사노피아벤티스코리아의 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)의 신호전달을 억제하는 ‘듀피젠트(Dupixent, 성분명 두필루맙, dupilumab)가 올해부터 중증 제2형 염증성 천식 치료에 건강보험 급여가 적용됐다.

이에 따라 바이오마커 기반 맞춤형 치료와 스테로이드 의존성 감소 두 가지 치료 목표를 구현할 수 있는 기반이 마련됐다. 

듀피젠트는 보건복지부 고시에 따라 올해 1월 1일부터 고용량 흡입용 코르티코스테로이드-장기지속형 흡입 베타2 작용제(ICS-LABA)와 장기지속형 무스카린 길항제(LAMA) 치료에도 조절이 어려운 12세 이상의 중증 제2형 염증성 천식 환자 대상으로 급여가 인정됐다. 

특히 혈중 호산구(EOS) 150cells/μL 이상 또는 호기산화질소(FeNO) 25ppb 이상인 경우뿐만 아니라, 바이오마커 수치 기준과 관계없는 경구 코르티코스테로이드 의존(OCS-dependent) 환자에서도 급여 적용됨에 따라 기존 기준을 충족하지 못해 치료 기회가 제한적이었던 환자를 포함한 더 넓은 범위의 중증 천식 환자들이 듀피젠트의 임상적 혜택을 누릴 수 있게 됐다.

기존 중증 호산구성 천식에 주로 쓰이던 IL-5 또는 IL-5 수용체 억제제는 고용량 흡입 코르티코스테로이드 및 장기 지속성 베타-2 자극제 사용에도 조절되지 않는 중증 호산구성 천식 환자 중 혈중 호산구 수치(300~400 cells/μL) 이상이면서 치료 시작 전 12개월 이내에 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 급성 악화가 4번 이상 발생했거나, 치료 시작 6개월 전부터 프레드니솔론 5mg/일과 동등한 수준의 경구용 코르티코스테로이드를 지속적으로 투여한 경우로 급여 기준이 높았다. 치료 효과가 특정 조건을 충족할 때 1차 급여가 인정되며, 6개월 후 개선 효과를 평가하여 갱신하게 돼 있다. 

사노피가 5일 개최한 듀피젠트 중증 천식 관련 급여 기념 기자간담회에서 문지용 건국대병원 호흡기알레르기내과 교수는 “그동안 중증 천식 환자들은 기존 치료에도 불구하고 질환이 충분히 조절되지 않아, 급성 악화로 인한 삶의 질 저하 등 새로운 치료제에 대한 미충족 수요가 매우 높았다”며 “특히 성인 중증 천식 환자의 50~70%를 차지하는 제2형 염증성 천식은 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 사이토카인이 과도하게 활성화되어 발생하는데 반복적인 악화와 폐기능 손실 위험이 클 뿐만 아니라 아토피피부염, 만성 비부비동염, 만성폐쇄성폐질환(COPD) 등 다양한 동반 질환을 유발해 환자의 삶을 전반적으로 위축시킨다”고 설명했다. 이에 따라 세계천식기구(GINA) 가이드라인에서도 중증 천식 진료 시 제2형 염증 여부를 확인해 그에 맞는 치료제를 선택하도록 권고하고 있다고 강조했다. 

중증 천식은 전체 천식의 10%(5~15%)를 차지한다. 이 중 호산구성 중증 천식은 최대 84%를 차지한다. 대략 전체 천식 환자의 최대 8.4%가 중증 호산구성 천식인 셈이다. 

문 교수는 “듀피젠트는 사이토카인 IL-4와 IL-13 두 가지 신호를 동시에 억제하는 국내 유일의 중증 제2형 염증성 천식 치료제”라며 “이를 바탕으로 중증 천식 환자들의 연간 중증 악화 비율과 폐기능을 개선시키고, 경구 코르티코스테로이드 의존성 환자에서도 유의미한 천식 조절 효과를 나타낸다”고 조명했다. 이어 “실제 진료 현장에는 기존 치료에도 반복적인 급성 악화로 예후가 불량한 환자들이 상당수 존재하는데, 발병 원인을 표적하는 듀피젠트의 급여 등재는 기존 치료제에 한계를 느끼던 환자들에게 보다 나은 치료 옵션을 제공한다는 점에서 임상적 가치가 크다”고 말했다. 특히 “이번 급여 적용을 통해 의료진이 혈중 호산구 수치, 호기산화질소(FeNO) 등 임상 지표를 바탕으로 치료 반응이 기대되는 환자를 적절한 시점에 선별해 표적 치료로 연결할 수 있는 길이 열렸다”고 의미를 부여했다.

’듀피젠트‘는 QUEST 글로벌 3상 임상연구에서 위약군 대비 투여 52주 시점에 연간 악화율이 45% 이상 감소했으며, 투여 2주차부터 유의미한 폐기능 개선이 나타나 52주 동안 일관된 개선을 보였다. 특히 기저 호산구(EOS) 수치가 150cells/μL 및 300cells/μL 이상의 환자군에서 위약군 대비 연간 중증 천식 악화율을 유의하게 감소시켰다(200mg투여 시 각각 약 56%, 66% 감소/ 300mg 투여 시 각각 약 60%, 67% 감소).

12주 시점에 호산구 수치가 300 cell/μL 이상인 환자군에서 초당 강제호기량(FEV1)이 베이스라인 대비 430ml 개선됐다. 경구 코르티코스테로이드 의존성 환자 대상으로 진행한 ’VENTURE‘ 임상연구에서도 투여 24주 시점에서 연간 중증 천식 악화율을 59% 감소시켰으며, 경구 코르티코스테로이드 사용량을 줄이면서도 폐 기능 개선 효과를 확인했다.

듀피젠트의 라이벌 의약품으로는 IL-5 및 IL-5R(수용체) 억제제가 있다. 메폴리주맙(글락소스미스클라인 ‘누칼라’), 레슬리주맙(한독테바 ‘싱케어’) 등은 IL-5에 직접 결합해 호산구성 염증을 억제하는 인간화 단일클론항체다. 벤랄리주맙(한국아스트라제제카 ‘파센라’)은 IL-5 수용체(IL-5R)에 직접 결합하여 호산구를 무력화한다. 연간 천식 악화율 감소효과는 세 가지 약품이 각각 47~71%, 50~59%, 28~87% 등이다. 전반적으로 볼 때 가장 안정적으로 천식 악화율을 가장 효과적으로 낮추는 게 사노피의 설명이다. 

IL-5 및 IL-5R 억제제는 호산구의 성숙과 생존에 관여하는 인터루킨-5를 직접적으로 억제한다. 혈중 호산구 수치 감소에 주력하는 기전이다. 반면 듀피젠트는 제2형 염증반응(알레르기반응)에 중점을 둔 IL-4 및 IL-13 신호전달을 동시에 차단하며 호산구 억제 효과는 상대적으로 간접적인 효과이며 기도 내 점액 분비, 기도 재형성 등을 차단할 수 있다. 

문 교수는 “듀피젠트는 폐기능(FEV1) 차단 효과가 IL-5 및 IL-5R 억제제에 비해 우수하다”며 “혈중 호산구 수치가 높은 환자에겐 IL-5 및 IL-5R 억제제가, 호기산화질소(FeNO) 수치가 높은 환자에겐 듀피젠트가 더 유리하다”고 말했다. 아울러 “중증 천식 외에도 아토피피부염, 비부비동염, COPD 등을 동반한 환자에게 듀피젠트가 복합적으로 작용할 수 있는 이점이 있다”고 덧붙였다.  문지용 건국대병원 호흡기알레르기내과 교수

문 교수는 “경구 코르티코스테로이드(OCS)는 장기 사용 시 골다공증, 당뇨병, 고혈압 등 심각한 전신 합병증을 유발할 수 있어, 국내외 주요 학회 가이드라인에서는 OCS 감량·중단을 주요 치료 목표로 제시하고 있으나, 국내 중증 천식 환자군에서의 OCS 지속 복용 비율은 미국보다 4.5배나 높아 관리가 시급한 상황”이라고 지적했다. 이어 “듀피젠트는 경구 코르티코스테로이드 의존 중증 천식 환자군에서 스테로이드 감량 효과를 보인 최초의 생물학적제제로서, 불필요한 스테로이드 사용을 줄이고 장기적으로 지속 가능한 치료 전략을 세울 수 있다는 점에서 임상 현장의 기대가 크다”고 덧붙였다.

배경은 사노피아벤티스코리아 대표는 “듀피젠트가 기존 치료에 대한 미충족 수요가 많았던 중증 천식 영역에서 새로운 치료 기회를 제공할 수 있게 됐다”며 “향후 COPD와 결절성 양진(PN)으로 급여 적응증을 넓히기 위해 집중하겠다”고 말했다.