 치료를 진행한 전력이 있는 환자를 대상으로 BVd 3중 병용요법을 진행한 그룹은 ‘다잘렉스’(다라투뮤맙)에 ‘벨케이드’, 덱사메타손을 추가한 3중 병용요법(DVd)을 받은 대조군에 비해 사망 위험성이 51% 임상적으로 유의미하게 감소한 것으로 입증됐다.

BVd군은 무진행 생존기간(PFS) 중앙값이 31.3개월에 달해 DVd군의 10.4개월보다 3배가량 연장됐다. BVd 병용요법의 안전성‧내약성 프로필은 개별 약물들의 알려진 프로필들과 전반적으로 일치했다. 

다만 BVd 병용요법은 임상시험에서 각막병증, 시력 변화 등 안독성 발생률이 높았으며 이 때문에 FDA 자문위원회는 지난 7월 브렌렙 재승인에 반대하기도 했다. 당시 자문위는 브렌렙을 다케다(얀센)의 벨케이드와 병용했을 때는 5대 3으로, 브리스톨마이어스스큅의 포말리스트와 병용했을 때는 7대 1로 반대표를 던졌다. 자문위들의 대체적인 의견은 효과도 강력하지만 부작용도 강력하다는 것이었다. 자문위는 또 DREAMM 시리즈 임상시험 참여자의 인구통계학적 통계로 볼 때 각 연구에서 미국인 환자 비율이 5% 미만에 불과한 것도 문제삼았다. 이런 논란 끝에 결국 브렌렙 기반 병용요법이 재허가를 일궈냈다. 

미국에서는 브렌렙, 포말리스트, 덱사메타손 병용요법이 승인되지 않았으나 국내서는 이번에 승인됐다. DREAMM-8 임상시험에서 성공한 데 따른 것이다. 

미국에서 브렌렙의 블랙박스 경고문에는 안구독성의 담겨져 있다. FDA는 “DREAMM-7 임상에서 벨란타맙 마포도틴에 의해 환자의 92%에서 안구독성이 나타났으며, 77%는 3등급 내지 4등급에 해당한다. 83%는 안구독성에 따른 용량 조절이 필요하다”고 적시했다. 아울러 주의사항으로 혈소판감소증 및 배아-태아 독성을 명시했다. 

국내 허가사항에서도 보르테조밉 및 덱사메타손과의 병용요법 (DREAMM-7)의 시력저하 부작용은 환자의 89%, 3~4급(중증)의 시력저하는 57%에서 나타난다고 명시돼 있다. 포말리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (DREAMM-8)의 시력저하 부작용은 각각 91%, 60%다. 

이 약은 각막 내피에 변화를 일으켜 시력 변화, 안구 건조 등 안과적 증상을 유발할 수 있으며 이로 인해 심각한 시력 저하가 발생할 수 있다. 임상시험에서 감염을 동반한 각막궤양이 보고됐다. 

국내 허가사항의 경고문구로 “각 투여주기마다 매 투여 전에 안과 검사를 시행하여야 한다. 새로 증상이 발생하거나 악화되는 경우 또는 임상적으로 필요한 경우에 즉시 안과 검사를 시행한다. 검사는 안과 전문의에 의한 시력 검사와 세극등 현미경 검사를 포함한다. 안과 이상반응이 관찰되면 증상이 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 증상의 중증도에 따라 투여를 재개하거나 영구 중단해야 한다. 용량을 감량하더라도 이 약의 재투여 후 안과 이상반응이 재발할 수 있다(. 임상시험에서 안과 사례로 인해 이 약의 투여를 조절한 환자는 보르테조밉과 덱사메타손 병용 시 83%, 포말리도마이드와 덱사메타손 병용 시 84%”라고 적혀 있다.