김재성·김동영 한국원자력의학원 박사팀은 동아제약 계열 에스티팜과 공동 전임상 연구를 통해 기존 치료에 잘 반응하지 않는 KRAS 돌연변이 대장암 환자를 위한 새로운 치료 전략과 환자 선별 기준을 제시했다.

대장암은 암이 진행되거나 전이될수록 암세포 성장 신호와 관련된 KRAS 변이가 핵심적인 역할을 한다. KRAS 변이 대장암은 현재 적용 가능한 표적치료제의 효과가 제한적이고, 치료 과정에서 암세포가 대체 생존 경로를 활성화해 내성이 반복적으로 발생하는 난치성 암이다.

연구팀은 2020년부터 2025년까지 에스티팜이 개발한 바스로파립(Basroparib)의 전임상 연구를 수행하며 환자맞춤 치료의 과학적 근거를 단계적으로 마련했다. 초기 연구에서 단독 치료 효과와 위장관 부작용 완화 가능성을 확인한 데 이어 KRAS 변이 대장암에서 기존 항암제와의 병용 치료 효과를 검증했다.

이번 2026년 연구에서는 항암제 내성이 발생하는 핵심 기전을 규명했다. YAP(Yes-associated protein)은 주요 발암 인자이며, 특히 KRAS 돌연변이를 가진 종양에서 항암 치료에 대한 내성을 유발하는 주요 요인으로 잘 알려져 있다. YAP는 임상적으로 중요한 의미를 지니지만, YAP 활성을 직접적으로 억제하는 약물의 개발은 지지부진했다.

연구팀은 Wnt 신호전달을 억제하는 선택적 탄기라제(tankyrase, TNKS) 억제제인 바스로파립이 YAP의 내인성 음성 조절자인 안지오모틴(angiomotin. AMOT)을 안정화시켜 YAP 매개 발암 프로그램을 약화시킨다는 것을 확인했다.

대장암 세포에서 바스로파립은 AMOT 단백질 발현량을 증가시키고, AMOT-YAP 복합체 형성을 촉진하며, YAP의 세포질 내 격리를 강화하여 YAP 의존성 전사를 억제했다. 바스로파립은 YAP 신호전달을 억제함으로써 YAP 과발현 및 KRAS 돌연변이 대장암 세포주에서 MEK 억제제에 대한 민감도를 선택적으로 증가시켰다. 또 YAP 활성 증가로 인해 내성을 유발하는 MEK 억제제 내성 대장암 모델에서 바스로파립은 시험관 내 및 생체 내 실험에서 MEK 억제제의 약물 민감성을 회복시켰다. 바스로파립은 다른 YAP 활성 종양 유형에서도 MEK 억제제의 효능을 향상시켰지만, YAP 비활성 모델에서는 최소한의 효과만 나타냈다. 

이러한 결과들을 종합해 볼 때, 현재 임상 개발 단계(1상 NCT04505839 완료, 2상 준비 중)에 있는 바스로파립이 Wnt-YAP 이중 경로 차단 및 YAP 유도 암의 치료 저항성 극복을 위한 유망한 치료제로 확인됐다. 

연구팀은 YAP이 활성화되어 항암제 내성이 발생하는 과정을 밝혔으며, MEK 억제제와 병용 치료를 통해 이를 억제할 수 있음을 확인했다. 이를 통해 기존 치료에 반응하지 않던 YAP 활성 종양 및 KRAS 변이 대장암에서 바스로파립의 치료 가능성을 제시했다.

연구팀은 이번 연구를 통해 환자의 암 유전자 특성(Adenomatous Polyposis Coli(APC, 대장암 발생 초기에서 기능이 상실되는 핵심 종양억제유전자, KRAS 변이 등)에 따라 치료 전략을 달리 적용할 수 있는 기준을 마련했다. 이는 모든 환자에게 동일한 치료를 적용하는 것이 아니라, 환자별 암 특성을 분석해 최적의 치료법을 선택하는 ‘정밀의료’ 구현을 위한 과학적 근거가 될 것으로 기대된다.

연구팀은 “공공연구기관이 신약개발 기업과 협력해 실제 환자에게 적용 가능한 치료 기준을 제시했다는 데 의의가 있다”며 “표적치료제가 거의 없던 대장암 분야에서 환자맞춤 치료의 길이 넓어지길 기대한다”고 밝혔다. 김재성(왼쪽부터), 김동영, 권영주 한국원자력의학원 박사 

이번 전임상 연구는 한국원자력의학원의 ‘방사선의생명 연구사업’과 한국연구재단의 ‘중견연구자 지원사업’ 및 ‘기초연구자 지원사업’, 에스티팜의 지원으로 수행됐다. 연구 성과는 2026년 1월에 국제 학술지 ‘Molecular Oncology’(IF=6.6)에 ‘Basroparib inhibits YAP-driven cancers by stabilizing angiomotin’라는 논문으로 게재됐다. 권영주(제1저자), 김동영(제1저자), 김재성(교신저자), 김윤아 연구원, 에스티팜의 김욱일 연구원이 동참했다. 

앞서 관련 연구로 ‘Biochemical Pharmacology’에 2025년 2월에 ‘Basroparib overcomes acquired resistance to MEK inhibitors by inhibiting Wnt-mediated cancer stemness in KRAS-mutated colorectal cancer’라는 논문이 게재됐다.

또 2022년 6월에는 ‘European Journal of Cancer’에 ‘Tankyrase-selective inhibitor STP1002 shows preclinical antitumour efficacy without on-target toxicity in the gastrointestinal tract’라는 논문이 실렸다.