최소 2개 이상의 다른 경구 항우울제에 적절히 반응하지 않는 성인의 중등도에서 중증의 주요 우울장애 (치료저항성 우울증) 치료

급성 자살 생각 또는 행동이 있는 성인의 중등도에서 중증의 주요 우울장애에서 우울 증상의 빠른 개선

이 약은 경구 항우울제와 병용 투여한다.

이 약은 자살 예방 또는 자살 생각이나 행동 감소에 대한 효과가 입증되지 않았다. 이 약의 첫 투여 후 우울 증상이 개선되더라도, 입원이 필요하지 않음을 의미하는 것은 아니다.

이 약은 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다. 치료세션은 의료전문가의 감독하에서 이 약의 비강투여와 투여 후 관찰로 구성된다. 이 약은 매 치료세션마다 치료에 필요한 용량(에스케타민염산염으로서 최대 84 mg)으로만 처방 및 투여할 수 있다.

1) 투여 전과 투여 후의 혈압 측정

이 약을 투여하기 전에 혈압을 측정한다.

투여전 혈압이 높은 경우 (예, 수축기 혈압 140 mmHg초과, 이완기 혈압 90 mmHg초과), 단기 혈압증가의 위험과 치료의 이익을 고려하도록 한다. 혈압 증가 또는 두개내압 상승이 심각한 위험을 초래할 수 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다.

이 약을 투여하고 약 40분 후 및 그 이후 임상적으로 보장될 때까지 혈압을 재평가한다.

혈압이 감소하고 환자가 임상적으로 안정되면 투여 후 모니터링을 종료하고 환자를 귀가조치 할 수 있다.

2) 투여 전 식이 제한

일부 환자는 이 약의 투여 후 오심 및 구토를 경험할 수 있으므로, 이 약 투여 최소 2시간 전부터 음식섭취를 중단하고 투여 최소 30분 전에는 음료를 마시지 않도록 한다.

3) 비강용 코르티코스테로이드 또는 비충혈완화제

비강용 코르티코스테로이드나 비충혈완화제를 사용하는 환자는 이 약 투여 전 1시간 이내에 이러한 약물들을 투여하지 않도록 한다.

환자의 준비 및 나잘스프레이 디바이스 사용에 대한 상세한 지시사항은 환자용 안내서를 참고한다.

이 약은 경구 항우울제와 함께 투여한다.

치료저항성 우울증

치료저항성 우울증 치료를 위한 이 약의 권장 용량은 아래 표와 같다. 유도기가 끝난 시점에서 치료적 유익성을 평가하여 치료 지속 유무를 결정한다. 이전 용량에 대한 효과 및 내약성에 따라 용량을 조정한다. 유지기 동안, 지속적인 치료의 필요성을 정기적으로 재검토하며, 투여빈도는 개별 환자에 따라 증상 소실/치료반응 유지를 위한 최소 투여빈도로 설정한다.

1) 성인(65세 미만)

유도기 유지기 1-4주 (주당 2회 치료 세션): 초회 용량(1일)*: 56 mg 이후 용량: 56 mg 또는 84 mg 5-8주: 매주 56 mg 또는 84 mg 9주 이후: 2주마다 또는 매주 56 mg 또는 84 mg

2) 고령자(65세 이상)

유도기 유지기 1-4주 (주당 2회 치료 세션): 초회 용량(1일)*: 28 mg 이후 용량: 28 mg, 56 mg 또는 84 mg 5-8주: 매주 28 mg, 56 mg 또는 84 mg 9주 이후: 2주마다 또는 매주 28 mg, 56 mg 또는 84 mg

우울증상이 개선된 이후에도 최소 6개월의 치료가 권장된다.

급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애

급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에 대한 이 약의 권장용량은 84 mg이며 주 2회씩 총 4주간 투여한다. 내약성에 따라 56 mg으로 감량한다. 이 약으로 4주 투여 후, 경구 항우울제 치료는 임상적 판단에 따라 지속하도록 한다. 치료저항성 우울증을 동반한 환자의 경우, 4주 이후에도 이 약의 지속적인 치료가 필요한지 평가한다.

이 약은 비강투여로만 사용한다. 나잘스프레이 한 디바이스 당 총 2회 분무로 28 mg의 에스케타민을 투여하는 일회용 디바이스이다(각 비공 당 1회 분무). 약물의 손실을 방지하기 위해 사용하기 전 디바이스를 시험삼아 분무하지 않도록 한다. 투여 용량에 따라 이 디바이스 1개 (28 mg 용량), 2개 (56 mg 용량), 또는 3개 (84 mg 용량)를 5분 간격으로 투여한다. 이 디바이스는 의료전문가의 감독하에서 환자가 직접 투여하도록 고안되었다.

진정, 해리 및 혈압 증가가 발생할 수 있으므로 의료전문가는 환자가 임상적으로 안정되고 의료기관을 떠날 준비가 될 때까지 환자를 모니터링 해야 한다.

각 치료세션 시, 이 약의 투여부터 환자가 안전하게 의료기관을 퇴원할 수 있을 때까지 최소 2시간 동안 환자를 관찰한다. 치료 후에는 숙면을 취하고 그 다음날까지 운전을 하거나 기계를 작동하는 등과 같은 잠재적으로 위험한 활동을 하지 않도록 이 약을 투여하기 전에 환자에게 알린다.

치료 세션을 놓쳤으나 우울 증상이 악화되지 않는다면, 현재의 치료 세션에 따라 치료를 지속하여야 한다.

유지기 동안 치료 세션을 놓치고 우울 증상이 악화된 경우, 임상적 판단에 따라 이전의 치료 세션으로 돌아가는 것을 고려한다(예; 주당 1회 치료 세션에서 투여를 놓쳤다면, 주당 2회 치료 세션으로 변경).

만 18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

만 65세 이상의 고령자 환자에서 이 약의 초회투여 용량은 28 mg이다(2. 권장용량 2) 65세 이상의 고령자 용량 참조). 이후 용량은 효과 및 내약성에 따라 56 mg 또는 84 mg까지 28 mg씩 증가시켜야 한다.

경미한 (Child Pugh Class A) 또는 중등도(Child Pugh Class B) 간장애 환자에게는 용량조절이 필요하지 않다. 그러나 중등도 간장애 환자에서는 좀 더 장기간 동안의 약물이상반응 모니터링이 필요하다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child Pugh Class C)에서 연구되지 않았다. 이러한 환자에게 사용은 권장되지 않는다.

1) 진정 및 해리

이 약 투여 후 환자는 진정, 해리 또는 지각변화가 발생할 위험이 있다. 진정 및 해리의 위험 때문에 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다[5. 일반적 주의 1)항 및 2)항 참조].

2) 남용 및 오용

이 약은 남용 및 오용될 가능성이 있다. 남용의 위험이 높은 환자에게 사용하기 전에 이 약의 처방에 대한 위해성 및 유익성을 고려한다. 환자가 남용과 오용의 징후 및 증상이 있는지 모니터링 한다[5. 일반적 주의 3)항 참조].

이 약은 진정, 해리, 남용 및 오용으로 인해 심각한 부작용의 위험성이 있으므로, 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다[5. 일반적 주의 4)항 참조].

3) 자살생각 및 행동

단기연구에서 항우울제는 소아 및 청소년의 자살생각 및 행동의 위험을 증가시켰다. 모든 항우울제로 치료받는 환자에 대해 임상적인 악화 및 자살생각과 행동이 나타나는지 면밀히 모니터링한다. 이 약은 소아에서의 사용은 승인되지 않았다[5. 일반적 주의 5)항 참조].

1) 혈압 또는 두개내압 상승이 심각한 위험을 초래하는 환자

① 동맥류 혈관질환이 있는 환자(두개강 내, 흉부나 복부 대동맥 또는 말초 동맥혈관 포함)

② 뇌출혈 병력이 있는 환자

③ 최근 6주 이내에 심근경색을 포함한 심혈관계 질환 병력이 있는 환자

2) 에스케타민, 케타민 또는 이 약의 첨가제에 과민증이 있는 환자

이 약은 다음의 증상이 있는 환자에서 주의하여 사용하여야 한다. 이러한 환자들은 이 약을 처방하기 전에 신중하게 평가되어야 하고 유익성이 위해성을 상회하는 경우에만 치료를 시작한다:

1) 정신증이 있거나 병력이 있는 경우

2) 조증 또는 양극성장애가 있거나 병력이 있는 경우

3) 충분히 치료되지 않은 갑상선기능항진증

4) 중대한 폐기능 부전

5) 혈역학적 불안정성을 초래하는 서맥성 또는 빈맥성 부정맥

6) 뇌손상, 고혈압 뇌병증, 뇌실측로술을 동반한 경막 내 치료 또는 두개내압 상승과 관련된 다른 증상의 이력

임상연구는 다양한 조건 하에서 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 약물이상반응의 비율을 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.

1) 치료저항성 우울증

임상시험 노출 범위

이 약은 치료저항성 우울증으로 진단된 1,709명의 환자(주요우울장애 환자의 현재 주요 우울 에피소드에 최소 2가지의 경구 항우울제를 적정 용량과 기간 동안 투여한 치료에 반응이 없는 환자)에서 수행한 5개의 3상 임상연구(3개의 단기 연구 및 2개의 장기연구) 및 1개의 2상 용량연구(dose ranging study)로부터 평가되었다. 완료된 3상 임상연구에서 이 약으로 치료받은 환자 중, 479 (29.9%)명이 최소 6개월 이상의 치료를 받았고, 178 (11.1%)명은 최소 12개월 이상 치료를 받았다.

치료중단의 사유로 보고된 이상반응

치료저항성 우울증이 있는 성인(TRD3001/TRD3002) 및 노인(TRD3005)을 대상으로 수행한 단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 성인에서 4.6%, 노인에서 5.6% 인 반면 경구 항우울제와 위약 투여군에서는 성인에서 1.4%, 노인에서 3.1% 이었다.

장기연구에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 2.6%와 2.1%로 유사하였다.

치료저항성 우울증에 대한 모든 3상 연구에서 2명 이상(>0.1%)에서 이 약의 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다(빈도순): 불안, 우울증, 혈압증가, 어지러움, 자살생각, 해리, 오심, 구토, 두통, 근육 쇠약, 현훈, 고혈압, 공황 발작 및 진정.

흔하게 발생한 약물이상반응

이 약과 경구 항우울제로 치료받은 치료저항성 우울증 환자에서 가장 흔하게 보인 약물이상반응(10% 이상이면서 항우울제와 위약 투여군과 비교하여 높은 빈도인 경우)은 해리, 어지러움, 오심, 진정, 두통, 현훈, 미각 이상, 감각 저하, 혈압증가, 불안 및 구토였다. 이러한 약물이상반응의 대부분은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.

아래 표는 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 어떤 용량에서든 경구 항우울제와 위약 투여군보다 높게 나타난 약물이상반응의 발생률이다.

<표1. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약의 어떤 용량에서 든 경구 항우울제와 위약 투여군에 비해 더 높게 나타난 약물이상반응>

양측 눈가림 집단 공개 임상 집단 이 약을 투여받은 모든 집단 (N=1709) 이 약 + 경구 항우울제 (N=587) 경구 항우울제 + 위약 (N=486) 이 약 + 경구 항우울제 (N=1335) 정신계 장애 해리 221 (37.6%) 30 (6.2%) 511 (38.3%) 690 (40.4%) 불안 63 (10.7%) 28 (5.8%) 155 (11.6%) 220 (12.9%) 다행감 20 (3.4%) 3 (0.6%) 51 (3.8%) 73 (4.3%) 신경계 장애 어지러움 175 (29.8%) 33 (6.8%) 490 (36.7%) 628 (36.7%) 진정 124 (21.1%) 35 (7.2%) 321 (24.0%) 434 (25.4%) 두통 115 (19.6%) 60 (12.3%) 293 (21.9%) 410 (24.0%) 미각 이상 113 (19.3%) 54 (11.1%) 207 (15.5%) 293 (17.1%) 감각 저하 103 (17.5%) 7 (1.4%) 204 (15.3%) 285 (16.7%) 기면 47 (8.0%) 21 (4.3%) 95 (7.1%) 148 (8.7%) 조음장애 18 (3.1%) 1 (0.2%) 37 (2.8%) 56 (3.3%) 정신 이상 14 (2.4%) 4 (0.8%) 26 (1.9%) 41 (2.4%) 진전 13 (2.2%) 2 (0.4%) 27 (2.0%) 45 (2.6%) 귀 및 전정기계 장애 현훈 115 (19.6%) 16 (3.3%) 211 (15.8%) 303 (17.7%) 심장 장애 빈맥 6 (1.0%) 2 (0.4%) 19 (1.4%) 27 (1.6%) 호흡, 흉부 및 종격계 장애 코 불편감 43 (7.3%) 21 (4.3%) 96 (7.2%) 133 (7.8%) 위장관 장애 오심 144 (24.5%) 28 (5.8%) 321 (24.0%) 458 (26.8%) 구토 49 (8.3%) 6 (1.2%) 123 (9.2%) 177 (10.4%) 입 건조 23 (3.9%) 8 (1.6%) 42 (3.1%) 68 (4.0%) 타액 과다분비 5 (0.9%) 1 (0.2%) 5 (0.4%) 9 (0.5%) 피부 및 피하조직계 장애 다한증 21 (3.6%) 5 (1.0%) 52 (3.9%) 77 (4.5%) 신장 및 비뇨기계 장애 빈뇨† 13 (2.2%) 2 (0.4%) 26 (1.9%) 40 (2.3%) 전신장애 및 투여부위 상태 이상한 느낌 24 (4.1%) 3 (0.6%) 53 (4.0%) 72 (4.2%) 술취한 느낌 23 (3.9%) 1 (0.2%) 31 (2.3%) 51 (3.0%) 검사 혈압 증가 68 (11.6%) 19 (3.9%) 165 (12.4%) 220(12.9%)

* 참고: 양측 눈가림 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(양측 눈가림기), TRD3001, TRD3002, TRD3003 (유지기), TRD3005. 공개 임상 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(라벨공개기), TRD3003(Direct entry -TRD3003 부터 이 약의 임상연구에 참여하였던- 환자의 유도기 및 최적화기 자료), TRD3004. 이 약을 투여받은 모든 집단은 TRD2003, TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004, TRD3005의 어느 단계에서든 이 약 투여군의 환자를 포함한다.

2) 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애

임상시험 노출 범위

이 약은 자살 생각과 의도가 있는 주요 우울장애로 진단된 262명의 환자를 대상으로 수행한 2개의 3상 임상연구와 1개의 2상 임상연구로부터 안전성이 평가되었다. 전반적으로, 이 임상연구에서의 안전성 프로파일은 치료저항성 우울증 연구에서 보여진 것과 일반적으로 유사하였다.

치료중단의 사유로 보고된 이상반응

급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 이 약과 표준치료제 투여군에서 6.2%(14/227), 위약과 표준치료제 투여군에서 3.6%(8/225) 이었다. 이상반응으로 이 약과 표준치료제 투여군에서 1명을 초과하여 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다: 해리, 혈압증가, 이인증/비현실감 장애, 오심

흔하게 발생한 이상반응

급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이 약과 표준치료제 투여군의 가장 흔하게 보인 이상반응(10% 이상)은 해리, 어지러움, 오심, 졸림, 두통, 진정, 미각 이상, 감각 이상, 혈압증가, 시야 흐림, 불안 및 구토였다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.

아래 표는 이 약과 표준치료제 투여군에서 5% 이상 보고되었으며, 이 약과 표준치료제 투여군과 위약과 표준치료제 투여군을 비교하였을 때, 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응의 발생률이다.

<표2. 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에서 이 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응>

이 약 + 표준치료제 (N=227) 위약 + 표준치료제 (N=225) 정신계 장애 해리 77 (33.9%) 13 (5.8%) 불안 23 (10.1%) 17 (7.6%) 다행감 17 (7.5%) 1 (0.4%) 이인증/비현실감 장애 14 (6.2%) 0 (0.0%) 신경계 장애 어지러움 87 (38.3%) 31 (13.8%) 졸림 47 (20.7%) 23 (10.2%) 미각 이상 45 (19.8%) 29 (12.9%) 감각 이상 26 (11.5%) 7 (3.1%) 진정 23 (10.1%) 5 (2.2%) 감각 저하 20 (8.8%) 3 (1.3%) 체위성어지러움 15 (6.6%) 3 (1.3%) 위장관 장애 오심 61 (26.9%) 31 (13.8%) 구토 26 (11.5%) 12 (5.3%) 변비 22 (9.7%) 14 (6.2%) 구강 감각이상 16 (7.0%) 3 (1.3%) 구강 감각저하 12 (5.3%) 2 (0.9%) 눈 장애 시야흐림 27 (11.9%) 11 (4.9%) 검사 혈압 증가 26 (11.5%) 9 (4.0%) 귀 및 전정기계 장애 현훈 14 (6.2%) 1 (0.4%)

3) 관심 대상 이상반응

① 해리/지각변화

에스케타민으로 가장 흔하게 발생한 정신학적 효과는 해리/지각변화(시간 및 공간의 왜곡 및 환상을 포함), 비현실감, 이인증이었다. 이러한 약물이상반응은 일시적, 자기제한적이며 투약 당일에 발생하였다. 중증 해리의 발생률은 모든 연구에 걸쳐 4% 미만이었다. 해리증상은 일반적으로 투여 후 1.5시간내에 해소되었으며, 치료반복에 따라 강도는 감소되는 경향을 보였다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 해리증상 평가도구(Clinician Administered Dissociative States Scale, CADSS)로 해리증상을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.

<표3. 치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 해리 증상 평가>

65세 미만 환자 65세 이상 환자 이 약 + 경구 항우울제 56mg 84mg 위약 + 경구 항우울제 이 약 + 경구 항우울제 28mg~84mg 위약 + 경구 항우울제 해리 환자 비율 (CADSS > 4점, 변화량 > 0점) N=113 N=116 N=113 N=72 N=65 61% 69% 5% 75% 12%

* CADSS 점수는 높을수록 중증의 증상을 의미하며, 0점에서 4점까지를 정상 범위로 판단함

② 진정/졸음

진정과 졸음의 약물이상반응은 주로 경증이거나 중등도였고 투여당일에 발생하여 당일내 점진적으로 해소되었다. 진정효과는 일반적으로 투여 후 1.5시간 내에 해소되었다. 장기간 치료 시 졸음이 발생하는 비율은 시간 경과에 따라 비교적 안정적이었다. 진정의 경우, 호흡곤란 증세는 관찰되지 않았고 혈역학적 변수(활력징후 및 산소포화도를 포함)는 정상 범위 이내였다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 진정평가도구(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale, MOAA/s)로 진정을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.

<표4. 치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 진정/졸음 증상 평가>

65세 미만 환자 65세 이상 환자 이 약 + 경구 항우울제 56mg 84mg 위약 + 경구 항우울제 이 약 + 경구 항우울제 28mg~84mg 위약 + 경구 항우울제 진정 환자 비율 (MOAA/s < 5점) N=114 N=114 N=112 N=72 N=63 50% 61% 11% 49% 19%

* MOAA / S에서 5점은 "정상적인 어조로 말한 이름에 쉽게 응답함"을 의미하고 0점은 "승모근을 꼬집었을 때, 통증 자극에 반응 없음"을 의미함

③ 인지장애

단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제의 치료는 치료저항성 우울증 성인환자에서 인지에 어떠한 측면도 영향을 미치지 않은 것으로 나타났으며, 노인환자의 인지기능과 관련한 어떠한 구조적인 변화와도 관련이 없었다. 장기연구에서도 일관적으로 치료기 별 각각의 인지 시험 수행 시 기준치보다 약간 개선되었거나 안정적인 상태를 유지했다. 노인의 소집단에서(65세 이상) 20주부터 연구 종료시까지 반응시간이 느려지는 것으로 나타났으나, 다른 인지기능 수행결과는 안정적이었다.

④ 혈압 변화

치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3002, TRD3005)에서 혈압에 대한 영향을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 시간에 따른 수축기 및 이완기 혈압의 평균 위약-보정 증가는 투여 40분 후 수축기 혈압에서 약 7~9 mmHg이고 이완기 혈압에서 4~6mmHg이었으며, 투여 1.5시간 후 수축기 혈압에서 2~5mmgHg이고 이완기 혈압에서 1-3mmHg이었다.

<표 5. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 혈압에 대한 영향 평가>

65세 미만 환자 65세 이상 환자 이 약 + 경구 항우울제 (N=346) 위약 + 경구 항우울제 (N=222) 이 약 + 경구 항우울제 (N=72) 위약 + 경구 항우울제 (N=65) 수축기 혈압 ≥180mmHg 9(3%) - 2(3%) 1(2%) ≥40mmHg 증가 29(8%) 1(0.5%) 12(17%) 1(2%) 이완기 혈압 ≥110mmHg 13(4%) 1(0.5%) - - ≥25mmHg 증가 46(13%) 6(3%) 10(14%) 2(3%)

⑤ 오심 및 구토

이 약은 오심 및 구토를 유발할 수 있다. 치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001)에서 오심 및 구토에 대한 영향을 평가하였을 때, 대부분의 사례는 투약 당일 발생하여 당일 해소되었으며, 치료 세션에 걸쳐 대부분의 시험대상자에서 지속 시간 중앙값은 1시간을 초과하지 않았다. 보고된 오심 및 구토의 비율은 단기 연구의 경우 치료 세션에 걸쳐 치료 첫 주부터 시간이 지남에 따라 감소하였으며 장기 치료의 경우에도 동일하였다.

<표 6. 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 오심 및 구토의 발생률과 중증도>

오심 구토 치료(+경구 항우울제) 환자수 전체 중증 전체 중증 이 약 56mg 115 31(27%) 0(0%) 7(6%) 0(0%) 이 약 84mg 116 37(32%) 4(3%) 14(12%) 3(3%) 위약 113 12(11%) 0(0%) 2(2%) 0(0%)

⑥ 비강 내약성 및 후각

2상 및 3상의 전반적인 연구에서, 에스케타민으로 치료받은 환자의 대부분은 비강 검사결과 문제가 없었다. 비강 문제(콧물, 코딱지, 비홍반)가 있었던 환자에서, 소수의 예외적인 중등도의 경우를 제외하면 모든 사례는 경증이었다. 3상 연구에서 투여 후 가장 흔하게 (최소 5%의 환자에서) 보고된 중등도에서 중증의 비강 증상은 후비루(코 뒤 흐름), 미각의 장애 및 코막힘이었다. 중등도 또는 중증의 다른 비증상으로는 다음을 포함하였다: 콧물, 기침, 코 건조함, 재채기. 또한, 시간 경과에 따른 후각이 평가되었다; TRD3003의 양측 눈가림 유지기 동안 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군간 차이는 관찰되지 않았다.

⑦ 체중

이 약은 단기 또는 장기 투여 시, 체중에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. TRD3003의 양측 눈가림 유지기에서, 7% 이상의 체중 증가 비율은 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군이 유사하였다(13.9% 및 13.3%). 라벨공개 장기연구인 TRD3004에서, 비슷한 비율의 환자에서 7% 이상의 체중 증가 또는 감소를 보였다(각각 7.4% 및 9.1%). TRD3004에서, 유도기 및 유지기 모두에서 이 약 및 경구 항우울제 투여군의 치료 기간 동안의 평균체중은 안정적으로 유지되었다(기준치로부터 평균 변화±표준편차: 치료 28일에서 0.29 ±2.15 kg 및 치료 48주에서 0.44 ±5.83 kg).

⑧ 실험실적 수치

이 약은 혈청화학치, 혈액학 또는 소변검사의 실험실적 파라미터에 대한 임상적으로 중요한 어떤 변화와도 관련이 없었다.

1) 진정

이 약은 임상시험에서 진정평가도구(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale, MOAA/s)로 진정을 평가하였을 때, 48~61%의 환자에서 진정이 발생하였으며, 이중 0.3~0.4%는 의식소실(MOAA/s 0점)이 발생했다. 진정효과는 일반적으로 투여 후 1.5 시간 내에 해소되나, 지연될 가능성이 있으므로, 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다.

이 약과 중추신경억제제를 병용 투여하는 경우에는 진정작용에 대해 좀 더 면밀히 모니터링 해야 한다.

2) 해리 증상

이 약으로 가장 흔하게 발생한 정신학적 효과는 해리/지각변화(시간 및 공간의 왜곡 및 환상을 포함), 비현실감, 이인증이었다. 임상시험에서 해리증상 평가도구(Clinician Administered Dissociative States Scale, CADSS)로 해리증상을 평가하였을 때, 61~84%의 환자에서 해리 또는 지각변화가 발생하였다.

의료전문가는 각 치료 세션에서 최소 2시간 동안 환자를 모니터링하고, 환자가 임상적으로 안정적이고 의료기관을 퇴원하여도 되는지를 평가한다.

3) 남용 및 오용

① 남용

약물남용 또는 의존의 과거력이 있는 개인은 이 약의 남용과 오용의 위험이 더 클 수 있다. 알코올을 포함한 물질사용장애의 병력이 있는 개인을 치료하기 전에는 신중히 고려하여야 한다. 남용 또는 의존의 징후를 모니터링 할 것이 권고된다.

이 약의 남용, 오용 및 전환 가능성은 제품 설계 및 의료전문가 관리감독 하에서의 투여방식으로 최소화되었다.

알케타민과 에스케타민의 이성질체 혼합물인 케타민은 약물남용 가능성이 있는 약물로 보고되었다. 쾌락용 복합마약 사용자(n=41)를 대상으로 한 남용가능성 연구에서, 에스케타민 나잘스프레이 단회 용량(84 mg 및 112 mg)과 양성 대조 약물인 케타민 정맥주사(0.5 mg/kg를 40분에 걸쳐 주입)는“약물 선호도”에 대한 주관적 평가 및 주관적인 약물효과 측정에서 위약에 비해 유의미하게 높은 값을 나타냈다.

② 의존성

케타민의 장기간 사용에서 의존성과 내성이 보고된 바가 있다. 케타민에 의존하는 사람들은 갈망, 불안, 떨림, 발한 및 두근거림의 금단 증상을 보고하였다. 의존의 징후를 모니터링 할 것이 권고된다.

4) 약물 사용 관리 프로그램(Controlled Access Program)

이 약은 진정, 해리, 남용 및 오용으로 인해 심각한 부작용의 위험성이 있으므로, 약물 사용 관리 프로그램에 등록된 의료기관에서만 처방 및 투여하여야 한다.

약물 사용 관리 프로그램의 핵심 요소는 다음과 같다;

· 이 약은 약물 사용 관리 프로그램에서 등록된 의료전문가만이 처방할 수 있으며, 치료 세션은 의료 전문가의 감독 하에서 투여가 가능하고, 투여 후 최소 2시간 동안 환자를 모니터링 한다.

· 이 약은 약물 사용 관리 프로그램에서 등록된 약사만이 조제할 수 있다.

5) 자살생각 및 행동

이 약은 자살 예방 또는 자살 생각이나 행동 감소에 대한 효과가 입증되지 않았다.

이 약의 첫 투여 후 우울 증상이 개선되더라도, 입원이 필요하지 않음을 의미하는 것은 아니다.

특히 약물 치료 초기와 용량변경 시, 임상적인 악화 및 자살생각과 행동행동이 나타나는지 면밀히 모니터링한다. 환자(및 환자의 간병인)는 임상적 악화, 자살행동 또는 생각 및 비정상적인 행동변화에 대한 모니터링 필요성과 이러한 증상이 나타나면 즉시 의학적인 조언을 구해야 할 필요성을 숙지해야 한다.

우울은 자살생각의 증가, 자해 및 자살(자살관련 사건)과 관련이 있다. 이 위험은 상당한 증상완화가 있을 때까지 지속되므로 환자를 면밀히 관찰하여야 한다. 자살 위험이 회복초기에 증가할 수 있는 것은 일반적인 임상양상이다.

자살관련 병력이 있거나 치료시작 전에 상당한 자살충동을 보이는 환자는 자살생각이나 자살시도의 위험이 더 큰 것으로 알려져 있어 치료하는 동안 주의깊은 모니터링을 하여야 한다.

6) 혈압 상승

이 약은 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압의 일시적인 증가를 유발할 수 있으며 약제 투여 후 약 40분에 최대치에 도달하며 약 1-2시간 동안 지속된다. 이 약을 처방하기 전에 심혈관 및 뇌혈관 질환이 있는 환자는 신중하게 평가해야 하며, 유익성이 위해성을 상회하는 경우에만 치료를 시작한다.

신중하게 고려해야하는 상태는 다음의 예들을 포함한다:

‧ 불안정하거나 통제가 잘되지 않는 고혈압

‧ 심근경색을 포함한 심혈관계 질환 병력이 있는 환자는 약물투여 전에 임상적으로 안정적이어야 하고 심장 증상이 없어야 한다.

‧ 허혈성 뇌졸중이나 일과성 허혈 발작 병력(6개월 이내)

‧ 승모판 역류, 대동맥 협착 또는 대동맥판 역류와 같은 혈역학적으로 중요한 판막 심장질환

‧ 모든 병인의 New York Heart Association (NYHA) Class III-IV 심부전

이 약의 투여는 일시적으로 약 1-2시간 동안 혈압을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하기 전에 혈압을 평가한다. 투여 전에 혈압이 높은 것으로 판단되는 환자(일반적인 지침: 65세 미만의 환자에서 >140/90 mmHg, 65세 이상의 환자에서 >150/90 mmHg)는 이 약으로 치료를 시작하기 전에 혈압을 낮추기 위한 생활양식 및/또는 약물치료를 고려하는 것이 적절하다. 이 약의 치료를 지연시킬지에 대한 여부는 개별 환자의 유익성 및 위해성 균형을 고려하여야 한다. 이 약 투여 후, 혈압이 적합한 수준으로 회복될 때까지 혈압을 모니터링 하여야 한다. 혈압이 너무 높게 유지되면 혈압관리 경험이 있는 의사에게 신속한 도움을 요청한다. 고혈압 위기의 증상을 경험한 환자는 응급치료를 위해 즉시 의뢰되어야 한다.

이 약을 정신자극제 또는 모노아민산화효소억제제(MAOI)와 병용하는 경우 혈압을 면밀하게 모니터링 한다.

7) 인지장애

케타민 장기투여 또는 약물남용으로 장기 인지 및 기억장애가 보고된 바 있다. 이러한 효과는 시간경과에 따라 증가하는 것은 아니었고 케타민 투여중단 후 가역적이었다.

임상연구에서 이 약이 인지기능에 미치는 영향을 시간에 따라 평가하였으며 인지수행능력은 안정적으로 유지되었다.

8) 운전 및 기계사용에 대한 영향

임상연구에서 이 약은 졸음, 진정, 해리증상, 지각장애, 어지러움, 현훈 및 불안감을 유발하는 것으로 보고되었다. 이러한 영향은 주의력, 판단력, 사고력, 반응속도 및 운동능력을 손상시킬 수 있다. 몇 차례의 치료세션 이후에는, 위의 영향에 대한 내성이 생길 수 있다. 각 치료세션에서, 의료전문가는 환자를 모니터링하여 언제 환자가 임상적으로 안정되고 퇴원하여도 되는지를 평가한다.

이 약은 운전과 기계를 사용하는 능력에 주요한 영향을 미친다. 치료 후에는 숙면을 취하고 그 다음날까지 운전을 하거나 기계를 작동하는 등과 같이 완전한 정신 각성과 운동 협응이 필요한 잠재적으로 위험한 활동을 하지 않도록 이 약을 투여하기 전에 환자에게 알린다.

9) 방광에 대한 영향

케타민을 쾌락을 위해 사용하거나 고용량으로 장기간 만성통증에 투약한 환자에서 간질성 방광염의 사례가 보고된 바 있다. 이 약의 임상연구에 참여한 피험자에서 방광염, 방광 통증 및 간질성 방광염에 대한 증상 여부를 평가하였다. 1년까지의 치료가 포함된 모든 연구에서 이 약으로 인한 간질성 방광염 사례는 관찰되지 않았다.

1) 중추신경계억제제

중추신경계억제제와 병용시 진정효과가 증대될 수 있다. 이 약과 중추신경계 억제제를 병용 시 진정작용에 대해 면밀히 모니터링한다.

2) 정신자극제

정신자극제와 병용시 혈압이 증가할 수 있다. 이 약과 정신자극제를 병용 시 혈압을 면밀히 모니터링한다.

3) 모노아민산화효소억제제(MAOI)

모노아민산화효소억제제(MAOI)와 병용시 혈압을 증가시킬 수 있다. 이 약과 MAOI를 병용 시 혈압을 면밀히 모니터링한다.

4) 간대사 효소

에스케타민은 간에서 광범위하게 대사된다. 인간 간 마이크로좀에서 에스케타민의 주요 대사 경로는 노르에스케타민을 형성하는 N-탈메틸화이다. 에스케타민 N-탈메틸화를 담당하는 주요 CYP450효소는 CYP2B6 및 CPY3A4이다.

① 에스케타민의 약동학에 대한 다른 약물의 영향

간대사 효소 억제제

간CYP2B6 활성억제제인 경구 티클로피딘(에스케타민 투여 당일 및 이전 9일동안 1일 2회 250 mg씩)을 전처치한 건강한 시험대상자에서 비강 투여한 에스케타민의 Cmax는 영향을 받지 않았다. 에스케타민의 AUC∞은 약 29 % 증가하였다. 에스케타민의 최종 반감기는 티클로피딘 전처치로 영향을 받지 않았다.

간 CYP3A4 활성억제제인 경구 클래리스로마이신의 전처치(에스케타민 투여 당일 및 이전 3 일 동안 1일 2회 500mg씩)한 경우 비강 투여한 에스케타민의 평균 Cmax 및AUC∞는 각각 약 11 % 및 4 % 증가하였다. 에스케타민의 최종 반감기는 클래리스로마이신 전처치로 영향을 받지 않았다.

간대사 효소 유도제

CYP3A4 및 CYP2B6와 같은 다중 활성 간 CYP 효소의 강력한 유도제인 경구 리팜피신의 전처치 시(에스케타민 투여 당일 및 이전 5 일 동안 매일 600mg씩), 비강 투여한 에스케타민의 평균Cmax 및AUC∞ 값은 각각 약 17 %와 28 % 감소하였다.

② 다른 약물의 약동학에 대한 에스케타민의 영향

2 주간 매주 2 회 에스케타민 84 mg을 비강 투여 시, 간 CYP3A4의 기질인 경구 미다졸람 (단회 6mg 용량)의 평균 혈장 AUC∞이 약 16 % 감소하였다.

2 주간 매주 2 회 에스케타민 84 mg을 비강 투여시, 간 CYP2B6의 기질인 경구 부프로피온 (단회 150 mg 용량)의 평균 혈장 AUC∞은 영향을 받지 않았다.

5) 다른 나잘스프레이 약물

이 약과 다른 비강투여 약물을 병용하는 것은 다음의 약동학적 상호 작용 연구에서 평가되었다. 알레르기성 비염의 병력이 있고 잔디 꽃가루에 사전 노출된 시험대상자에게 옥시메타졸린을 비강 투여 시(에스케타민 비강 투여 1 시간 전에 0.05 % 용액을 2회 분무) 에스케타민의 약동학에 경미한 영향을 미쳤다.

건강한 시험대상자에게 모메타손 푸로에이트를 비강 투여시(에스케타민 비강 투여 1시간 전 및 이전 2주간 매일 200 mcg씩) 에스케타민의 약동학에 경미한 영향을 미쳤다.

1) 임부

임신 중 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 임신 중 이 약의 위험은 연구되지 않았다. 임상연구 중 에스케타민 노출에 대한 임산부의 인체데이터는 제한적이다. 알케타민과 에스케타민의 이성질체 혼합물인 케타민을 이용한 동물연구에서 발달성 신경독성의 증거가 있었다. 태아에 미칠 수 있는 에스케타민의 잠재적 신경독성 영향을 배제할 수 없다. 태아에 대한 에스케타민 노출을 피하기 위해 이 약 치료 중 및 이 약 마지막 투여 후 최대 6주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다. 이 약으로 치료받는 동안 여성이 임신하면 에스케타민 치료를 중단하여야 하며 가능한 빨리 태아에 대한 잠재적 위험 및 임상적/치료적 옵션에 대해 상담하여야 한다.

2) 수유부

수유 중 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 수유 중 이 약의 위험은 연구되지 않았다. 에스케타민이 모유생산에 미치는 영향, 모유에서의 잔존 또는 모유를 수유받은 아기에 대한 영향을 평가할 수 있는 자료는 없다. 이 약으로 치료를 시작한 경우, 엄마에 대한 약물의 중대성을 고려하여 환자에게 이 약의 치료를 받지 않거나 모유 수유를 중단할 것을 권고한다.

이 약을 사용한 임상연구에서 과량투여 사례는 보고되지 않았다. 환자에 의해 이 약이 과량 투여될 잠재성은 제품의 설계 및 의료전문가 관리감독 하에서의 투여방식으로 최소화되었다.

1) 증상 및 징후

임상연구에서 에스케타민 최대권장용량인 84 mg 보다 높은 용량에서의 제한적인 사례가 있다. 건강한 피험자에서 테스트된 1회 에스케타민 비강 분무 최대용량은 112 mg이었고, 독성 및/또는 임상적 이상결과(adverse clinical outcomes)의 증거는 보이지 않았다. 그러나 권장용량 범위에 비해 에스케타민 나잘스프레이 112 mg은 현훈, 다한증, 졸음, 감각 저하, 이상한 느낌, 오심 및 구토를 포함한 약물이상사례 발생률이 높았다.

2) 처치

에스케타민 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여의 경우, 여러가지 약물 관련성을 고려해야 한다. 이 약 과량투여에 대한 관리는 임상증상 처치 및 관련 모니터링으로 구성되어야 한다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 감독과 모니터링을 지속하여야 한다.

1) 약리작용

(1) 작용기전

에스케타민은 케타민 라세미체의 S형 거울상 이성질체로 새로운 작용기전의 항우울제이다. 통로형 글루탐산 수용체인 N-methyl-D-aspartate (NMDA)수용체의 비선택적, 비경쟁적 길항제이다.

문헌 내 증거는 NMDA 수용체 길항작용을 통해 에스케타민이 일시적으로 글루탐산 방출을 증가시켜α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid 수용체 (AMPAR) 자극을 증가시키고 결과적으로 이 뇌 영역에서 시냅스 기능을 회복시키는 신경 영양 신호 전달을 증가시킨다는 것을 시사한다. 다른 항우울제 요법과 달리 에스케타민의 주요 항우울작용에는 모노아민, GABA 또는 오피오이드 수용체가 직접적으로 관련되어 있지 않다.

(2) 약력학적 효과

미치는 영향

주요 우울 장애가 있는 성인 시험대상자와 건강한 시험대상자에서 이 약이 운전에 미치는 영향을 평가하기 위한 두가지 연구가 수행되었다. 도로 주행 성능은 주행 장애의 척도인 측면 위치의 평균 표준 편차(standard deviation of the lateral position,SDLP)로 평가되었다.

주요 우울 장애가 있는 25명의 성인 시험대상자를 대상으로 한 단일 눈가림, 위약 대조 연구에서, 에스케타민 나잘스프레이 84 mg 단일용량이 다음날 운전에 미치는 영향을 평가했다. 에탄올 함유 음료가 양성 대조군으로 사용되었다. 에스케타민 나잘스프레이 84 mg 단일 용량 투여 후 SDLP는 위약과 유사하였다.

23명의 건강한 시험대상자를 대상으로 한 무작위 양측 눈가림, 교차, 위약 대조 연구에서, 에스케타민 나잘스프레이 84 mg 단일용량이 운전에 미치는 영향을 평가했다. 미르타자핀이 양성 대조군으로 사용되었다. 에스케타민 또는 미르타자핀 투여 8시간 후 운전에 미치는 영향을 평가했다. 에스케타민 나잘스프레이 투여 후 SDLP는 위약과 유사했다. 23명의 시험대상자 중 21명의 시험대상자가 성공적으로 테스트를 완료했고, 두 명의 시험대상자는 약물이상반응으로 운전을 할 수 없는 것으로 인식되어 에스케타민 투여 후 운전 테스트를 중단했다.

간격 및 심장 전기 생리학에 미치는 영향

이 약으로 치료해도 QTc 간격이 연장되지 않았다. 60명의 건강한 피험자를 대상으로 한 무작위, 양측 눈가림, 위약 및 양성 대조군(목시플록사신 400 mg), 4 기간, 교차 연구에서 QTc 간격에 대한 이 약(나잘 스프레이 84 mg 및 40분에 걸쳐 정맥주입한 에스케타민 0.8 mg/kg)의 효과가 평가되었다. 정맥내 주입에 의해 생성된 에스케타민의 혈장내 최대농도는 나잘스프레이 84 mg에 의해 생성된 최대농도보다 약 3배 더 높았다. 가장 큰 위약 조정 기준선 보정 QTc 간격에 대한 90% 신뢰구간의 상한은 두 치료군 모두에 대한 Fridericia 보정방법(QTcF)에 기초하여 모든 평가 시점에서 10 msec 미만으로 유지되었다

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

비강 스프레이로 투여된 에스케타민 84 mg의 평균 절대 생체 이용률은 약 48%이다.

에스케타민은 비강 투여 후 코 점막에서 빠르게 흡수되며 28 mg 용량 투여 후 7분 이내에 혈장에서 측정될 수 있다. 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(tmax)은 일반적으로 치료 세션의 마지막 비강 스프레이 후 20 ~ 40분이다. 28 mg, 56 mg 및 84 mg 용량 투여에 따른 에스케타민 나잘스프레이의 혈장 Cmax 및 AUC∞는 용량 의존적 선형증가를 나타냈다.

에스케타민의 약동학적 프로파일은 에스케타민을 주 2회 투여할 때 혈장 축적없이 단일 용량 및 반복 용량 투여 후가 유사했다.

(2) 분포

정맥 내 경로로 투여되는 에스케타민의 평균 정상 상태 분포 용적은 709 L이다.

사람 혈장에서 단백질에 결합하는 에스케타민의 총 농도 비율은 평균 43 ~ 45 %이다. 에스케타민의 혈장 단백질 결합 정도는 간 또는 신장 기능에 의존하지 않는다.

에스케타민은 P 당 단백질 수송체의 기질(P gp; 다약제 내성 단백질 1), 유방암 내성 단백질 (BCRP), 또는 유기 음이온 수송체 (OATP) 1B1나 OATP1B3의 기질이 아니다. 에스케타민은 이들 수송체 또는 다중 약물 및 독소 압출 1 (MATE1) 및 MATE2K, 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2), OAT1나 OAT3을 억제하지 않는다.

(3) 대사

에스케타민은 간에서 광범위하게 대사된다. 인간 간 마이크로좀에서 에스케타민의 주요 대사 경로는 노르에스케타민을 형성하는 N-탈메틸화이다. 에스케타민 N-탈메틸화를 담당하는 주요 CYP효소는 CYP2B6 및 CYP3A4이다. CYP2C19 및 CYP2C9을 포함한 다른 CYP효소는 훨씬 작은 범위에 기여한다. 이어서 노르에스케타민은 CYP의존 경로를 통해 다른 대사 산물로 대사되며, 이들 중 일부는 글루크론산화 된다.

(4) 배설

정맥내 투여된 에스케타민의 평균 청소율은 약 89 L/hour였다. 비강내 투여 후 Cmax에 도달하면, 혈장에서 에스케타민 농도 감소가 처음 몇 시간 동안 빠르게 나타나고 이후에는 보다 점진적으로 나타났다. 비강분무제로 투여한 후 평균 말기 반감기는 일반적으로 7 - 12시간이었다.

방사성동위원소 표지 에스케타민을 정맥내 투여한 후, 투여한 방사능의 약 78%와 2%가 각각 소변과 대변에서 회수되었다. 방사성동위원소 표지 에스케타민을 경구 투여한 후, 투여한 방사능의 약 86%와 2%가 각각 소변과 대변에서 회수되었다. 회수된 방사능은 주로 에스케타민 대사체로 구성되었다. 정맥내 및 경구 투여 경로에 대해, 투여량의 <1%가 미변화체 약물로 소변으로 배설되었다.

(5) 특수 환자군

① 고령자 (65세 이상)

비강분무제로 투여한 에스케타민의 약동학을 고령의 건강한 시험대상자와 건강한 성인 시험대상자 간에 비교하였다. 28 mg 투여에 따른 평균 에스케타민 Cmax 및 AUC∞ 값은 젊은 성인 시험대상자 (22-50세)에 비해 고령 시험대상자 (65-81세)에서 각각 21% 및 18% 더 높았다. 84 mg 투여에 따른 평균 에스케타민 Cmax 및 AUC∞ 값은 젊은 성인 시험대상자 (24-54세)에 비해 고령 시험대상자 (75-85세)에서 각각 67% 및 38% 더 높았다. 에스케타민의 말기 반감기는 고령 시험대상자와 젊은 성인 시험대상자에서 비슷하였다.

② 신장애 환자

정상 신기능 (크레아티닌 청소율 [CrCl], 88 ~ 140 mL/min) 시험대상자와 비교하여, 에스케타민의 Cmax는 에스케타민 비강분무제 28 mg을 투여한 후 경증 (CLCR, 58 ~ 77 mL/min), 중등도 (CLCR, 30 ~ 47 mL/min), 또는 중증 (CLCR, 5 ~ 28 mL/min, 투석을 실시하지 않음) 신장애 시험대상자에서 평균 20 – 26% 더 높았다. AUC∞는 경증 내지 중증 신장애 시험대상자에서 13 – 36% 더 높았다.

투석 환자에서 비강분무제로 투여한 에스케타민에 대한 임상 결과는 없다.

③ 간장애

Child Pugh class A (경증) 간장애 시험대상자와 건강한 시험대상자에서 28 mg 투여에 따라 얻은 에스케타민의 Cmax 및 AUC∞는 유사하였다. 에스케타민의 Cmax와 AUC∞는 건강한 시험대상자에 비해 Child Pugh class B (중등도) 간장애 시험대상자에서 각각 8% 및 103% 더 높았다.

Child Pugh class C (중증) 간장애 환자에서 비강분무제로 투여한 에스케타민에 대한 임상 경험은 없다.

④ 인종

에스케타민 비강분무제의 약동학적 특성을 건강한 아시아인 시험대상자와 백인 시험대상자 간에 비교하였다. 에스케타민 56 mg을 단회 투여하여 얻은 평균 혈장 에스케타민 Cmax 및 AUC∞ 값은 백인과 비교하여 중국인 시험대상자에서 각각 약 14% 및 33% 더 높았다. 두 매개변수는 백인 시험대상자에 비해 일본인 시험대상자에서 약 40% 더 높았다. 평균적으로 에스케타민 Cmax는 백인 시험대상자에 비해 한국인 시험대상자에서 10% 더 낮았고 AUC∞는 17% 더 높았다. 아시아인 시험대상자의 혈장에서 에스케타민의 평균 말기 반감기는 7.1 ~ 8.9시간이었고 백인 시험대상자에서 6.8시간이었다.

⑤ 알레르기 비염

건강한 시험대상자와 꽃가루에 노출된 알레르기 비염 시험대상자에서 비강분무제로 투여한 에스케타민 56 mg 단회 투여의 약동학적 특성은 유사하였다.

3) 임상시험 정보

(1) 치료저항성 우울증

① 단기 유효성 확인시험

이 약은 치료저항성 우울증 환자에 대한 3개의 3상 단기 (4주) 무작위배정, 양측 눈가림, 다기관, 활성약 대조 시험에서 평가되었다. TRD3001연구와 TRD3002연구는 성인 (18 - 65세 미만)을 대상으로 실시되었고, TRD3005연구는 65세 이상 성인을 대상으로 실시되었다. TRD3001과 TRD3002에서 환자들은 제1일에 이 약 56 mg과 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제의 병용으로 치료를 시작하거나 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제와 위약 비강분무제를 병용하여 치료를 시작한 후, 4주 양측 눈가림 유도기 동안 이 약의 용량을 56 mg으로 유지하거나 1주 2회 84 mg 투여로 적정하였다. 이 약의 용량은 TRD3001연구에서 56 mg 또는 84 mg로 고정이었고 TRD3002연구에서는 가변적이었다. TRD3005연구에서, 환자들 (≥65세)은 이 약 28 mg과 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제의 병용 또는 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제와 위약 비강분무제 (Day 1)의 병용으로 치료를 시작하였고, 4주 양측 눈가림 유도기 동안 56 mg 또는 84 mg 1주 2회 투여로 유지하거나 적정하였다. 모든 연구에서 제1일에 새롭게 시작된 공개 경구 항우울제 (SNRI: 둘록세틴, 벤라팍신 서방형 제제; SSRI: 에스시탈로프람, 설트랄린)를 시작하였다. 새롭게 시작된 경구 항우울제는 환자의 과거 치료력에 근거하여 시험자의 판단에 따라 선택하였다.

TRD3001과 TRD3002 시험에서 환자의 베이스라인 인구학적 및 질병 특성은 이 약과 경구 항우울제 병용 투여군과 경구 항우울제와 위약 비강문부제 병용 투여군 간에 비슷하였다. 시험대상자 연령은 중앙값 47세 (범위 18 – 64세)였고, 67%가 여성이었고, 83%가 백인, 5%는 아프리카계 혈통이었다.

4주 양측 눈가림 유도기 동안 시작된 새로운 경구 항우울제(공개)는 환자의 38%에서 SSRI였고 환자의 62%에서 SNRI였다. TRD3005에서, 시험대상자 연령은 중앙값 69세 (범위 65 – 86세)였고, 환자의 85%가 65 ~ 74세였으며, 62%가 여성이었고 95%가 백인이었다. 4주 양측 눈가림 유도기 동안 시작된 새로운 항우울제(공개)는 환자의 55%에서 SSRI였고 환자의 45%에서 SNRI였다.

1차 유효성 평가척도는 4주 이중 눈가림 유도기 종료 시 기저치로부터 몽고메리-아스버그 우울증 평가척도 (MADRS) 총점의 변화였다. MADRS는 우울 증상의 심각도를 평가하기 위해 사용되는 임상의사가 평가하는 10문항 평가 척도(0-60)로 점수가 높을수록 우울증이 보다 중증이다.

표 7. 기저치로부터 4주 종료 시 1차 유효성 평가척도인 MADRS 총점의 변화 (TRD3001 연구, TRD3002 연구, TRD3005 연구)

연구번호 치료군§ 환자수 평균 기저치 (SD) 기저치로부터 4주 종료시 LS 평균 변화(SE) LS 평균 차이(95% CI)† TRD3001 이 약 56 mg + 경구 항우울제 115 37.4 (4.8) -18.8 (1.3) -4.1 (-7.7, -0.5)# 아 약 84 mg + 경구 항우울제 114 37.8 (5.6) -18.5 (1.4) -3.2 (-6.9, 0.5)# 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 113 37.5 (6.2) -14.8 (1.3) - TRD3002 이 약 (56 mg or 84 mg) + 경구 항우울제 114 37.0 (5.7) -19.8 (1.3) -4.0 (-7.3; -0.6)‡ 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 109 37.3 (5.7) -15.8 (1.3) - TRD3005 (≥65세) 이 약 (28 mg, 56 mg or 84 mg) + 경구 항우울제 72 35.5 (5.9) -10.2 (1.5) -3.6 (-7.2, 0.1)# 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 65 34.8 (6.4) -6.2 (1.5) - SD=표준편차; SE=표준오류; LS 평균=최소제곱평균; CI=신뢰구간 § 비강투여된 에스케타민 또는 위약; 경구 항우울제=표준치료 (새롭게 시작한 항우울제) † 기준치로부터 (이 약 + 경구 항우울제) – (경구 항우울제+ 위약 나잘스프레이) 의 최소 제곱평균차이 ‡ 치료군이 경구 항우울제+위약 나잘스프레이에 비해 통계적으로 유의하게 우월함 # 비편파 중앙값 추정치(즉, 경구 항우울제 + 위약 비강 스프레이와의 차이에 대한 LS 평균의 가중치 조합) 및 95 % 유연신뢰 구간

② 장기 재발예방시험

TRD3003연구는 장기 무작위배정, 양측 눈가림, 평행군, 활성약 대조, 다기관, 재발예방 연구였다. 전체적으로, 총 705명의 환자가 등록되었다. 437명은 직접 등록되었고, 150명은 TRD3001에서 이전되었고, 118명은 TRD3002에서 이전되었다. 직접 등록된 환자는 4주 공개 유도기에서 이 약(56 mg 또는 84 mg, 주 2회)과 경구 항우울제를 병용 투여받았다. . 공개 유도기 종료 시, 환자의 52%가 관해를 나타냈고 환자의 66%가 안정적인 반응을 보였다. 에스케타민으로 치료받은 환자 455명이 최적화 단계에 등록되었고, 안정적인 관해 또는 안정적인 반응을 보인 환자는 이 약으로 계속 치료받거나 이 약을 중단하고 위약 비강분무제로 전환하도록 무작위배정되었다. 이 약과 경구 항우울제의 병용요법을 실시한 후 처음 16주 후, 176명 (39%)이 안정적인 관해를 나타냈고 121명 (27%)은 안정적인 반응을 나타냈다.

안정적인 관해는 최적화 단계의 마지막 4주 중 최소 3주 동안 MADRS 총점 12이하로 정의되었고, 안정적인 반응은 최적화 단계의 마지막 2주 동안 MADRS 총점이 기준치로부터 50%이상 감소되었으나 안정적인 관해 상태는 아닌 것으로 정의되었다.

환자가 반응자인 경우, 12주 최적화 단계에서 12주 동안 이 약과 경구 항우울제의 병용요법으로 계속해서 치료를 받았다

이중 눈가림 유지기에 무작위배정된 환자의 베이스라인 인구학적 및 질병 특성은 이 약과 경구 항우울제의 병용 투여군과 경구 항우울제와 위약의 병용 투여군 간에 비슷하였고, 환자 연령의 중앙값은 48세 (범위 19 – 64세)였고, 66%가 여성이었고, 90%는 백인이었고 4%는 아프리카계 혈통이었다.

안정적 관해 환자군에서, 이 약과 경구 항우울제의 병용요법으로 계속 치료받은 경우는 표준요법 (경구 항우울제)과 위약 비강분무제를 병용 투여받은 환자에 비해 우울 증상 재발까지의 시간이 통계적으로 유의하게 더 길었다 (그림 1).

그림 1: TRD3003 연구에서 안정적인 관해를 나타낸 환자의 재발까지의 시간(전체분석군)

(2) 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애

이 약은 급성 자살 생각과 의도가 있는 중등도에서 중증의 주요 우울장애가 있는 성인환자(MADRS 총점 >28)에 대한 2개의 동일한 3상 단기 (4주) 무작위배정, 양측 눈가림, 다기관, 위약 대조 시험인 SUI3001과 SUI3002에서 평가되었다. 이 연구에서 환자들은 이 약 84 mg 또는 위약 비강분무제를 주 2회씩 4주간 투여하였다. 모든 환자는 초기 입원 및 연구자에 의해 결정된 경구 항우울제의 새로운 시작 혹은 용량 적정화(항우울제 단일 요법 또는 항우울제와 보조요법)를 포함하여 포괄적인 표준 치료를 받았다. 첫 투여 이후 84 mg을 견딜 수 없는 환자는 이 약을 56 mg로 감량하는 것이 허용되었다. 이중눈가림 치료 단계 동안 추가 용량 조정은 허용되지 않았다.

SUI3001연구와 SUI3002연구에서 환자의 기준 인구학적 및 질병 특성은 이 약과 표준치료제 투여군 및 위약과 표준치료제 투여군 간에 비슷하였다. 환자 연령의 중앙값은 40세 (범위 18 – 64세)였고, 61%가 여성이었고, 73%는 백인이었고, 6%는 아프리카계 혈통이었다. 63%는 적어도 1회의 자살을 시도했던 환자였다. 이 연구에 참여하기 이전에 92%의 환자는 항우울제를 투여 받고 있었다. 이 연구 중 표준 치료의 일환으로 47%의 환자는 항우울제 단일 요법을 받았으며, 53%의 환자는 항우울제와 보조요법을 받았다.

1차 유효성 평가척도는 주요 우울장애의 증상 감소이며 기저치로부터 첫 투약 후 24시간 이후(2일차) 시점에서의 MADRS 총점의 변화로 측정되었다.

SUI3001연구와 SUI3002연구에서 이 약과 표준치료제 투여군은 위약과 표준치료제 투여군에 비해 1차 유효성 평가척도에서 통계적으로 우월성을 보였다(표5).

표 8. 기저치로부터 첫 투약 후 24시간 이후에 1차 유효성 평가척도인 MADRS 총점의 변화 (SUI3001연구와 SUI3002연구)

연구번호 치료군§ 환자수 평균 기저치 (SD) 기저치로부터 첫 투약 후 24시간 이후 LS 평균 변화(SE) LS 평균 차이(95% CI)† SUI3001 이 약 84 mg + 표준치료제 111 41.3 (5.87) -15.9 (1.04) -3.8 (-6.56; -1.09)‡ P=0.006 위약 + 표준치료제 112 41.0 (6.29) -12.0 (1.02) - SUI3002 이 약 84 mg + 표준치료제 113 39.4 (5.21) -16.0 (1.02) -3.9 (-6.60; -1.11) ‡ P=0.006 위약 + 표준치료제 113 39.9 (5.76) -12.2 (1.05) - SD=표준편차; SE=표준오류; LS 평균=최소제곱평균; CI=신뢰구간 § 비강투여된 에스케타민 또는 위약 † 기저치로부터 (이 약 + 표준치료제)– (위약 + 표준치료제) 의 최소 제곱평균차이 ‡ 치료군이 위약+표준치료제에 비해 통계적으로 유의하게 우월함

1차 평가변수의 하위집단 분석

통합 3상 시험에서 사전에 규정된 하위집단에 대하여 분석하였을 때, 이 약+표준치료제 투여군과 위약+표준치료제 투여군 간의 치료 차이(95% CI)는 이전 자살시도 경험이 있는 부분 모집단(N=282)의 경우 -4.81(-7.26; -2.36)이었으며, 이전 자살시도 경험이 없는 부분 모집단(N=166)의 경우 –2.32(-5.54; -0.91)이었다.

4) 독성시험 정보

(1) 신경독성

랫드에게 비강내 투여한 에스케타민에 대한 단회투여 및 14일 반복투여 신경독성 시험에서, 조직병리학적 뇌병변은 확인되지 않았다. 최대 72 mg의 에스케타민을 랫드에게 비강내 투여한 단회투여 신경독성 시험에서, 에스케타민에 대한 Cmax 및 AUC 기반 안전성 허용한계는 MRHD 84 mg에서 인간 노출량과 비교하여 각각 약 59배와 86배였다. 최대 54 mg/day의 에스케타민을 랫드에게 1일 1회 비강내 투여한 14일 신경독성 시험에서, 에스케타민에 대한 Cmax 및 AUC 기반 안전성 허용한계는 약 17배와 11배였다. 더욱이, 뇌 조직병리학적 특성 및 기능 평가로 판정하였을 때, 에스케타민을 1일 1회 비강내 투여한 6개월 랫드 및 9개월 개 반복투여 독성시험에서 신경독성의 근거는 확인되지 않았다. 이와 유사하게, 비강내 투여한 에스케타민에 대한 단기 동물 독성시험에서도 신경독성은 확인되지 않았다. 전체적으로, 환자에 대한 에스케타민 비강내 투여와 관련된 신경독성의 위험은 낮을 것으로 예상된다.

(2) 발암성 및 변이원성

최대 9 mg/day 용량의 2년 랫드 발암성 시험에서 에스케타민을 1일 1회 비강내 투여하였을 때 종양 발생률은 증가되지 않았다. 이 용량에서, 에스케타민에 대한 노출은 MRHD 84 mg에서 인간에 대한 노출과 비슷하였다. 에스케타민은 최대 70/40 mg/kg/day 용량의 형질전환 (Tg.rasH2) 마우스에 대한 6개월 시험에서 1일 1회 피하주사로 투여하였을 때 발암성을 나타내지 않았다. 이 용량에서, 에스케타민에 대한 Cmax 및 AUC 기반 노출 비는 MRHD 84 mg에 비해 각각 20배와 4배였다.

에스케타민은 Ames 시험에서 대사 활성화 존재 또는 부재 시 변이원성이 없었다. 에스케타민 투여에 따른 유전독성 효과가 대사 활성화 존재 시 스크리닝 in vitro 미소핵시험에서 확인되었다. 그러나, 정맥내 투여한 에스케타민은 랫드에 대한 in vivo 골수 미소핵 시험과 랫드 간세포에 대한 in vivo Comet 시험에서 유전독성 특성을 나타내지 않았다. 모의로 구성한 위액에서, 경구 흡수되는 비강내 투여 용량의 에스케타민의 분획에서 N-nitroso-에스케타민이 형성된다는 근거가 없다.

(3) 생식독성

랫드에게 비강내 투여한 케타민을 이용한 배태자 발생독성시험에서, 새끼는 최대 150 mg/kg/day 용량에서 모체 독성 존재 시 유해한 영향을 받지 않았다. 랫드에서, 케타민 150 mg/kg/day 용량 투여 시 에스케타민에 대해 추정한 Cmax 및 AUC 기반 안전성 허용한계는 에스케타민의 인간에 대한 최대권장용량 (MRHD) 84 mg과 비교하여 61배와 12배였다. 임신한 토끼에게, 라세미체 케타민을 10, 30, 100 mg/kg/day 용량으로 임신 제6-18일에 비강내 투여하였다. 고용량은 임신한 토끼에서 사망이 과도하게 발생됨에 따라 투여 5일 후 100에서 50 mg/kg으로 낮췄다. 골격 기형이 모체독성 용량인 ≥ 30 mg/kg/day 용량에서 관찰되었다. 토끼에서, 케타민의 무작용 용량인 10 mg/kg/day 투여 시 에스케타민에 대한 추정된 노출량은 인간에게 84 mg 투여 시 에스케타민에 대한 최대 노출량보다 낮았다.

(4) 수태능

수태능 및 초기 배자발생 독성시험에서, 0.9, 3, 또는 9 mg/day의 에스케타민을 랫드에게 비강내 투여하였을 때 3 및 9 mg/day에서 모체 및 부체 독성이 발생하였다. 어떠한 용량에서도 수태능과 생식능력은 유해한 영향을 받지 않았다.