백금 기반 화학요법 치료 중 또는 치료 이후에 질병이 진행된 표피성장인자수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료

이 약은 항암제 사용 경험이 있는 의사의 감독하에 투여되어야 한다.

주입관련 반응 발생시 관리를 위하여, 주입 전 처치 약물을 투여한다 (아래 ‘주입 전 처치 약물’ 참조).

이 약 투여를 시작하기 전에, 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법에 의하여 표피성장인자수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이상태를 확인한다.

용량 - 18세 이상 성인

이 약의 권장용량은 아래 표 1과 같다. 질병의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여한다.

표 1. 이 약의 권장용량

투여시작시 환자의 체중* 권장 용량 이 약 바이알(350mg/7mL) 수 80 kg 미만 1050 mg 3 80 kg 이상 1400 mg 4

*이후 체중 변화가 있더라도 용량 변경은 필요하지 않다.

이 약의 투여일정은 아래 표 2와 같다.

표 2. 이 약의 투여일정

주 투여일정 제1,2,3,4주 주 1회 (총 4회 용량) • 제1주-제1일과 제2일에 분할투여 • 제2,3,4주-제1일에 투여 제5주부터 제5주부터 2주마다 1회 투여

1) 주입 전 처치 약물

이 약을 주입하기 전에 항상 항히스타민제와 해열제를 투여한다. 제 1주 제 1, 2일에는 글루코코르티코이드를 투여해야 하며, 이후 주입 시에는 필요에 따라 투여한다.

표 3. 전처치 약물

약물 용량 투여경로 전처치 약물 투여시점 항히스타민제* 디펜히드라민(25~50mg) 또는 이와 동등한 약 정맥 이 약 투여 전 15~30분 경구 이 약 투여 전 30~60분 해열제* 아세트아미노펜(650~1,000mg) 정맥 이 약 투여 전 15~30분 경구 이 약 투여 전 30~60분 글루코코르티코이드‡ 덱사메타손(10mg) 또는 메틸프레드니솔론(40mg) 또는 이와 동등한 약 정맥 이 약 투여 전 45~60분

*이 약 투여 시 항상 필요하다.

‡이 약 처음 투여 시(제1주 제1일, 제2일) 필요하고, 이후 투여시에는 선택적이다.

2) 주입속도

표 4에 제시된 주입속도에 따라 이 약을 정맥 내 투여한다. 첫 투여시 주입관련반응이 잘 발생하므로, 주입관련반응 발생시 약물 노출을 최소화하기 위하여 제1주와 제2주에는 말초 정맥을 통한 주입을 고려한다. 이후에는 중심 정맥을 통해서 주입할 수 있다. 주입관련반응 시 주입시간을 연장할 수 있도록, 첫 용량은 가능한한 투여 직전에 희석하는 것이 권장된다.

표 4. 이 약 주입속도

1050mg 용량 주 용량 (250 mL 주입백 당) 초반 주입속도 후반 주입속도† 제1주 (용량 분할 주입) 제1주 제1일 350 mg 50 mL/hr 75 mL/hr 제1주 제2일 700 mg 50 mL/hr 75 mL/hr 제2주 1050 mg 85 mL/hr 제3주 1050 mg 125 mL/hr 제4주 1050 mg 125 mL/hr 이후 주* 1050 mg 125 mL/hr 1400mg 용량 주 용량 (250 mL 주입백 당) 초반 주입속도 후반 주입속도 제1주 (용량 분할 주입) 제1주 제1일 350 mg 50 mL/hr 75 mL/hr 제1주 제2일 1050 mg 35 mL/hr 50 mL/hr 제2주 1400 mg 65 mL/hr 제3주 1400 mg 85 mL/hr 제4주 1400 mg 125 mL/hr 이후 주* 1400 mg 125 mL/hr

*제5주부터는 매2주마다 투여한다.

†처음 주입 시작 2시간까지 주입관련반응이 없는 경우 초반 주입속도를 후반 주입속도로 증가시킨다.

투여 누락

이 약의 계획된 투여가 놓쳐진 경우 가능한 한 빨리 이 약을 투여하고, 이후 투여 간격을 유지하면서 투여일정을 조정한다.

용량 조절

이상반응 시 표 5와 같이 이 약의 용량을 감소시키는 것이 권장된다.

표 5. 이상반응 시 이 약 용량조절

투여시작시 체중 최초 용량 첫번째 용량조절 두번째 용량조절 세번째 용량조절 80 kg 미만 1050 mg 700 mg 350 mg 투여 중단 80 kg 이상 1400 mg 1050 mg 700 mg

이상반응 시 표 6과 같이 이 약의 투여를 조절하는 것이 권장된다.

표 6. 이상반응 시 권장되는 이 약의 투여 조절

이상반응 중증도 투여 조절 주입관련반응 1 또는 2등급 • 주입관련반응이 의심되면 이 약 주입을 중단하고, 반응의 증상이 해소될 때까지 환자를 관찰한다. • 반응이 나타난 시점의 주입속도의 50%로 이 약 주입을 재개한다. • 이후 30분 동안 추가적인 증상이 나타나지 않으면, 주입속도를 증가시킬 수 있다 (표 4 참고). • 이후 투여 시에는 전처치 약물에 글루코코르티코이드를 포함시킨다 (표 3 참고). 3등급 • 이 약 주입을 중단하고 보조처치약물을 투여한다. 반응의 증상이 해소될 때까지 환자를 관찰한다. • 반응이 나타난 시점의 주입속도의 50%로 이 약 주입을 재개한다. • 주입 후 30분동안 추가적인 증상이 나타나지 않으면, 주입속도를 증가시킬 수 있다 (표 4 참고). • 이후 투여 시에는 전처치 약물에 글루코코르티코이드를 포함시킨다 (표 3 참고). 3등급 반응이 재발하면 이 약 투여를 영구 중단한다. 4등급 • 이약 투여를 영구 중단한다. 간질성 폐질환 / 폐염증 모든 등급 • 간질성 폐질환(ILD)/폐염증이 의심되면 이 약을 투여하지 않는다. • 간질성 폐질환/폐염증이 확인되면 이 약 투여를 영구 중단한다. 피부 이상반응 (여드름양 피부염, 소양증, 건성피부 포함) 2등급 • 보조처치 관리를 시작한다. • 2주 후 재평가한다. 발진이 개선되지 않는다면 용량 감소를 고려한다. 3등급 • 이 약을 투여하지 말고 보조처치 관리를 시작한다. • 2등급 이하로 회복되면 이 약 투여를 감소된 용량으로 재개한다. • 2주 이내 개선이 없으면 이 약 투여를 영구 중단한다. 4등급 • 이 약 투여를 영구 중단한다. 중증의 수포, 물집, 박리가 있는 피부상태 (독성 표피 괴사 용해(TEN) 포함) • 이 약 투여를 영구 중단한다. 그 외 이상반응 3등급 • 1등급 이하 또는 기저상태로 회복될 때까지 이 약을 투여하지 않는다. • 1주 이내 회복되면 이 약 투여를 동일 용량으로 재개한다. • 1주 이후 4주 이내 회복되면 이 약 용량을 감소하여 투여를 재개한다. • 4주 이내 회복되지 않으면 이 약 투여를 영구 중단한다. 4등급 • 1등급 이하 또는 기저상태로 회복될 때까지 이 약을 투여하지 않는다. • 4주 이내 회복되면 이 약 용량을 감소하여 투여를 재개한다. • 4주 이내 회복되지 않으면 이 약 투여를 영구 중단한다. • 4등급 반응이 재발하면 이 약 투여를 영구 중단한다.

특수 환자군

1) 신장애 환자: 경증 또는 중등도의 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자에 대해서는 자료가 없다.

2) 간장애 환자: 경증의 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 및 중증의 간장애 환자에 대해서는 자료가 없다.

1) 주입관련반응 : 주입관련반응이 의심되면 주입을 중단한다. 중증도에 따라 주입 속도를 감소시키거나 이 약 투여를 영구 중단한다 (5. 일반적주의 참고).

2) 간질성 폐질환/폐염증 : 간질성 폐질환/폐염증을 나타내는 증상이 새로 나타나거나 악화되는지 환자를 관찰한다. 간질성 폐질환/폐염증이 의심되면 이 약의 투여를 즉각 중단하고, 간질성 폐질환/폐염증으로 확인되면 이 약 투여를 영구 중단한다 (5. 일반적주의 참고).

3) 피부이상반응 : 이 약은 발진(여드름양 피부염 포함), 독성 표피 괴사 용해를 유발할 수 있다. 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중지하거나, 용량을 감소시키거나 영구 중단한다 (5. 일반적주의 참고).

4) 안 독성 : 눈 증상이 환자에게 나타나면 빠르게 안과 진료를 의뢰한다. 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중지하거나, 용량을 감소시키거나 영구 중단한다 (5. 일반적주의 참고).

5) 배아-태아 독성 : 이 약은 태아에게 해를 유발할 수 있다. 가임기 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다(5. 일반적주의 참고).

이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 자.

간질성 폐질환/폐염증의 발병 위험인자를 가지고 있는 환자(약물 유발성 간질성 폐질환, 방사선 폐염증 등)

다음의 안전성 정보는 CHRYSALIS 연구에서 이 약 단일요법(체중 80kg 미만의 경우 1050mg, 체중 80kg 이상의 경우 1400mg를 처음 4주간은 주1회, 이후에는 2주에 1회 투여)에 노출된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 302명으로부터 얻어진 것이다. 이 약을 투여받은 302명의 환자 중 36%는 6개월 이상, 12%는 1년 이상 이 약에 노출되었다. 이 안전성 환자집단에서, 가장 흔한(20% 이상) 이상반응은 발진, 주입관련반응, 손발톱주위염, 근골격 통증, 호흡 곤란, 오심, 부종, 기침, 피로, 구내염, 변비, 구토, 소양증이었다. 가장 흔한(2% 이상) 3, 4등급 실험실 검사 이상으로는 림프구 감소, 인산 감소, 알부민 감소, 혈당 증가, 감마-글루타밀 전이효소 증가, 나트륨 감소, 칼륨 감소, 알칼리 인산분해효소 증가가 있었다.

아래 기술된 자료는 이 약 권장용량에 대한, EGFR 엑손 20 삽입변이가 있고 백금 기반 화학요법 치료 중 또는 이후에 질병이 진행된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 129명의 노출을 반영한다. 이 약을 투여받은 환자 중 44%는 6개월 이상, 12%는 1년 이상 이 약에 노출되었다.

연령 중앙값은 62세(범위: 36~84세)였으며, 61%가 여성이었고, 55%가 아시안, 35%가 백인, 2.3%가 흑인이었으며, 82%가 베이스라인에서의 체중 80kg 미만이었다.

이 약을 투여받은 환자의 30%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 환자 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐 색전증, 폐염증/간질성 폐질환, 호흡곤란, 근골격 통증, 폐렴, 근육 쇠약을 포함하였다. 생명에 치명적인 이상반응으로는 폐렴이 2명(1.5%)에서 발생하였고 급사가 1명(0.8%)에서 발생하였다.

환자의 11%가 이상반응으로 인해 이 약을 영구적으로 중단하였다. 환자의 1% 이상에서 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응으로는 폐렴, 주입관련반응, 폐염증/간질성 폐질환, 호흡곤란, 흉막 삼출, 발진이 있었다.

환자의 78%가 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 일시 중단하였다. 투여 중단이 필요한 주입관련반응이 환자의 59%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 투여 중단을 초래한 이상반응으로는 호흡곤란, 오심, 발진, 구토, 피로, 설사가 있었다.

환자의 15%가 이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감소하였다. 환자의 2% 이상에서 용량 감소를 초래한 이상반응으로는 발진과 손발톱주위염이 있었다.

가장 흔한(20% 이상) 이상반응은 발진, 주입관련반응, 손발톱주위염, 근골격 통증, 호흡곤란, 오심, 피로, 부종, 구내염, 기침, 변비, 구토였다. 가장 흔한(2% 이상) 3, 4등급 실험실 검사 이상은 림프구 감소, 알부민 감소, 인산 감소, 칼륨 감소, 혈당 증가, 알칼리 인산분해효소 증가, 감마-글루타밀 전이효소 증가, 나트륨 감소였다.

Chrysalis 연구에서의 이상반응은 다음 표로 요약된다.

표 7. Chrysalis 연구에서 이 약을 투여받은, 백금 기반 화학요법 치료 도중이나 이후에 질병이 진행된 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에서 발생한 이상반응 (>10%)

이상반응 이 약 (N=129) 모든 등급 (%) 3, 4등급 (%) 피부 및 피하조직 장애 발진a 소양증 건성 피부 84 18 14 3.9 0 0 전신장애 및 투여부위 상태 주입관련반응 피로b 부종c 발열 64 33 27 13 3.1 2.3 0.8 0 감염 및 기생충 감염 손발톱주위염 폐렴d 50 10 3.1 0.8 근골격계 및 결합조직 장애 근골격 통증e 47 0 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 호흡곤란f 기침g 37 25 2.3 0 각종 위장관 장애 오심 구내염h 변비 구토 설사 복통i 36 26 23 22 16 11 0 0.8 0 0 3.1 0.8 각종 혈관 장애 출혈j 19 0 대사 및 영양 장애 식욕 감소 15 0 각종 신경계 장애 말초신경병증k 어지러움 두통l 13 12 10 0 0.8 0.8

a 발진: 여드름, 피부염, 여드름양 피부염, 습진, 건조 습진, 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상 증후군, 회음 발진, 발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소수포성 발진, 피부 탈락, 독성 표피 괴사 용해

b 피로: 무력증, 피로

c 부종: 눈꺼풀 부종, 안면 부종, 전신 부종, 입술 부종, 부종, 말초 부종, 안와 주위 부종, 말초 종창

d 폐렴: 비정형 폐렴, 하기도 감염, 폐렴, 흡인성 폐렴, 폐 패혈증

e 근골격 통증: 관절통, 관절염, 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근골격 통증, 근육통, 경부 통증, 비-심장성 흉통, 사지 통증, 척추 통증

f 호흡곤란: 호흡곤란, 노작성 호흡곤란

g 기침: 기침, 습성 기침, 상기도 기침 증후군

h 구내염: 아프타성 궤양, 입술염, 설염, 입 궤양 형성, 점막 염증, 인두 염증, 구내염

i 복통: 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 상복부의 불편감

j 출혈: 비출혈, 치은 출혈, 혈뇨, 객혈, 출혈, 입 출혈, 점막 출혈

k 말초신경병증: 감각 저하, 신경통, 지각 이상, 말초감각 신경병증

l 두통: 두통, 편두통

이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생하였으나 임상적으로 관련 있는 이상반응으로는 안독성, 간질성 폐질환/폐염증, 독성 표피 괴사 용해가 있었다.

아래 표는 CHRYSALIS 연구에서 나타난 실험실 검사 이상을 보여준다.

표 8. Chrysalis 연구에서 이 약을 투여 받은, 백금 기반 화학요법 치료 도중이나 이후에 질병이 진행된 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에서 베이스라인보다 악화된 실험실 검사 이상 (>20%)

실험실 검사 이상 이 약+ (N=129) 모든 등급 (%) 3, 4등급 (%) 화학 검사 알부민 감소 혈당 증가 알칼리 인산 분해효소 증가 크레아티닌 증가 알라닌 아미노 전이효소 증가 인산 감소 아스파르트산 아미노 전이효소 증가 마그네슘 감소 감마-글루타밀 전이효소 증가 나트륨 감소 칼륨 감소 79 56 53 46 38 33 33 27 27 27 26 8 4 4.8 0 1.6 8 0 0 4 4 6 혈액학 검사 림프구 감소 36 8

+ 비율 계산을 위한 분모는, 베이스라인 수치 및 적어도 하나 이상의 치료 후 수치가 있는 환자 수인 126이었다.

간질성 폐질환

다른 EGFR 저해제와 마찬가지로, 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사 이상반응이 이 약 사용 시 보고되었다.

1) EGFR 엑손 20 삽입 변이 검사

국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 숙련된 실험실에서 EGFR 엑손 20 삽입 변이 상태를 확인하는 것이 중요하다. 임상시험(CHRYSALIS) 에서는 EGFR 엑손 20 삽입 변이 양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 해당 지역에서 사용가능한 검사법(중합효소 연쇄반응 시험법 또는 차세대 염기서열 분석법)을 사용하였다.

2) 주입관련반응

이 약은 주입관련반응을 유발할 수 있다. 주입관련반응의 징후와 증상은 호흡곤란, 홍조, 발열, 오한, 오심, 흉부 불편감, 저혈압, 구토를 포함한다. 안전성 집단에서 주입관련반응은 이 약을 투여받은 환자의 66%에서 발생하였다. 제1주 제1일에서는 65%의 환자가 주입관련반응을 경험한 반면, 주입관련반응은 제2일에 3.4%, 제2주에 0.4%, 이후 주입시 누적 1.1%의 빈도로 나타났다. 보고된 주입관련반응 중 97%는 1, 2등급이었으며, 3등급은 2.2%, 4등급은 0.4%이었다. 발생 시간의 중앙값은 주입 시작 후 1시간 (0.1~18 시간)이었다. 주입관련반응으로 인해 환자의 62%가 주입을 변경(용량 및 주입속도를 조절)하였고, 1.3%는 주입관련반응 때문에 이 약의 투여를 영구 중단하였다.

항히스타민제, 해열제, 글루코코르티코이드를 미리 처치하고 이 약을 주입하도록 한다 (용법용량 참고). 제1주와 제2주에는 이 약을 말초 라인을 통해 주입한다 (용법용량 참고).

심폐소생 약물 및 기기를 사용 가능한 환경에서 이 약 주입 동안 주입관련반응의 징후 및 증상이 없는지 환자를 관찰한다. 주입관련반응이 의심되면 주입을 중단한다. 중증도에 따라 주입 속도를 감소시키거나 이 약 투여를 영구 중단한다 (용법용량 참고).

3) 간질성 폐질환/폐염증

이 약은 간질성 폐질환/폐염증을 유발할 수 있다. 안전성 집단에서 간질성 폐질환/폐염증은 이 약을 투여받은 환자의 3.3%에서 발생하였고, 0.7%는 3등급의 간질성 폐질환/폐염증을 경험하였다 (3. 이상반응 참고). 환자 3명(1%)은 간질성 폐질환/폐염증 때문에 이 약 투여를 중단하였다.

간질성 폐질환/폐염증을 나타내는 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)이 새로 나타나거나 악화되는지 환자를 관찰한다. 간질성 폐질환/폐염증이 의심되면 이 약의 투여를 즉각 중단하고, 간질성 폐질환/폐염증으로 확인되면 이 약 투여를 영구 중단한다 (용법용량 참고).

4) 피부 이상반응

이 약은 발진(여드름양 피부염 포함), 소양증, 건성 피부를 유발할 수 있다. 안전성 집단에서 이 약을 투여받은 환자의 74%에서 발진이 발생하였고, 환자의 3.3%에서는 3등급 발진이 발생하였다. 발진 발병 시간의 중앙값은 14일(1~276일)이었다. 발진으로 인해 환자의 5%가 용량을 감소시켰고, 0.7%는 발진 때문에 이 약의 투여를 영구 중단하였다.

이 약을 투여받은 환자 1명(0.3%)에서 독성 표피 괴사 용해가 발생하였다.

환자에게 이 약 투여 도중 및 이후 2개월간은 직사광선 노출을 피하고 보호복 및 광범위 UVA/UVB 자외선차단제를 사용하며 무알콜 피부연화크림을 건조 부위에 바르도록 권고한다.

피부반응이 발생하면, 국소 코르티코스테로이드와 국소 및/또는 경구 항생제 투여를 시작한다. 3등급 반응에는 경구 스테로이드를 추가하고 피부과 상담을 고려한다. 환자가 중증의 발진, 비정형 양상이나 분포를 보이거나 2주내 개선되지 않으면 즉시 피부과 진료를 의뢰한다. 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중지하거나, 용량을 감소시키거나 영구 중단한다.

5) 안 독성

이 약은 각막염, 눈 건조 증상, 결막 발적, 시야 흐림, 시각 장애, 눈 가려움, 포도막염을 포함하는 안 독성을 유발할 수 있다. 안전성 집단에서 이 약을 투여받은 환자의 0.7%에 각막염이, 0.3%에 포도막염이 발생하였다. 모든 사례는 1, 2등급이었다. 눈 증상이 환자에게 나타나면 빠르게 안과 진료를 의뢰한다. 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중지하거나, 용량을 감소시키거나 영구 중단한다.

6) 배아-태아 독성

작용기전 및 동물모델로부터의 연구결과에 근거하였을 때, 임신부에게 투여 시 이 약은 태아에게 해를 유발할 수 있다. 임신한 동물에게 다른 EGFR 저해제를 투여하였을 때 배태아 발달 장애, 배아 치사, 유산 발생률이 증가하였다. 가임기 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 이 약 투여 도중 및 마지막 투여로부터 3개월까지 효과적인 피임법을 사용하도록 한다.

1) 임부

임부에 대한 이 약의 안전성을 평가한 자료는 없다. 임신한 동물에게 다른 EGFR 및 MET 저해제를 투여하였을 때 배아 태아 발달 장애, 배아 치사, 유산의 발생이 증가하였다. 따라서, 작용기전 및 동물모델에서의 결과를 근거로, 이 약은 임신한 여성에서 투여시 태아에게 해가 될 수 있다.

임부에 대한 투여 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우 외에는 이 약을 임신 중에 사용하여서는 안 된다. 이 약 투여 중 환자가 임신하는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람 및 동물의 모유로 분비되는지, 모유 생성에 영향을 미치는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 모유 수유를 받은 영아에게 심각한 이상반응을 초래할 가능성이 있으므로, 이 약 투여 도중 및 마지막 투여 후 3개월 간 수유하지 않을 것을 권장한다.

3) 피임

임부에게 투여시 이 약은 태아에게 해가 될 수 있으므로, 가임기 여성은 이 약 투여 도중 및 마지막 투여 후 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 권장된다. 남성 환자는 이 약 투여 도중 및 마지막 투여 후 3개월 간 효과적인 피임법(예. 콘돔)을 사용해야 하며 정자를 기증하거나 보관하면 안 된다.

소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

고령자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

1) 증상 및 징후

이 약 과량투여에 대한 정보는 알려져 있지 않다.

2) 과량투여 시 처치

이 약 과량투여에 대한 특별한 해독제는 알려져 있지 않다. 과량투여 발생시 이 약 투여를 중단하고, 임상적인 독성이 감소 또는 해결될 때까지 일반적인 보조요법을 시행한다.

1) 투여준비

이 약 용액은 의료전문가가 무균 조작하여 정맥주입용으로 희석 및 준비되어야 한다.

(1)　환자의 투여시작시 체중을 근거로 이 약의 용량 (1050mg 또는 1400mg) 및 필요한 바이알 수를 결정한다 (‘용량’ 참조). 이 약의 각 바이알은 아미반타맙 350mg을 함유한다.

(2) 이 약 용액이 무색에서 연한 노란색인지 확인한다. 변색되었거나 육안으로 입자가 보이면 사용하지 않는다.

(3) 5% 덱스트로스(포도당) 용액 또는 0.9% 염화나트륨 용액 250 mL 주입백에서 투입할 이 약의 부피만큼 용액을 취하여 버린다 (예: 이 약 한 바이알 당 주입백에서 용액 7mL를 제거한다). 주입백 재질은 염화폴리비닐(PVC), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE), 혼합 폴리올레핀(PP+PE) 중 하나이어야 한다.

(4) 각 바이알에서 이 약 7mL를 취하여 주입백에 넣는다. 주입액의 최종 부피는 250mL이어야 한다. 충분한 채취 용량을 보장하기 위하여 각 바이알은 0.5mL의 추가 용량(overfill)을 포함한다. 바이알에 남은 미사용분은 폐기한다.

(5) 용액을 혼합하기 위하여 주입백을 부드럽게 뒤집는다. 흔들지 않는다.

(6) 투여 전, 희석 용액을 육안으로 관찰한다. 변색이 있거나 육안으로 입자가 보이면 사용하지 않는다.

(7) 희석 용액은 상온(15~25℃) 및 실내조명 조건에서 10시간 이내(주입시간 포함)에 투여되어야 한다.

2)　투여

(1) 유량 조절기와 인라인(in-line) 무균, 무발열성, 저단백질 PES 필터(0.2㎛)를 끼운 주입세트를 이용하여 희석 용액을 정맥 내 투여한다. 투여 세트의 재질은 폴리우레탄(PU), 폴리부타디엔(PBD), PVC, PP, PE 중 하나이어야 한다.

(2) 같은 정맥라인을 통하여 이 약과 다른 제제를 동시에 주입하지 않는다.

(3) 이 제품은 일회투여용이다. 미사용분은 관련 규정에 따라 폐기한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으므로, 이 약의 개봉 및 희석 방법이 미생물 오염 위험을 배제할 수 없다면 즉시 사용해야 한다. 이 약을 냉장고에서 꺼내 가능한 즉시 희석한 후에는 상온(15~25 ℃)에서 주입시간 포함 10시간 이내에 투여한다.

3) 빛으로부터 보호를 위해 원 포장상태로 보관한다.

1) 약리학적 특성

아미반타맙은 활성 및 저항성 EGFR 변이와 MET 변이 및 증폭을 보이는 종양세포를 표적하도록 면역세포를 지시하는, 저-푸코스(fucose), 완전 인간유래 IgG1 기반 EGFR-MET 이중특이적 항체이다. 아미반타맙은 EGFR과 MET의 세포 외 도메인에 결합한다.

비임상시험을 통해 아미반타맙은 엑손 19 결손, L858R 대체, 엑손 20 삽입 변이와 같이 일차적으로 EGFR 활성화 변이를 가진 종양에, 이차적으로 T790M, C797S 같은 EGFR 저항성 변이 종양에, 그리고 MET 경로 활성화로 인하여 EGFR 저해에 대한 저항성을 가진 종양에 활성을 가지는 것으로 나타났다. 아미반타맙은 리간드 결합을 차단하고 EGFR과 MET의 분해를 향상시킴으로써 EGFR과 MET 신호기능을 방해하며, 이로 인해 종양의 성장과 진행을 방지한다. 종양세포 표면에 EGFR과 MET이 존재하면 자연살해세포나 대식세포 같은 면역 반응기 세포의 표적이 될 수 있다.

2) 약동학적 특성

아미반타맙의 AUC1week는 350mg~1750mg 범위에서 용량 비례적으로 증가한다 (80 kg 미만 환자 권장용량의 0.33~1.67배, 80 kg 이상 환자 권장용량의 0.25~1.25배).

권장용량과 일정으로 이 약 투여하고, 5번째 투여 직후 혈중 최고농도(Cmax)는 80 kg 미만 환자에게 1050mg을 투여했을 때 836 ± 264 mcg/mL, 80 kg 이상 환자에게 1400 mg을 투여했을 때 655 ± 109 mcg/mL이었다. 5번째 투여 후 AUC1week는 80 kg 미만 환자에게 1050mg을 투여했을 때 94,946 ± 35,440 mcg.h/mL, 80 kg 이상 환자에게 1400 mg을 투여했을 때 76,946 ± 14,557 mcg.h/mL이었다. 혈중 AUC1week 평균은 5번째 투여 직후 최초 투여시보다 약 2.9배 높았다.

이 약을 투여하면 1050mg 2주 1회 투여기인 2개월 시점(9회차 주입)에 아미반타맙 항정상태에 도달한다. 최초 투여 후 AUC1week에 대한 항정상태 AUC1week의 아미반타맙 비율은 평균 2.44 ± 0.54이었다.

(1) 분포

이 약을 권장용량 투여하였을 때, 피험자 PK 지표로부터 예측한 아미반타맙 분포용적 평균은 5.13 ± 1.78 L이었다.

(2) 배설

용량이 증가할수록 그리고 투여횟수가 증가할수록 아미반타맙 청소율은 감소하였다. 이 약을 권장용량 투여하였을 때, 선형 청소율은 평균 360 ± 144 mL/day 로, 선형 청소율 연관 최종 반감기는 평균 11.3 ± 4.53 일로 예측되었다.

(3) 특수집단에 대한 정보

· 17세 이하 소아 : 소아 환자에 대한 아미반타맙의 약동학은 연구되지 않았다.

· 65세 이상 고령자 : 연령(23~87세)에 따른 아미반타맙의 임상적으로 의미있는 약동학 차이는 관찰되지 않았다.

· 신장애 : 경증(60 ≤ CrCl < 90 mL/min) 및 중등도(29 ≤ CrCl < 60 mL/min) 신장애가 아미반타맙의 약동학에 미치는 임상적으로 의미있는 영향은 관찰되지 않았다. 중증(15 ≤ CrCl < 29 mL/min) 의 신장애가 아미반타맙 약동학에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

· 간장애 : 아미반타맙과 같이 IgG1에 기반하는 분자는 간에서 대사되지 않으므로, 간기능 변화가 아미반타맙 배설에 영향을 미칠 가능성은 낮다. 경증[(총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN) 또는 (ULN < 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN)] 간장애가 아미반타맙의 약동학에 미치는 임상적으로 의미있는 영향은 관찰되지 않았다. 중등도(총 빌리루빈이 ULN의 1.5~3배) 및 중증(총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과)의 간장애가 아미반타맙 약동학에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

· 성별 : 아미반타맙 청소율은 여성에 비해 남성에서 24% 높았다. 그러나 성별에 따라 임상적으로 의미있는 아미반타맙의 약동학 차이는 관찰되지 않았다.

· 체중 : 아미반타맙의 중심 분포용적과 청소율은 체중이 증가함에 따라 증가한다. 이 약을 권장용량 투여하였을 때, 즉 80kg 미만 환자에게는 1050mg을 투여하고 80kg 이상 환자에게는 1400mg을 투여하였을 때, 아미반타맙 노출은 유사하였다.

3) 임상시험

EDI1001(CHRYSALIS) 연구는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성을 평가하기 위하여 수행된 다기관, 라벨 공개, 복수 코호트 임상시험이다. 기존의 표준적인 검사법으로 EGFR 엑손 20 삽입 변이를 가진 것으로 진단된, 백금기반 화학요법 진행 중 또는 이후에 질병이 진행한 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 81명을 대상으로 유효성을 평가하였다. 추적기간 중앙값은 9.7개월이다. 80 kg 미만인 환자에게는 이 약 1050 mg, 80 kg 이상인 환자에게는 이 약 1400 mg을 처음 4주간은 주 1회 정맥투여 하였다. 이후에는 질병이 진행하거나 수용하기 어려운 독성이 나타날 때까지 2주에 1회 이 약을 투여하였다.

피험자 연령의 중앙값은 62세 (범위 42~84)였으며, 이 중 9%가 75세 이상이었고, 59%가 여성이었으며, 49%가 아시안, 37%가 백인이었다. 이전에 투여받은 요법 개수의 중앙값은 2 (범위 1~7) 였다. 베이스라인에서 99%가 ECOG 수행점수가 0 또는 1이었으며, 53%가 흡연 경험이 없었고, 75%가 암 병기 4단계였으며, 22%가 뇌 전이로 인한 치료를 받은 이력이 있었다. 엑손 20 삽입은 8가지 다른 잔기에서 발견되었는데, 가장 흔한 것은 A767(24%), S768(16%), D770(11%), N771(11%)이었다.

유효성 결과는 다음 표와 같다.

표 9. EDI1001(CHRYSALIS) 연구의 유효성 결과

이전에 백금기반 화학요법을 받은 환자 (N=81) 전체 반응률a,b (95% CI) 40% (29%, 51%) 완전 반응 4% 부분 반응 36% 반응지속기간a (DOR) 중앙값 (95% CI), 개월d 11.1 (6.9, NE) 반응지속기간이 6개월 이상인 환자 63%

a 고형암 반응평가 기준 버전1.1에 의해 눈가림 독립 중앙 검토에 의함

b 확정된 반응.

c 임상적 이익율은 완전반응, 부분반응, 11주 이상 안정상태 유지를 합한 것을 의미함.

d 카플란마이어 추정에 의함.

NE=Not Estimable (추정불가)

이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며, 치료적 확증 시험에서 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

4) 비임상자료

시노몰구스 원숭이를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서, 아미반타맙을 3개월간 최대 120mg/kg 매주 정맥투여하였을 때 그리고 2주간 최대 125mg/kg 매주 피하투여 하였을 때 내약성이 우수하였다. 심혈관계, 호흡기계, 신경계 기능에 영향이 없었다. 임상병리적으로는 대조군과 비교시 혈청 알라닌아미노전이효소(ALT), 아스파테이트아미노전이효소(AST), 글로불린의 유해하지 않은 상승과 알부민의 유해하지 않은 감소가 나타났다. 이 모든 수치는 회복군에서 정상범위로 회복되었다.

· 발암성 및 유전독성

발암성 시험은 수행되지 않았다.

· 생식독성

생식독성 연구는 수행되지 않았다.